Hyperurikämie und Gicht

Zusammenfassung

Die primäre Hyperurikämie beruht in 98 – 99 % aller Fälle auf einer Störung der renalen Harnsäureausscheidung. Eine vermehrte endogene Harnsäuresynthese wird selten beobachtet. Von den primären Hyperurikämien sind sekundäre Formen abzugrenzen. Klinische Manifestationen einer Hyperurikämie sind akute Arthritis, Tendovaginitis und Bursitis sowie Tophi, Gichtgeschwüre und Gelenkzerstörungen. Auch renale Komplikationen können auftreten. Pathophysiologie und Diagnose werden dargestellt. Die Therapie verfolgt zwei Ziele, nämlich die Behandlung des akuten Gichtanfalls sowie die dauerhafte Senkung der Serumharnsäure auf einen Wert < 6 mg/dl (360 µmol/L). Zur Senkung der Serumharnsäure stehen diätetische Maßnahmen bzw. Lebensstiländerungen und harnsäuresenkende Arzneimittel zur Verfügung.

Abstract

In most cases (98–99 %) primary hyperuricemia is caused by impaired renal excretion of uric acid. Overproduction of uric acid is rare. Secondary hyperuricemia has to be differentiated from primary forms. Clinical manifestations of hyperuricemia are acute inflammatory arthritis, tenosynovitis, bursitis, chronic arthropathy and accumulation of urate crystals in the form of tophaceous deposits. In addition renal complications can occur. Pathophysiology and diagnosis of gout were described. Treatment of gout has two goals: Treatment of the acute gout attack, to terminate pain and disability and treatment of hyperuricemia by lifestyle modification and with urate lowering drugs. A serum uric acid value below 6 mg/dl (360 µmol/L) should be achieved.

Schlüsselwörter

Hyperurikämie - Gicht - Pathophysiologie - Gichtanfall - Therapie

Keywords

hyperuricemia - gout - pathophysiology - gouty arthritis - therapy

Die Gicht gehört zu den häufigsten Gelenkerkrankungen – etwa 4–5 % aller Männer, die das 65. Lebensjahr erreichen, erleiden einen Gichtanfall. Dieser ist äußerst schmerzhaft: Jede Bewegung oder Erschütterung kann unerträglich werden. Nicht nur wegen der Schmerzen ist bei einem Anfall schnelles Handeln gefragt – ein Therapiebeginn später als 24 Stunden nach Symptombeginn hat geringere Erfolgsaussichten.

Der konkrete Fall

Dekompensierte Herzinsuffizienz | Ein 58-jähriger übergewichtiger Patient (170 cm, 82 kg) wird gegen Abend mit Atemnot und Beinödemen in die Klinik eingeliefert. Bei bereits bekannter koronarer 3-Gefäß-Erkrankung diagnostiziert man eine dekompensierte Herzinsuffizienz. Auskultatorisch finden sich über der Lunge beidseits basal nicht klingende Rasselgeräusche. Der Blutdruck beträgt 180 /100 mmHg.

Laborbefunde bei Aufnahme | Leukozyten 9000 /µl, Hb 12,5 g / dl, Thrombozyten 250 000 /µl, Serum-Harnsäure 7,5 mg / dl (450 µmol / l), SGOT 40 U / l, SGPT 60 U / l, Gamma-GT 70 U / l. Die Nierenretentionswerte und Serum-Elektrolyte liegen im Normbereich, es findet sich eine mäßige Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie.

Therapie mit Furosemid | Eine Therapie mit einem ACE-Hemmer und einem Schleifendiuretikum wird eingeleitet – initial wird 20 mg Furosemid i. v. verabreicht. In der Nacht wacht der Patient mit heftigen Schmerzen im Bereich des linken Großzehengrundgelenks auf. Die Schmerzen sind so stark, dass er den Druck der Bettdecke oder Erschütterungen im Raum kaum ertragen kann. Die symptombezogene klinische Untersuchung ergibt eine ausgeprägte Schwellung und Rötung des linken Großzehengrundgelenks, die die Gelenkgrenzen überschreitet. Anamnestisch gibt der Patient an, dass eine Monarthritis des rechten Sprunggelenks vor Jahren ohne medikamentöse Therapie abgeklungen sei.

Colchicin | Unter dem Verdacht auf einen Gichtanfall leitet man umgehend eine Therapie mit Colchicin ein. Die am nächsten Morgen bestimmte Serum-Harnsäure beträgt 8,6 mg / dl (516 µmol / l); die Leukozyten liegen bei 15 300 /µl. Die Röntgenaufnahme der Vorfüße ergibt keinen pathologischen Befund.

Saluretika-induzierter Gichtanfall | Aufgrund des typischen lokalen Befunds, des Beschwerdebilds und der erhöhten Serum-Harnsäurekonzentration diagnostizierte man einen Saluretika-induzierten Gichtanfall. Der Patient erhielt unmittelbar nach Beginn der Symptomatik 1,0 mg Colchicin per os, 1 h später nochmals 0,5 mg. Daraufhin ließen die Schmerzen deutlich nach. Ab dem Folgetag wurde Colchicin in einer Dosis von 2 × 0,5 mg täglich per os verabreicht. Die nochmals bestimmte Serum-Harnsäure ergab 3 Tage später einen Wert von 8,5 mg / dl (510 µmol / L).

Therapie mit Allopurinol | Nach Abklingen des akuten Gichtanfalls setzte man zur dauerhaften Senkung der Serum-Harnsäure neben diätetischen Maßnahmen Allopurinol ein, beginnend mit 100 mg täglich. Angestrebt wurde eine Serum-Harnsäurekonzentration < 6,0 mg / dl (360 µmol / l). Unter einer Dosis von 300 mg Allopurinol täglich lag die Serum-Harnsäurekonzentration schließlich zwischen 5,5 (330 µmol / l) und 6,0 mg / dl (360 µmol / l). Als Anfallsprophylaxe erhielt der Patient die bereits angesetzte Colchicin-Therapie mit 2 × 0,5 mg täglich über insgesamt 3 Monate. Weitere Gichtanfälle traten unter konsequenter harnsäuresenkender Therapie nicht mehr auf.

Gicht

Definition | Die Gicht ist eine Erkrankung, die meist als akute Monarthritis beginnt und nach symptomfreiem Intervall rezidiviert. Allmählich geht die Erkrankung dann in eine chronische destruierende Gelenkerkrankung über.

Ursache der Gicht ist in den meisten Fällen eine angeborene Stoffwechselstörung, die familiäre Hyperurikämie.

Neben der akuten und chronischen Arthritis sind weitere klinische Manifestationen einer Hyperurikämie

• Tophi,

• Gichtgeschwüre,

• Uratnephropathie mit Niereninsuffizienz und Hypertonie sowie

• Harnsäurenephrolithiasis.

