Schlüsselwörter
Efeublätter-Trockenextrakt EA 575
®
- Prospan
®
-
Hedera helix L. - nicht-interventionelle Studie; Schulkinder - Wirksamkeit - Verträglichkeit -
Compliance
Keywords
EA 575
® dried ivy leaf extract -
Hedera helix L. - non-interventional study; schoolchildren - efficacy - tolerability - compliance
Husten zählt über alle Altersklassen hinweg zu den am häufigsten vorgebrachten Beschwerden
in der allgemeinärztlichen Praxis mit einer erheblichen sozioökonomischen Bedeutung.
Vor allem unter den Kindern gilt Husten zusammen mit Fieber als das häufigste Symptom
und trägt im Schulalter maßgeblich zum Auftreten von Fehltagen bei [2], [3], [14]. Beispielsweise konnte in einer Beobachtungsstudie festgestellt werden, dass im
Zeitraum eines Jahres 27,6 % der Kinder aufgrund respiratorischer Symptome dem Unterricht
für 1-20 Tage fernbleiben mussten [3]. Ursächlich für den Husten in dieser Altersgruppe ist sehr häufig eine akute Bronchitis
durch eine meist virale Infektion der Atemwege. Als sekundärer Reinigungsmechanismus
und Schutzreflex der Lunge dient der Husten dazu, Fremdkörper, übermäßigen Schleim
sowie Pathogene aus dem Atmungssystem zu entfernen. Er kann durch entzündliche, chemische,
physikalische oder mechanische Reizungen der Schleimhaut der oberen und unteren Atemwege
ausgelöst werden [2]. Von der akuten Bronchitis abzugrenzen ist die chronische Bronchitis. Von dieser
spricht man nach einer WHO-Definition dann, wenn bei einem Patienten an mindestens
3 aufeinanderfolgenden Monaten während 2 Jahren Husten mit oder ohne Auswurf bestand.
In einer kürzlich veröffentlichten Studie konnte gezeigt werden, dass das Symptom
Husten nicht nur für die Patienten selbst, sondern auch für deren Eltern eine beträchtliche
Belastung darstellt [10]. Daher ist eine wirksame und verträgliche Therapie der Symptomatik für die Patienten
sowie deren Eltern von hoher Bedeutung. Seit 65 Jahren und in bis heute mehr als 300
Mio. Anwendungen bewähren sich pflanzliche Arzneimittel mit dem Efeu-Spezialextrakt
EA 575® (Prospan®, Engelhard Arzneimittel) bei Husten [1], [5], [12], [15]. Sie gelten als Alternative zu synthetischen Arzneistoffen zur Besserung der Beschwerden
bei chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen und akuten Entzündungen der Atemwege
mit der Begleiterscheinung Husten. Mittlerweile liegen zu EA 575® klinische Daten von mehr als 65 000 Patienten vor [8]. In der vorliegenden nicht-interventionellen Studie sollte ein besonderes Augenmerk
auf Kinder im Schulalter gelegt werden.
Phytotherapeutisch gut zugänglich: akute Bronchitis. © Engelhard Arzneimittel
Studienziel
Die nicht-interventionelle Studie (NIS) diente der Erfassung der Wirksamkeit, Compliance
und Verträglichkeit der Therapie von Schulkindern (Alter: 6-12 Jahre) mit akuter Bronchitis
mit Prospan®. Alle 5 im Handel befindlichen Darreichungsformen − Hustensaft, Hustentropfen, Hustenliquid,
Husten-Brausetabletten, Husten-Lutschpastillen − enthalten den Efeublätter-Spezialextrakt
EA 575® (DEV 5-7,5:1, Auszugsmittel Ethanol 30 % [m / m]) und wurden in die NIS einbezogen.