Zunehmende Häufigkeit | Die Häufigkeit der Hyperurikämie und Gicht hat in den letzten zwei Jahrzehnten deutlich zugenommen. Vermutete Ursachen sind

• die längere Lebenserwartung,

• die Zunahme von Adipositas und metabolischem Syndrom,

• eine erhöhte Prävalenz von Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz,

• der vermehrte Einsatz von Saluretika und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure sowie

• die Zunahme von Organtransplantationen und der damit verbundene Einsatz von Cyclosporin A.

Prävalenz | Die Gicht zählt mit einer Prävalenz von 1,4 % zu den häufigsten entzündlichen Gelenkerkrankungen [1]. Männer sind häufiger betroffen als Frauen, da Frauen vor der Menopause durch die urikosurische Wirkung von Östrogenen weitgehend geschützt sind. Man kann davon ausgehen, dass etwa 4–5 % aller Männer, die das 65. Lebensjahr erreichen, einen Gichtanfall erleiden. Bei den stationären Patienten eines Kreiskrankenhauses beobachteten wir eine Hyperurikämie bei 36 % der Männer und bei 23 % der Frauen – ein großer Prozentsatz der Bevölkerung ist dem Risiko von klinischen Komplikationen einer Hyperurikämie ausgesetzt [2].

Normaler Serumharnsäure-Spiegel und Hyperurikämie

Einflussfaktoren auf die Harnsäure | Alter, Geschlecht und Ernährung sind die wesentlichen Faktoren, die die Serumharnsäure-Konzentration des Gesunden beeinflussen. Überprüft man die Verteilungskurven der Harnsäurewerte im Serum aus großen epidemiologischen Untersuchungsreihen, so erlauben sie mit statistischen Methoden keine eindeutige Abgrenzung von normalen und erhöhten Werten. Dies beruht u. a. darauf, dass die Werte der Harnsäure ernährungsabängig sind.

Unter Berücksichtigung der Löslichkeitsgrenze von Natriumurat im Plasma, kann man bei Männern und Frauen die Hyperurikämie als eine Serumharnsäure-Konzentration oberhalb 6,4 mg / dl (384 µmol / l) definieren.

Das Überschreiten des Löslichkeitsprodukts der Harnsäure geschieht z. B. durch

• vermehrte Zufuhr von Nahrungspurinen,

• Alkoholexzess,

• niedrige Körpertemperatur oder

• Verschlechterung der Nierenfunktion.

Dies kann zur Ausfällung von Uratkristallen und damit zu klinischen Manifestationen führen.

Pathogenese der Hyperurikämie und ihrer klinischen Manifestationen

Eine Hyperurikämie entsteht, wenn Harnsäure vermehrt gebildet oder vermindert ausgeschieden wird. In seltenen Fällen kombinieren sich beide Mechanismen.

Primäre Hyperurikämie | Die primäre (familiäre) Hyperurikämie beruht bei der Mehrzahl aller Patienten auf einer Störung der renalen Harnsäureausscheidung (ca. 98–99 %). Die genetische Grundlage konnte teilweise aufgeklärt werden [3]. Eine vermehrte endogene Harnsäuresynthese infolge von Enzymdefekten des Purinstoffwechsels wird lediglich bei 1–2 % aller Patienten beobachtet (verminderte Aktivität der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase = Kelley-Seegmiller-Syndrom und Überaktivität der Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase) [4]. Von diesen primären Hyperurikämien sind sekundäre Formen abzugrenzen (Tab.  [ 1 ])

Tab. 1 Wichtige Ursachen (und Beispiele) sekundärer Hyperurikämien. Bei den eingeklammerten Angaben spielen für das Zustandekommen einer Gicht wahrscheinlich hereditäre Faktoren ebenfalls eine Rolle.

vermehrte Harnsäurebildung	verminderte renale Harnsäureausscheidung
chronische myeloische Leukämie Polyzythämia vera Osteomyelofibrose (sekundäre Polyglobulie bei Herz- und Lungenkrankheiten) (hämolytische Anämie) Glukose-6-Phosphatase-Mangel zytostatische Therapie Bestrahlung	Nierenkrankheiten Ketoazidose: Fasten, entgleister Diabetes mellitus Hyperlaktazidämien: hoher Alkoholspiegel, Glukose-6-Phosphatase-Mangel Arzneimittel, z. B. Saluretika, Cyclosporin A, Pyrazinamid Vergiftung (Blei)

Entstehung des akuten Gichtanfalls | Bei physiologischem pH liegt Harnsäure praktisch vollständig als Natriumurat vor. Überschreitet die Natriumurat-Konzentration die physiko-chemische Löslichkeitsgrenze von 6,4 mg / dl (384 µmol / l), erhöht sich das Risiko für das Ausfallen der Substanz. Werden dabei phagozytierbare Mikrokristalle gebildet, kommt es zum akuten Gichtanfall. Die pathogenetischen Vorstellungen beim akuten Gichtanfall sind in Abb.  [ 1 ] dargestellt [5]. Uratkristalle werden von Makrophagen phagozytiert und aktivieren dann den NALP3-Inflammasom-Proteinkomplex. Es kommt zur Freisetzung von Interleukin-1 Beta (IL-1 Beta) aus einem Vorläuferpeptid. Interleukin-1 Beta bindet an den Interleukin-1-Rezeptor auf Endothel- und Synovialzellen. Diese Zellen werden zur Produktion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine stimuliert. Dadurch werden neutrophile Granulozyten rekrutiert, die verschiedene Entzündungsmediatoren freisetzen. So läuft ein Circulus vitiosus immer schneller ab, bis der Höhepunkt der Entzündung erreicht ist. Bei chronischer Ablagerung von Urat entstehen Tophi.

Abb. 1 Mechanismen der Entzündung beim akuten Gichtanfall [5].

Typische Manifestationsorte für Gichtanfälle sind Gewebe mit geringer Durchblutung und / oder niedriger Körpertemperatur. Häufig sind Gichtanfälle auch in vorgeschädigten arthrotischen Gelenken zu beobachten.

Harnsäurenephrolithiasis | Nicht selten tritt bei Gicht eine Harnsäurenephrolithiasis auf. Risikofaktoren sind

• eine erhöhte renale Harnsäureausscheidung,

• ein niedriges Harnvolumen und

• ein erniedrigter Urin-pH-Wert.

Niereninsuffizienz | Auch eine Niereninsuffizienz ist bei Gichtkranken nicht selten. Sie reflektiert meist die Koexistenz anderer Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes mellitus und Arteriosklerose. Wird die renale Harnsäureausscheidung akut gesteigert, z. B. im Rahmen der zytostatischen Therapie eines hochmalignen Lymphoms, kann es zum akuten Nierenversagen kommen.

Klinik der Gicht

Verlauf | Klinisch manifestiert sich eine Hyperurikämie in:

• akuter Arthritis, Sehnenscheidenentzündung, Bursitis

• chronisch deformierender Arthritis mit periartikulären und subkutanen Harnsäureablagerungen (Tophi)

• renalen Komplikationen, z. B. Harnsäurenephrolithiasis

Unbehandelt nimmt die Gicht einen Verlauf, den man in vier Stadien einteilen kann:

1. die asymptomatische Hyperurikämie

2. den akuten Gichtanfall

3. die interkritische Gicht (symptomfreies Intervall zwischen den Anfällen)

4. die chronisch, tophöse Gicht

Akuter Anfall | Das erste klinische Symptom einer Hyperurikämie ist meist der akute Gichtanfall. Charakteristisch ist

• der plötzliche Beginn aus voller Gesundheit,

• die enorme Schmerzhaftigkeit,

• die Beschränkung auf ein Gelenk sowie

• eine intensive entzündliche Reaktion, die über die Gelenkgrenzen hinausgeht (Abb.  [ 2 ]).

Abb. 2 Akuter Gichtanfall im Bereich des Großzehengrundgelenks.

Vorbestehende Strukturschäden begünstigen den Befall eines Gelenks [6]. Ein polyartikulärer Befall ist initial nur selten [7]. Die Schmerzen können so stark sein, dass der Patient den Druck der Bettdecke oder Erschütterungen im Raum kaum ertragen kann. Am häufigsten ist das Großzehengrundgelenk betroffen (Tab.  [ 2 ]). Die Gichtanfälle können Stunden bis Tage, unter Umständen auch länger andauern.

Tab. 2 Häufigkeit des Befalls verschiedener Gelenke durch den ersten Gichtanfall [4].

Gelenke	Häufigkeit
Großzehengrundgelenk	50–90 %
Sprunggelenk und Fußwurzelgelenk	5–30 %
Kniegelenk	bis 10 %
Fingergelenke	3–7 %
Handgelenk	2–6 %
Gelenke der kleinen Zehen, Schulter, Hüfte und Ellenbogen	selten

Auslösende Faktoren | Einen Gichtanfall lösen z. B. aus:

• Traumata,

• vermehrte Purinzufuhr (Festessen),

• Alkoholexzess,

• Arzneimittel (z. B. Saluretika, Zytostatika),

• Bestrahlungen,

• Operationen,

• Fastenkuren.

Chronische Gicht | Ohne adäquate Behandlung wiederholen sich die Gichtanfälle und es werden nach und nach bis dahin noch nicht betroffene Gelenke befallen. In der Folge entwickelt sich eine chronische Gicht. Dieses Stadium ist durch Weichteil- und Knochentophi gekennzeichnet (Abb.  [ 3 ] und Abb.  [ 4 ]). Die Gelenkveränderungen sind Folge der Zerstörung gelenknaher Knochenanteile durch Harnsäureablagerungen. Es kommt zu Deformierungen der Gelenke; Ankylosen sind selten.

Abb. 3 Tophus im Bereich der Helix des Ohres („Gichtperle“).

Abb. 4 Knochentophi.

Tophi bei chronischer Gicht| Weichteiltophi gehen meist vom periartikulären Gewebe, von Sehnenscheiden oder Schleimbeuteln aus. Gelegentlich brechen Tophi nach außen durch, es entsteht ein Gichtgeschwür. Selten können bei der Gicht auch neurologische Komplikationen, wie z. B. ein Karpaltunnel-Syndrom auftreten. Wir selbst beschrieben einen Patienten mit einer Paraparese beider Beine infolge eines Tophus im Bereich der LWS [8].

Niereninsuffizienz | Ein erhöhter Harnsäurewert ist ein Progressionsfaktor für eine Niereninsuffizienz. So sind Harnsäurewerte zwischen 7–9 mg / dl (420–540 µmol / l) gegenüber Harnsäurewerten unter 7 mg / dl (420 µmol / l) mit einem etwa zweifach erhöhten Risiko für eine Niereninsuffizienz verbunden [9].

Metabolisches Syndrom | Hyperurikämie und Gicht werden häufig im Rahmen eines metabolischen Syndroms beobachtet. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass Hyperurikämie und insbesondere die Gicht mit einem erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit, Hypertonie und Herzinsuffizienz assoziiert sind [10] [11] [12].

Diagnostik

Vorgehen | Die Diagnose der Gicht beruht auf

• der typischen Anamnese,

• der Gelenkentzündung,

• ggf. dem raschen Ansprechen auf Colchicin,

• dem Nachweis von Uratablagerungen und

• einer Hyperurikämie [4].

Die Bestimmung der Serumharnsäure sollte aus dem Nüchternblut erfolgen (2–3 Bestimmungen an verschiedenen Tagen zur Bestätigung der Diagnose).

Bei einem akuten Gichtanfall kann jedoch der Serumharnsäurewert auch nur leicht oder nicht erhöht sein, weshalb dieser nach 2–3 Wochen erneut bestimmt werden sollte.

In den Tagen vor der Blutentnahme sollte sich der Patient wie gewohnt ernähren. Bei der Bewertung des Befunds muss die bisherige Arzneimitteltherapie berücksichtigt werden (Tab.  [ 3 ]). Ein Flussschema zum diagnostischen Vorgehen bei Hyperurikämie ist in Tab.  [ 4 ] dargestellt.

Tab. 3 Einfluss von Arzneimitteln auf die Serum-Harnsäurekonzentration.

Senkung der Serumharnsäure	Erhöhung der Serumharnsäure
Xanthinoxidasehemmer Urikosurika Salicylate > 3 g tgl. Cumarine Kortikoide Losartan Fenofibrat	Saluretika Zytostatika Salicylate in niedriger Dosis Pyrazinamid Ethambutol Cyclosporin A Tacrolimus Nikotinsäure L-Dopa Probenecid in niedriger Dosis

Tab. 4 Flussschema zum diagnostischen Vorgehen bei Hyperurikämie.

Eigenanamnese	Familienanamnese	klinischer Befund	Laboruntersuchungen	technische Untersuchungen
Plötzliche schmerzhafte Gelenkschwellung? Bursitis? Tendovaginitis? Nierenkolik? Alkoholabusus? Einnahme von Serum-Harnsäure erhöhenden Arzneimitteln, z. B. Diuretika?	Gicht bei männlichen Blutsverwandten? Nephrolithiasis? Niereninsuffizienz?	Akute Monarthritis Tendovaginitis Bursitis Tophus Hypertonie	Harnsäure im Serum und evtl. 24 h-Urin Nierenstatus Differenzialblutbild Leberwerte Blutzucker Serum-Lipide	Röntgenaufnahme des befallenen und kontralateralen Gelenks Röntgenaufnahme der Vorfüße (Tophi?) Gelenksonografie Dual-Energy-CT Computertomografie Kernspintomografie Nachweis von Harnsäurekristallen im Gelenk Ultraschall der Nieren

24 h-Urin | Bei jugendlichen Patienten, schwerer Verlaufsform oder rezidivierender Harnsäurenephrolithiasis sollte man neben der Serumharnsäure auch die Harnsäureausscheidung im 24 h-Urin messen. Dies dient der weiteren Abklärung einer Hyperurikämie infolge eines Enzymdefekts des Purinstoffwechsels (Normalbereich unter Normalkost 500–600 mg / die).