Methode
Insgesamt nahmen 201 Ärzte, überwiegend Pädiater, an der NIS im Zeitraum der Erkältungssaison
2014/2015 teil. Im Rahmen ihrer täglichen Praxis wurden Kinder mit der Diagnose akute
Bronchitis zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Ein Einschluss in die Studie war
nur nach mündlicher und schriftlich dokumentierter Aufklärung der Eltern und Patienten
und nach Unterzeichnung einer Einverständniserklärung möglich. Die Therapieentscheidung
des Arztes und der Einschluss der Patienten erfolgten unbeeinflusst und unabhängig
von der Studiensituation. Das bedeutete, dass nur Patienten vom Arzt ausgewählt
und eingeschlossen werden durften, die auch im Rahmen der täglichen Praxis mit den
EA 575®-haltigen Arzneimitteln behandelt worden wären.
Bei der Aufnahmeuntersuchung wurden demografische und anamnestische Daten sowie die
Aufnahmeindikation und typische Beschwerden im Beobachtungsbogen erfasst. Anschließend
wurde eine der fünf EA 575®-Darreichungsformen vom Arzt verordnet. Nach ca. 1 Woche wurden bei der Abschlussvisite
Angaben zur Therapie und zum Symptomverlauf im Beobachtungsbogen dokumentiert. Folgende
klinische Befunde wurden durch die Ärzte anhand spezifischer Scores (3- bis 7-stufig)
bei beiden Visiten dokumentiert: Hustenanfälle, Auswurf/Sputum, Dyspnoe während des
Hustens, rasselnde Atemgeräusche/Auskultation, Schweregrad der Erkrankung, Hustenqualität/Auskultation.
Weiterhin bewerteten die Patienten selbst die folgenden Symptome, die durch den Arzt
abgefragt wurden: Hustenintensität, Brustschmerz während des Hustens, Atemnot während
des Hustens, hustenbedingte Schlafstörungen, Abhusten von Schleim, Anzahl von Hustenattacken
während des Tages. Ebenfalls erfolgte bei der Abschlussvisite die Bewertung des Geschmacks
des verordneten Arzneimittels.
Die durch den Arzt klinisch erfassten Symptome Hustenanfälle, Auswurf/Sputum, Dyspnoe
und Atemgeräusche dienten zusammen mit der Evaluation der Brustschmerzen beim Husten
durch die Patienten als Grundlage für die Berechnung des Bronchitis Severitiy Scores
(BSS), der bereits mehrfach in kontrollierten klinischen Studien als validierter Score
Anwendung gefunden hat [6], [11].
Zusätzlich dokumentierten die Kinder bzw. deren Eltern täglich den Verlauf der Symptome
in einem Patiententagebuch (Anzahl Hustenattacken, Hustenintensität, Brustschmerz
beim Husten, Atemnot, Abhusten von Schleim, hustenbedingte Schlafstörungen, Häufigkeit
des nächtlichen Aufwachens, allgemeine Beschwerden oder Symptome, Compliance; jeweils
4- bis 5-stufige Scores).
Bei der Abschlussuntersuchung wurde die Compliance durch den Arzt erfragt sowie anhand
der Daten aus dem Patiententagebuch überprüft. Des Weiteren wurde die allgemeine Wirksamkeit
durch die Ärzte und durch die Patienten bzw. deren Eltern bewertet. Die Verträglichkeit
wurde bei der Abschlussvisite durch die Einschätzung der globalen Verträglichkeit
sowohl durch den Arzt als auch den Patienten bzw. seine Eltern erfasst. Jede aufgetretene
unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) wurde gemäß der üblichen regulatorischen Vorgehensweise
bewertet und berichtet.
Die Auswertung aller dokumentierter Daten erfolgte im intraindividuellen Vergleich
mittels deskriptiver statistischer Verfahren (explorativ). Als Drop-out wurden nur
Patienten betrachtet, die ohne Angabe von Gründen und ohne Angaben aus einer Folgeuntersuchung
nicht wieder in der Praxis erschienen waren und für die keine ausreichenden Daten
aus einer Abschlussuntersuchung vorlagen.