Gelenkbefall | Der Verdacht auf Gicht besteht bei jeder akuten Monarthritis des Erwachsenen – besonders, wenn eine schmerzhafte Gelenkschwellung vor Wochen, Monaten oder Jahren bereits einmal aufgetreten und abgeheilt ist. Das Gelenk ist geschwollen, gerötet (Abb.  [ 2 ]) und hochgradig schmerzhaft. Jede Bewegung, Erschütterung oder Berührung kann unerträglich sein.

Gelenkpunktion | Nur selten fehlen die allgemeinen Zeichen einer Entzündung. Rasches Ansprechen der Arthritis auf Colchicin bestätigt die Verdachtsdiagnose eines Gichtanfalls. In diagnostisch unklaren Fällen ist eine Gelenkpunktion mit dem Nachweis von Harnsäurekristallen in den polymorphkernigen Leukozyten der Gelenkflüssigkeit nützlich. Im Polarisationsmikroskop ist der Harnsäurekristall bei Rotpolarisation negativ doppelbrechend und parallel zur Kompensatorachse gelb, senkrecht dazu blau.

Sonografie | Auch die Gelenksonografie kann zur Diagnostik herangezogen werden. Dabei kann man beim akuten Anfall sonografisch eine Doppelkontur des Gelenkknorpels darstellen („Doppelkonturzeichen“). Auch intra- und extraartikuläre Tophi können mittels Ultraschall nachgewiesen werden.

Dual-Energy-CT | Eine weitere Methode ist die Dual-Energy-CT: Diese kann Harnsäureablagerungen in Gelenken, periartikulärem Gewebe und anderen Weichteilen sichtbar machen [13]. Die genaue Indikation zum Einsatz dieser Methode und ihr Stellenwert können derzeit noch nicht abschließend beurteilt werden.

Klinischer Score | In der hausärztlichen Praxis, in der meist keine Gelenkpunktion durchgeführt wird, kann zur Diagnose auch ein einfacher klinischer Score herangezogen werden (Tab.  [ 5 ]) [14].

Tab. 5 Klinischer Score zur Diagnose einer Gicht. Bei einer Punktzahl von 4–8 beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Gicht 32,2 %, bei einer Punktzahl von 8 und darüber 82,5 % [14].

Klinischer Score
männliches Geschlecht	2 Punkte
Anamnese von einer oder mehreren Episoden einer Monarthritis mit schmerzfreien Intervallen	2 Punkte
rasche Symptomentwicklung innerhalb von 24 h	0,5 Punkte
Befall des Großzehengrundgelenks	2,5 Punkte
Hautrötung über dem betroffenen Gelenk	1 Punkt
Hypertonie oder mindestens eine kardiovaskuläre Erkrankung	1,5 Punkte
Serumharnsäure > 5,88 mg / dl (353 µmol / L)	3,5 Punkte

Nachweis von Tophi | Besondere diagnostische Bedeutung kommt auch dem Nachweis von Tophi zu, die in der Regel in einem fortgeschrittenen Stadium zu beobachten sind. Weichteilttophi finden sich vor allem im Bereich der Ohrmuscheln (Abb.  [ 3 ]), der Bursa olecrani und der Sehnenscheiden der Streckseite der Finger. Knochentophi finden sich bevorzugt im Bereich der Finger- und Großzehengrundgelenke (Abb.  [ 4 ]).

Nieren | Wichtig bei Hyperurikämie und Gicht ist auch die Untersuchung der Niere.

Differenzialdiagnosen

Hyperurikämie | Differenzialdiagnostisch ist die familiäre Hyperurikämie von sekundären Formen abzugrenzen. Zum Nachweis eines angeborenen Stoffwechseldefekts dienen die Familienanamnese und Verwandtenuntersuchungen. Zum Nachweis sekundärer Hyperurikämieformen sollten ein vollständiges Blutbild angefertigt sowie Harnstoff, Kreatinin und Elektrolyte im Serum bestimmt werden. Weiterhin ist ein Harnstatus anzufertigen. Unerlässlich ist eine präzise Arzneimittelanamnese.

Gichtanfall | Im Vordergrund steht die Differenzialdiagnose der akuten Mono- oder Oligoarthritis. Nahezu alle rheumatischen Erkrankungen können in einer dieser beiden Formen beginnen. Ebenfalls in die Differenzialdiagnose einzubeziehen sind:

• Arthritis bei Gonorrhoe

• bakterielle Arthritis

• Pseudogicht

• Arthritis bei Viruserkrankungen

• aktivierte Arthrose

• Borreliose

Gezielte anamnestische Fragen zu Hautveränderungen (z. B. Psoriasis, Erythema nodosum, Erythema chronicum migrans), Durchfällen und Sehstörungen (Iridozyklitis) können differenzialdiagnostisch hilfreich sein.

Gelegentlich gehen Schmerzen, Schwellungen, Rötungen und Überwärmungen nicht von einem Gelenk aus, sind jedoch in der Nähe eines für einen Gichtanfall sehr typischen Gelenks lokalisiert.

Dies kann differenzialdiagnostische Probleme bereiten. So kann eine Phlegmone am medialen Vorfuß oder Fußrücken einem akuten Gichtanfall ähnlich sein. Ein weiteres Beispiel ist eine Bursitis an der Medialseite eines Großzehengrundgelenks, die durch mechanische Irritation hervorgerufen wurde oder ein Z. n. Trauma ist.

Tophus | Der Tophus ist differenzialdiagnostisch abzugrenzen von

• Rheumaknoten (rheumatoide Arthritis),

• Kalkknoten (Sklerodermie, Dermatomyositis),

• Xanthomen (familiäre Hypercholesterinämie),

• Fingerknöchelpolstern sowie

• Heberden-Knötchen (Fingerpolyarthrose).

Nierenfunktionseinschränkung und Harnsäurenephrolithiasis | Die chronische Nierenfunktionseinschränkung bei Gicht reflektiert meist die Koexistenz anderer Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes und Arteriosklerose. Die Differenzialdiagnose betrifft die der chronischen Niereninsuffizienz. Die Differenzialdiagnose von Harnsäuresteinen umfasst in erster Linie die Differenzialdiagnose röntgennegativer Konkremente wie 2,8-Dihydroxyadenin- und Xanthin-Steinen.

Therapie allgemein

Harnsäurezielwert | Die Therapie der Gicht verfolgt zwei Ziele: einerseits die Behandlung des akuten Gichtanfalls und andererseits die dauerhafte Senkung der Serumharnsäure auf einen Harnsäurezielwert < 6,0 mg / dl (360 µmol / l).

Bei chronisch tophöser Gicht wird ein Harnsäurezielwert von 5,0 mg / dl (300 µmol / l) angestrebt.

Medikamente | Neben diätetischen Maßnahmen als Basistherapie stehen zur Harnsäuresenkung Arzneimittel zur Verfügung, die entweder die Harnsäurebildung hemmen (Xanthinoxidasehemmer) oder die renale Harnsäureausscheidung erhöhen (Urikosurika). Auch eine fixe Arzneimittelkombination aus 100 mg Allopurinol und 20 mg Benzbromaron ist auf dem deutschen Markt. Weitere harnsäuresenkende Arzneimittel sind die Rasburikase zur Prophylaxe und Therapie des Tumorlysesyndroms zu Beginn einer zytostatischen Therapie sowie die Pegloticase, einer pegylierten Urikase, bei schwerer therapierefraktärer, chronischer Gicht. Bei sekundärer Hyperurikämie und Gicht steht die Behandlung der Grundkrankheit im Vordergrund.

Grundzüge der Ernährungstherapie

Ziele | Die Ernährungstherapie der Hyperurikämie und Gicht verfolgt folgende Ziele [15]:

• Verringerung der Purinzufuhr mit der Nahrung

• Normalisierung des Körpergewichts bei Übergewicht

• Einschränkung des Alkoholverbrauchs

• Ausreichende Flüssigkeitszufuhr

Purinzufuhr | Eine purinarme Kost sollte nicht mehr als 500 mg Harnsäure pro Tag bzw. 3000 mg pro Woche enthalten. Wir empfehlen unseren hyperurikämischen Patienten, nur einmal täglich Fleisch, Fisch oder Wurst (100–150 g) zu essen und Innereien zu meiden. Auch Hülsenfrüchte sind purinreich. Bei den Ernährungsempfehlungen darf man nicht nur auf den Puringehalt eines Nahrungsmittels pro Gewichtseinheit achten, vielmehr ist auch der Puringehalt pro Energieeinheit oder pro Portion zu berücksichtigen. Schmidt et al. fanden bei Männern die höchsten Serumharnsäurewerte bei Veganern, gefolgt von Fleischessern, Fischessern und Vegetariern [16].

Eiweißzufuhr | Den Eiweißbedarf (12–15 % kcal) sollte man bevorzugt mit fettarmen Milch- und Milchprodukten sowie mit Brot decken. Eine große Kohortenstudie konnte zeigen, dass der Genuss von fettarmen Milch- und Milchprodukten das Gichtrisiko senkt [17].

Fruktosezufuhr | Auch der Fruktosezufuhr in Form von mit Haushaltszucker gesüßten Getränken sowie Soft-Drinks wie Cola, Pepsi-Cola oder Sprite muss Aufmerksamkeit geschenkt werden. Choi et al. fanden in einer großen Kohortenstudie, dass mit steigendem Verbrauch dieser Getränke das Gichtrisiko zunimmt [18].

Übergewicht | Im Gegensatz zu Normalgewichtigen haben Übergewichtige höhere Serumharnsäurewerte. Die langsame Reduktion des Körpergewichts (max. 0,5–1 kg / Woche) ist deshalb ein weiteres wichtiges Ziel der Ernährungstherapie. Strenge Fastenkuren sind zu vermeiden, da sie über eine Ketonämie die renale Elimination der Harnsäure ungünstig beeinflussen.

Alkoholzufuhr | Unbedingt reduziert werden muss auch die Alkoholzufuhr. Alkohol verringert über eine vermehrte Laktatbildung die renale Harnsäureausscheidung. Außerdem führt es in größeren Mengen auch zu einer vermehrten Harnsäuresynthese. Schließlich ist auch der Puringehalt des Biers sowie der Kaloriengehalt des Alkohols zu berücksichtigen.

Flüssigkeitszufuhr | Nicht zuletzt sollte auch auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Durch eine Wasserzufuhr von 2 l oder mehr kommt die urikosurische Wirkung der Diurese zum Tragen.

Medikamentöse harnsäuresenkende Therapie

Indikation zur medikamentösen Therapie | Diätetische Maßnahmen sind die Basistherapie der Hyperurikämie und Gicht. Nach derzeitigen Leitlinien wird eine asymptomatische Hyperurikämie lediglich diätetisch bzw. durch Lebensstiländerungen behandelt.

Bei klinischen Manifestationen, wie z. B. Gichtanfällen und Tophi, ist eine zusätzliche medikamentöse harnsäuresenkende Therapie indiziert.

Diskutiert wird dabei, ob und bei welchen Patienten die medikamentöse Harnsäuresenkung bereits nach dem ersten Gichtanfall erfolgen sollte. Die American College of Rheumatology sieht die Indikation gegeben, wenn die Gichtdiagnose gesichert ist und

• mindestens ein Tophus und / oder Gelenkzerstörungen nachgewiesen sind,

• eine chronische Niereninsuffizienz ab Stadium 2 (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 90 ml / Min.) vorliegt oder

• der Patient eine Nephrolithiasis in der Anamnese aufweist [19].

Indikation nach EULAR | Die European League against Rheumatism (EULAR) empfiehlt in ihren neuen Leitlinien eine medikamentöse harnsäuresenkende Therapie sofort nach Diagnose einer symptomatischen Hyperurikämie [20].

Anfallsprophylaxe | Da zu Beginn einer medikamentösen harnsäuresenkenden Therapie gehäuft Gichtanfälle auftreten können, empfiehlt sich eine Anfallsprophylaxe mit niedrig dosiertem Colchicin (1–2 x 0,5 mg tgl.) bis zu 6 Monate lang. Alternativ kann man auch ein nichtsteroidales Antirheumatikum in niedriger Dosis einsetzen – bei gastrointestinalen Risikofaktoren unter Zugabe eines Protonenpumpenhemmers [21].

Xanthinoxidasehemmer | Mittel der ersten Wahl sind Xanthinoxidasehemmer (Allopurinol, Febuxostat). In einigen Fällen besteht eine unbedingte Indikation zum Einsatz eines Xanthinoxidasehemmers, wie z. B. bei

• Harnsäurenephrolithiasis,

• Gicht infolge vermehrter Harnsäuresynthese,

• Adenin-Phosphoribosyltransferase-Mangel mit 2,8-Dihydroxyadenin-Lithiasis.

Nach der aktuellen Leitlinie des American College of Rheumatology ist Febuxostat dem Allopurinol gleichgestellt [19]. Die EULAR-Empfehlungen von 2014 empfehlen bei Gichtpatienten als Erstlinientherapie den Einsatz von Allopurinol [20]. Sollte unter Allopurinol der Harnsäurezielwert < 6 mg / dl (360 µmol / l) nicht erreicht werden, kommen als Alternativen in erster Linie

• Febuxostat oder

• ein Urikosurikum oder

• eine Kombination eines Xanthinoxidasehemmers mit einem Urikosurikum in Frage [19].