Die multizentrische, prospektive NIS wurde gemäß § 4 (23) und § 67 (6) AMG, unter
Beachtung der früheren Bekanntmachung des BfArM [4] sowie den Empfehlungen der Gesellschaft für Phytotherapie (GPT) [7], [16], [17] zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen durchgeführt.
Gemäß den regulatorischen Vorgaben wurde die NIS den zuständigen Stellen angezeigt
sowie der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe und der Medizinischen Fakultät
der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster vorgelegt und von dieser unter dem
Aktenzeichen 2014-366-f-S ohne Bedenken ethischer oder rechtlicher Art befürwortet.
Studienpopulation
Insgesamt wurden 1088 Schulkinder mit akuter Bronchitis unterschiedlicher Genese in
die Studie eingeschlossen. Die Daten von 1066 Patienten (525 Mädchen, 537 Jungen,
4 k.A.), davon 829 mit Patiententagbuch, konnten ausgewertet werden. Darunter befanden
sich 8 Kinder (7 jünger als 6, eines älter als 12 Jahre), die trotz der Abweichung
im zu beobachtenden Alter in die Gesamtauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit
einbezogen wurden. Das mittlere Alter der Kinder betrug 8,5 ± 0,06 Jahre. Die bisherige
Dauer der Beschwerden wurde im Mittel mit 2,29 ± 0,05 Tagen angegeben. Die Behandlung
der Patienten erfolgte im Großteil der Fälle mit Saft oder Liquid (n = 719; n = 196)
gefolgt von Tropfen, Lutschpastillen und Brausetabletten (n = 64; n = 49; n = 38).
Die Dauer der Behandlung betrug im Mittel 6,92 ± 0,05 Tage.
Bei 27,0 % (n = 288) erfolgte eine Begleittherapie der Atemwegserkrankung. Am häufigsten
wurden hierbei Nasenspray und -tropfen (n = 95) sowie Antibiotika (n = 28) angewendet.
Neben der Einschlussindikation gaben 10,0 % (n = 107) der Patienten an, an einer Begleitinfektion
(meist Otitis, (Rhino)sinusitis) zu leiden. Diese wurden, falls medikamentös therapiert,
mehrheitlich antibiotisch (n = 47) behandelt. 19,6 % (n = 209) der Kinder litten unter
einer relevanten Begleiterkrankung. Hierbei wurde Asthma am häufigsten genannt (n
= 44). Die Behandlung der Begleiterkrankung erfolgte indikationsspezifisch. Bei insgesamt
11,1 % (n = 118) der Patienten lag eine allergische Disposition vor.
Ergebnisse
Wirksamkeit − Bewertung durch die Ärzte
Die durch den Arzt klinisch erfassten Symptome Hustenanfälle, Auswurf/Sputum, Dyspnoe
und Atemgeräusche besserten sich bei allen Darreichungsformen innerhalb der Beobachtungsdauer
von einer Woche in einem vergleichbaren Ausmaß jeweils im Mittel um etwa 50 % ([Tab. 1]). Der BSS zeigte eine deutliche Verbesserung im Mittel von 6,23 auf 1,29 um 79,3
%. Interessant ist hierbei die Tatsache, dass es keinen Unterschied in der relativen
Verbesserung zwischen den Gruppen mit (77,9 %) und ohne Begleittherapie (80,2 %)
gab ([Abb. 1]). Auch zwischen den verschiedenen Darreichungsformen konnte kein relevanter Unterschied
in der Verbesserung des BSS beobachtet werden. Diese lagen zwischen 74,3 % und 85,0
% ([Tab. 2])
Tab. 1:
Mittlere Symptomausprägung (jeweils 5-stufiger Score) im Urteil des Arztes bei der
Aufnahme- und der Abschlussvisite sowie mittlere Veränderung in %.