Allopurinol | Infolge der Hemmung der Xanthinoxidase fallen Serumharnsäure und renale Harnsäureausscheidung ab und die Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin im Urin steigt gleichzeitig an. Allopurinol hemmt außerdem die Purinsynthese de novo sowie die Pyrimidinsynthese [4]. Die therapeutische Tagesdosis von Allopurinol liegt bei 200–300 mg. Man beginnt, z. B. nach Abklingen eines Gichtanfalls, mit einer Dosis von 100 mg täglich. Wird der Harnsäurezielwert < 6,0 mg / dl (360 µmol / l) unter niedriger Dosis nicht erreicht, steigert man in Abständen von zwei Wochen die Tagesdosis bis auf 300 mg. In einzelnen Fällen kann man die Dosis weiter steigern.

Wegen der Gefahr einer generalisierten Allopurinol-Überempfindlichkeitsreaktion sollte jedoch eine Oxipurinol-Konzentration von 100 µmol / l (15,2 µg / ml) im Serum nicht überschritten werden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion erforderlich. Wird der Harnsäurezielwert < 6 mg / dl (360 µmol / l) nicht erreicht, empfiehlt sich z. B. ein Umsetzen auf Febuxostat – sofern keine Kontraindikationen vorliegen.

Nebenwirkungen von Allopurinol | Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Allopurinol betreffen gastrointestinale Störungen und Überempfindlichkeitsreaktionen. Insbesondere handelt es sich dabei um Hautreaktionen (ca. 4 %), die von

• Hautjucken und

• makulo-papulösen Exanthemen bis hin zu

• schweren Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Erythema exsudativum multiforme

reichen [5] [22]. Das generalisierte Allopurinol-Überempfindlichkeitssyndrom wird meist beobachtet, wenn bei eingeschränkter Nierenfunktion die Allopurinol-Dosis nicht reduziert wird. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Allopurinol und Thiaziden erhöht dieses Risiko. Gefährdet sind vor allem Patienten mit dem Nachweis von HLA-B5801 [19]. Dieser HLA-Subtyp wird vor allem bei Patienten mit asiatischer Herkunft angetroffen.

Interaktionen mit Allopurinol | Einige Interaktionen von Allopurinol mit anderen Arzneimitteln entstehen durch die Hemmung der Xanthinoxidase. 6-Mercaptopurin und Azathioprin werden über die Xanthinoxidase metabolisiert. Deshalb muss ihre Dosis um (nicht auf) etwa 75 % reduziert werden, wenn Allopurinol gleichzeitig gegeben wird. So kann man eine Zunahme unerwünschter Wirkungen von Azathiprin und 6-Mercaptopurin – insbesondere Knochenmarkstoxizität – vermeiden.

Nach Möglichkeit sollte man auf die gleichzeitige Therapie mit Azathioprin bzw. 6-Mercaptopurin und Allopurinol verzichten.

Allopurinol beeinflusst außerdem die Pharmakokinetik von Cumarinderivaten und führt auf diesem Weg zu einer Verstärkung der antikoagulatorischen Wirkung. Auch die Metabolisierung von Theophyllin wird durch Allopurinol gehemmt.

Febuxostat | Ein wirksamer Hemmer der Xanthinoxidase ist auch Febuxostat, ein Nicht-Purin-Analog. Es hemmt die Xanthinoxidase selektiver und stärker als Allopurinol und wird sowohl hepatisch als auch renal eliminiert [23]. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 5–8 Stunden. Die Standarddosis von Febuxostat beträgt 80 mg tgl., bei Nicht-Erreichen des Harnsäurezielwertes < 6 mg / dl (360 µmol / l) kann die Dosis auf 120 mg tgl. erhöht werden. Der Patient nimmt die Tagesdosis unabhängig von der Nahrungsaufnahme auf einmal ein. Hervorzuheben ist, dass bei Niereninsuffizienz bis zu einer Clearance von 30 ml / min keine Dosisanpassung erforderlich ist. Verschiedene randomisierte, doppelblind geführte Phase-III-Studien haben Febuxostat und Allopurinol miteinander verglichen. In der Confirms-Studie waren 65 % der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung eingeschlossen [24] [25] [26].

Febuxostat erwies sich dabei in den zugelassenen Dosierungen und bei allen untersuchten Patientengruppen hinsichtlich der harnsäuresenkenden Wirkung dem Allopurinol überlegen.

Nebenwirkungen von Febuxostat | Die häufigsten Nebenwirkungen von Febuxostat sind

• Leberfunktionsstörungen,

• Durchfall,

• Übelkeit und

• Hautausschläge, die jedoch meist leicht- bis mittelschwer ausgeprägt waren [24] [25] [26].

Auch einzelne Fälle von Hypersensitivitätsreaktionen sind beobachtet worden.

Interaktionen mit Febuxostat | Arzneimittelinteraktionen von Febuxostat sind seltener als von Allopurinol. Aufgrund seines Wirkmechanismus sollte Febuxostat nicht gleichzeitig mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin verabreicht werden. Die gleichzeitige Verordnung von Febuxostat und Theophyllin ist möglich.

Kontraindikationen | Febuxostat wird derzeit vom Hersteller bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und dekompensierter Herzinsuffizienz nicht empfohlen – die Sicherheit ist in dieser Patientengruppe noch nicht durch eine klinische Studie abgesichert. Eine derartige klinische Studie ist in Gang (FAST: Febuxostat vs Allopurinol Streamlined Trial).

Vorteile von Febuxostat | Eine Untersuchung mit kleiner Fallzahl über insgesamt ein Jahr bei Patienten mit schwerer chronisch tophöser Gicht konnte jedoch zeigen, dass Febuxostat im Gegensatz zu Allopurinol einen günstigen Effekt auf die Gefäßsteifigkeit ausübt [27]. Während die Pulswellengeschwindigkeit zwischen Carotis und Femoralis in der Febuxostat-Gruppe unverändert blieb, nahm sie unter Allopurinol zu. Auch TNF-alpha und die Aktivität der NADPH-Oxidase, einem Marker für den oxidativen Stress, nahmen in der Febuxostat-Gruppe ab. Unter Allopurinol blieben sie unbeeinflusst. Eine weitere Studie, die NU-Flash-Studie, kam zu ähnlichen Ergebnissen [28].

Urikosurika | Den tubulären Harnsäuretransport hemmen Urikosurika – und damit in erster Linie die tubuläre Harnsäurerückresorption. Es kommt dadurch bis zur Einstellung eines neuen Gleichgewichts zu einer vermehrten renalen Harnsäureausscheidung. Dadurch entsteht die Gefahr von tubulären Harnsäureausfällungen. Urikosurika müssen deshalb einschleichend dosiert werden; gleichzeitig muss man auf eine ausreichende Diurese (Urinvolumen von 1,5–2,0 l / 24 h) und Harnneutralisierung (angestrebter Urin-pH 6,4–6,8) achten. In Deutschland stehen als Urikosurika Benzbromaron und Probenecid zur Verfügung:

Benzbromaron | Aufgrund seiner protrahierten Wirkung können Patienten die gesamte Tagesdosis von Benzbromaron als morgendliche Einzeldosis einnehmen. Die Therapie wird einschleichend begonnen, die Tagesdosis beträgt 25–100 mg. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen. Schwere Leberschäden sind beschrieben [5].

Probenecid | In einer Dosierung von 2–3 g tgl. wird Probenecid verabreicht. Dabei ist eine Aufteilung der ermittelten Tagesdosis auf 2–3 Einzeldosen erforderlich, um größere Schwankungen der renalen Harnsäureausscheidung zu vermeiden. Die Behandlung erfolgt einschleichend. Unerwünschte Wirkungen treten bei Probenecid selten auf, wobei vor allem gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen beobachtet werden.

Zweitlinientherapie | Urikosurika gelten heute als Medikamente der Zweitlinientherapie bei der Harnsäuresenkung.

Sie sollten in der Regel nur noch bei Gicht-Patienten mit normaler Harnsäureausscheidung und ohne jegliche renale Symptomatik eingesetzt werden.

Urikosurika können mit Xanthinoxidasehemmern kombiniert werden und kommen z. B. zum Einsatz, wenn Xanthinoxidasehemmer nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.

Rasburikase | Als rekombinantes Enzym steht Rasburikase zur Verfügung – es katalysiert die Oxidation von Harnsäure zu dem wesentlich besser löslichen Allantoin. Rasburikase ist ein Urikolytikum, das für die Prophylaxe und Behandlung akuter Hyperurikämien zugelassen ist. Eine weitere Indikation besteht für Patienten mit hämatologischen Malignomen und hoher Tumorlast, bei denen nach Beginn einer Chemotherapie die Gefahr eines Tumorlyse-Syndroms besteht – hier kann Rasburikase ein akutes Nierenversagen verhindern. Die empfohlene tägliche Einmaldosis für das Enzym beträgt 0,2 mg / kg / KG in Form einer intravenösen Infusion. Die Behandlung erstreckt sich über 5–7 Tage. Als unerwünschte Wirkungen können

• Fieber,

• Übelkeit,

• Erbrechen und

• allergische Reaktionen auftreten.

Pegloticase | Eine pegylierte Form der Rasburikase, die Pegloticase, wird bei schwerer therapierefraktärer Gicht eingesetzt. Dieses Medikament ist derzeit in Deutschland nicht zugelassen.

Therapie des Gichtanfalls

Frühzeitiger Beginn | Ziel der Behandlung des akuten Gichtanfalls ist die rasche Besserung der Gelenkentzündung und der damit einhergehenden Symptome. Die Behandlung sollte man so früh wie möglich innerhalb von 24 h nach Symptombeginn einleiten [20] [29]. Falls der Patient bereits eine harnsäuresenkende Therapie erhält, sollte diese unverändert fortgeführt werden.

Medikamente | Neben der Kühlung des akut entzündeten Gelenks und Ruhigstellung stehen zur medikamentösen Therapie

• nichtsteroidale Antirheumatika,

• Colchicin und

• Glukokortikoide

zur Verfügung [20] [21] [29]. Bei schweren Gichtattacken, polyartikulärem Befall und mangelndem Ansprechen auf eine Mono-Therapie ist auch eine kombinierte Arzneimitteltherapie möglich. Empfohlen wird dabei eine Kombination von nichtsteroidalen Antirheumatika oder Glucocorticoiden mit Colchicin [29].

Nichtsteroidale Antirheumatika | Nichtsteroidale Antirheumatika werden eingesetzt bei:

• akutem Gichtanfall

• normaler Nierenfunktion

• Fehlen von Kontraindikationen

Es werden in der Regel hohe Tagesdosen benötigt. Geeignet sind z. B. Diclofenac (150 mg tgl.), Ibuprofen (1800–2400 mg tgl.) oder Indometacin (100–150 mg tgl.). Bei gastrointestinalen Risikofaktoren sollte man zusätzlich Protonenpumpenhemmer verabreichen. Auch das Coxib Etoricoxib in der Dosis von 120 mg tgl. steht zur Behandlung des akuten Gichtanfalls zur Verfügung. Die Behandlung erstreckt sich über einige Tage.

Colchicin | Traditionell wurden früher höhere Dosen von 4–8 mg Colchicin innerhalb der ersten 24 h eingesetzt – heute ist die Dosis niedriger. Die American College of Rheumatology empfiehlt eine Initialdosis von 1,2 mg, gefolgt von einer zweiten Dosis von 0,6 mg 1 Stunde später [29]. Da in manchen Ländern nur 0,5 mg-Tabletten zur Verfügung stehen, betragen die entsprechenden Dosen 1,0 bzw. 0,5 mg.

Die Therapie sollte innerhalb von 12–24 h nach Symptombeginn eingesetzt werden. Bei späterem Einsatz sind die Erfolgsaussichten geringer.

Alternativ kann Colchicin auch in einer Dosis von 3 × 0,5 mg am ersten Tag eingesetzt werden [21]. Anschließend sollte die Behandlung mit 2–3 × 0,5 mg Colchicin tgl. weitergeführt werden. Dies gilt besonders dann, wenn eine medikamentöse harnsäuresenkende Therapie eingeleitet wird (Colchicinprophylaxe). Bei Nierenfunktionseinschränkung ist eine Dosisreduktion erforderlich, bei schwerer Niereninsuffizienz ist Colchicin kontraindiziert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Übelkeit, abdominelle Schmerzen und Durchfälle.

Glukokortikoide | Systemisch oder intraartikulär können Glukokortikoide verabreicht werden. Die intraartikuläre Applikation kommt infrage, wenn der Gichtanfall 1–2 große Gelenke betrifft [21] [29]. Vorab muss eine bakterielle Arthritis sicher ausgeschlossen sein. Bei oraler Glukokortikoid-Gabe beträgt die empfohlene Dosis 0,5 mg Prednison je Kilogramm Körpergewicht und Tag [21] [29]. Sie sollte über 5–10 Tage verabreicht und dann abgesetzt werden. Alternativ ist die Verabreichung der vollen Dosis über 2–5 Tage mit einem Ausschleichen über 7–10 Tage.