|
Symptom
|
Aufnahme
|
Abschluss
|
Veränderung [absolut]
|
Veränderung [ %]
|
|
Hustenanfälle
|
3,18 ± 0,02
|
1,62 ± 0,02
|
1,56
|
49,1
|
|
Auswurf/Sputum
|
2,58 ± 0,02
|
1,38 ± 0,02
|
1,20
|
46,6
|
|
Dyspnoe
|
2,48 ± 0,03
|
1,14 ± 0,02
|
1,34
|
54,2
|
|
Atemgeräusche
|
2,61 ± 0,03
|
1,25 ± 0,02
|
1,36
|
52,1
|
Abb. 1 Verbesserung des berechneten BSS im Therapieverlauf im Kollektiv der Patienten ohne
und mit Begleittherapie sowie im Gesamtkollektiv.
Tab. 2:
BSS-Score bei Aufnahme und Abschluss für das Gesamtkollektiv und die einzelnen Darreichungsformen
(Mittelwerte der Scores und Veränderungen in %).
|
Symptom/Darreichungsform
|
Tropfen
|
Saft
|
Liquid
|
Lutsch-
pastillen
|
Brause-
tabletten
|
gesamt
|
|
Aufnahme
|
7,35 ± 0,45
|
6,12 ± 0,13
|
6,37 ± 0,25
|
5,64 ± 0,48
|
6,45 ± 0,55
|
6,23 ± 0,10
|
|
Abschluss
|
1,87 ± 0,30
|
1,28 ± 0,07
|
1,14 ± 0,11
|
0,84 ± 0,21
|
1,66 ± 0,39
|
1,29 ± 0,06
|
|
Veränderung [ %]
|
74,6
|
79,1
|
82,1
|
85,0
|
74,3
|
79,3
|
Der Schweregrad der Erkrankung (CGI-Scale) besserte sich nach Einschätzung des Arztes
im Mittel von 4,32 ± 0,03 auf 1,79 ± 0,03 und damit um 58,6 % auf die entsprechende
Einstufung „Grenzfall einer Erkrankung“. Die Zahl der deutlich, schwer und sehr schwer
Erkrankten verminderte sich dabei von 431 auf insgesamt 16, d.h. um 96,3 %.
Die Bestimmung der Hustenqualität erfolgte durch die Erhebung auskultatorischer Befunde
durch den Arzt. Hier zeigte sich im Verlauf des Therapiezeitraums eine Reduktion des
Patientenanteils mit trockenem Husten von 46,2 % auf 10,6 %, für produktiven Husten
von 43,2 % auf 15,5 %. Der Anteil von Patienten ohne auskultatorisch auffälligen Befund
erhöhte sich dagegen von 8,2 % auf 63,2 %.
Wirksamkeit − Bewertung durch Patienten bzw. deren Eltern
Die subjektiv wahrgenommenen Symptome Hustenintensität, Brustschmerz während des Hustens,
Atemnot während des Hustens und hustenbedingte Schlafstörungen wurden bei der Eingangs-
und Abschlussuntersuchung vom Arzt bei den Patienten bzw. deren Eltern erfragt. Hierbei
konnte je nach Symptomatik im Therapieverlauf eine Verbesserung von 49,9-58,1 % beobachtet
werden ([Tab. 3]). Die genannten Symptome wurden darüber hinaus zusätzlich im Patiententagebuch an
den Therapietagen 1-6 abgefragt und zeigen im Verlauf eine sehr gute Übereinstimmung
mit den im Rahmen der beiden Visiten erhobenen Daten (Intensität: 3,40 ± 0,03 auf
1,68 ± 0,02; Brustschmerz: 2,72 ± 0,03 auf 1,15 ± 0,02; Atemnot: 2,63 ± 0,04 auf 1,13
± 0,02; Schlafstörungen: 3,05 ± 0,03 auf 1,26 ± 0,02).