Inhibitoren von Interleukin (IL)1-Beta | Nur wenn Gichtanfälle auf die übliche Therapie nicht ansprechen, kommen Inhibitoren von Interleukin (IL)1-Beta infrage. Zur Verfügung stehen Anakinra, Canakinumab und Rilonacept. Von diesen drei Substanzen ist bislang von der Europäischen Arzneimittelbehörde nur der monoklonale Interleukin-1-Beta-Antikörper Canakinumab mit Einschränkungen für die Therapie der Gicht zugelassen. Es handelt sich um eine sehr teure Therapie.

Therapie der Harnsäurenephrolithiasis

Konservativ | Die konservative Therapie der Harnsäurenephrolithiasis umfasst:

• die Verabreichung eines Xanthinoxidasehemmers

• die Harnneutralisierung durch Alkali-Zufuhr (z. B. Uralyt-U, angestrebter Urin-pH 6,4–6,8)

• Maßnahmen zur Diuresesteigerung

Prognose

Gute Prognose | Im Allgemeinen ist die Prognose der Gicht gut. Unter konsequenter harnsäuresenkender Therapie sind die Patienten nach wenigen Monaten anfallsfrei. Weichteiltophi verschwinden, Knochentophi können sich unter Wiederherstellung des Gelenks ebenfalls zurückbilden. Unter Xanthinoxidasehemmern können sich Harnsäuresteine auflösen.

Eine rechtzeitige Therapie mit einer Senkung der Serum-Harnsäure auf einen Zielwert < 6 mg / dl (360 µmol / L) verhindert das Auftreten von klinischen Manifestationen einer Hyperurikämie.

Prof. Dr. med. Wolfgang Gröbner

ist an der Inneren Medizin der Kreisklinik Wertingen tätig.
[e-mail]

Interessenkonflikte

Der Autor gibt an, dass folgende Interessenkonflikte bestehen: Honorare für Fortbildungsvorträge Berlin-Chemie.

• Literatur

• 1 Annemas L, Spaepen E, Gaskin M et al. Gout in the UK and Germany: Prevalence, comorbidities and management in general practice 2000–2005. Ann Rheum Dis 2008; 67: 960-966
• 2 Gröbner W, Bantel E. Hyperurikämie – häufige Begleiterkrankung beim metabolischen Syndrom. In: Mehnert H, Hrsg. Herz, Gefäße und Diabetes. Oberhausen: Medikon; 1997: 105-116
• 3 Koettgen A, Albrecht E, Teumer A et al. Genome- wide association analysis identify 18 new loci associated with serumurate concentrations. Nature Genetics 2013; 45: 145-154
• 4 Gröbner W, Gross M, Zöllner N. Krankheiten durch Störungen des Purin- und Pyrimidin-Stoffwechsels. In: Gerok W, Huber C, Meinertz T, Zeidler H, Hrsg. Die Innere Medizin. 11.. Aufl. Stuttgart: Schattauer; 2007: 1140-1151
• 5 Ludwig A, Gröbner W. Purinstoffwechsel – Gicht. In: Pharmakologie und Toxikologie. 11.. Aufl. Berlin: Elsevier; 2013: 559-567
• 6 Roddy E, Zhang W, Doherty M. Are joints affected by gout also affected by osteoarthritis?. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1374-1377
• 7 Tausche AK, Manger B, Müller-Ladner U et al. Die Gicht als Systemerkrankung. Z Rheumatol 2012; 71: 224-230
• 8 Wallmüller-Strycker A, Walter B, Gröbner W et al. Zwei seltene neurologische Komplikationen bei Gicht. 19. Tagung Dtsch Ges Rheumatol; 1980: 412
• 9 Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G et al. Elevated uric acid increases the risk for kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 2407-2413
• 10 Fang J, Aldermann MH. Serum uric acid and cardiovascular mortality: The NHANES epidemiologic follow-up study 1971–1992. JAMA 2000; 283: 2404-2410
• 11 Stack AG, Hanley A, Casserly LF et al. Independent and conjoint associations of gout and hyperuricemia with total and cardiovascular mortality. QJM 2013; 106: 647-658
• 12 Bhole V, Krishnan E. Gout and the heart. Rheum Dis Clin N Am 2014; 40: 125-143
• 13 Choi HK, Bruns LC, Shojanic K et al. Dual Energy CT in gout; a prospective validation study. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1466-1471
• 14 Janssens HJ, Fransen J, van de Lisdonk EH et al. A diagnostic rule for acute gouty arthritis in primary care without joint fluid analysis. Arch Int Med 2010; 170: 1120-1126
• 15 Zöllner N, Gröbner W. Gicht und erhöhte Harnsäure. 9.. Aufl. Stuttgart: Hirzel; 2013
• 16 Schmidt JA, Crowe FL, Appleby PN et al. Serum uric acid concentrations in meat eaters, fish eaters, vegetarians and vegans; cross-sectional analysis in the EPIC-Oxford cohort. PLOS one 2013; 8: e56339
• 17 Choi HK, Atkinson K, Karlson EW et al. Purine rich foods, dairy and protein intake and the risk of gout in men. N Engl J Med 2004; 350: 1093-1103
• 18 Choi HK, Curhan G. Soft drinks, fructose consumption and the risk of gout in men; prospective cohort study. Br Med J 2008; 336: 309-312
• 19 Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP et al. American College of Rheumatology guidelines for management of gout. Part I. Systemic non pharmacologic and pharmacologic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care and Res 2012; a 64: 1431-1446
• 20 Richette P, Doherty M, Pascual E et al. Updated EULAR evidence based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2014; 73 (Suppl. 02)
• 21 Zhang W, Doherty M, Bardin T et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including Therapeutics. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1312-1324
• 22 Miederer SE, Miederer KO. Allopurinol-Hypersensitivitäts-Syndrom: Lebertransplantation nach Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2537-2540
• 23 Edwards NL. Febuxostat: a new teatment for hyperuricemia in gout. Rheumatology 2009; 48: ii15-ii19
• 24 Becker MA, Schumacher HR, Worthmann RL et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353: 2450-2461
• 25 Schumacher HR, Becker MA, Worthmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout. A 28 Week Phase III, randomized, double blind, parallel-group trial. Arthritis & Rheumatism 2008; 59: 1540-1548
• 26 Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR et al. The urate lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout; the confirms trial. Arthritis Res Ther 2010; 12: R63
• 27 Tausche AK, Christoph M, Forkmann M et al. As compared to allopurinol urate-lowering therapy with febuxostat has superior effects on oxidative stress and pulse wave velocity in patients with severe chronic tophaceous gout. Rheumatol Int 2014; 34: 101-109
• 28 Sezai A, Soma M, Nakata K et al. Comparison of febuxostat and allopurinol for hyperuricemia in cardiac surgery patients (NU–Flash–Trial). Circ J 2013; 77: 2043-2049
• 29 Khanna D, Fitzgerald JB, Khanna PP et al. American College of Rheumatology guidelines for the management of gout. Part II. Therapy and antiinflammatory prophylaxis of acute gouty arthritis. Arthritis Care Res 2012; 64: 1447-1461