Tab. 3:
Mittlere Symptomausprägung aus Befragung der Patienten/deren Eltern durch den Arzt
bei der Aufnahme- und der Abschlussvisite und mittlere Veränderung in %.
|
Symptom
|
Score
|
Aufnahme
|
Abschluss
|
Veränderung [absolut]
|
Veränderung [ %]
|
|
Hustenintensität
|
5-stufig
|
3,32 ± 0,02
|
1,66 ± 0,02
|
1,66
|
49,9
|
|
Brustschmerz
|
5-stufig
|
2,62 ± 0,03
|
1,13 ± 0,02
|
1,49
|
57,1
|
|
Atemnot
|
5-stufig
|
2,57 ± 0,03
|
1,14 ± 0,02
|
1,43
|
55,5
|
|
Schlafstörungen
|
5-stufig
|
2,99 ± 0,03
|
1,25 ± 0,02
|
1,74
|
58,1
|
|
Abhusten von Schleim
|
5-stufig
|
3,13 ± 0,03
|
1,50 ± 0,02
|
1,63
|
52,1
|
|
Hustenattacken
|
4-stufig
|
2,76 ± 0,02
|
1,60 ± 0,02
|
1,16
|
42,1
|
Weiterhin wurden sowohl im Rahmen der ärztlichen Visiten als auch im Patiententagebuch
die Problematik des Abhustens von Schleim und die Anzahl der Hustenattacken pro Tag
abgefragt. Das Abhusten verbesserte sich im Therapieverlauf von 3,13 auf 1,50. Bei
der Bewertung der Anzahl von Hustenattacken lag bei der Aufnahme mit einem Score von
im Mittel 2,76 Punkten eine rechnerische Häufigkeit zwischen 15 und 20 Hustenattacken
pro Tag vor. Im Behandlungsverlauf verbesserte sich die Häufigkeit auf im Mittel 1,60
Punkte, entsprechend etwa 5 Attacken pro Tag.
Auch bei diesen beiden Parametern konnte eine sehr gute Übereinstimmung mit den Daten
aus dem Patiententagebuch gezeigt werden (3,04 ± 0,03 auf 1,46 ± 0,02 bzw. 2,84 ±
0,03 auf 1,66 ± 0,02). Zusätzlich wurden ausschließlich im Patiententagebuch der Schweregrad
der allgemeinen Beschwerden und Symptome sowie die Häufigkeit des nächtlichen Aufwachens
abgefragt. Hier kam es zu einer Reduktion von 2,99 ± 0,03 auf 1,40 ± 0,02 (53,2 %)
bzw. 2,41 ± 0,03 auf 1,23 ± 0,02 entsprechend einer rechnerischen Reduktion des nächtlichen
Aufwachens von ca. 7- auf ca. 2-mal.
Weitere Ergebnisse
Auffällig war die sehr hohe Therapiecompliance über alle Darreichungsformen, die sowohl
durch den Arzt im Rahmen der Abschlussvisite als auch im Patiententagbuch an den einzelnen
Therapietagen abgefragt wurde. So gaben 92,9 % der Patienten beim Arzt und 95,4 %
im Patiententagebuch im Mittel an, die Anwendung wie verordnet und somit entsprechend
der Packungsbeilage angewendet zu haben. Die hohe Compliance ist wohl auch entscheidend
mit daran beteiligt, dass die Patienten bereits nach 3,48 ± 0,04 Tagen eine deutliche
Verbesserung ihrer Beschwerden erfuhren. Mit ursächlich für die hohe Compliance ist
der gute Geschmack, im Fall von Hustensaft nahmen ihn 92,4 % der Patienten als angenehm
oder sehr angenehm wahr. Zusätzlich bieten die 5 unterschiedlichen Darreichungsformen
eine hohe Adaptionsmöglichkeit an die Bedürfnisse der Patienten.
Beurteilung der globalen Wirksamkeit und Verträglichkeit
Die Beurteilung der globalen Wirksamkeit und Verträglichkeit erfolgte im Rahmen der
Abschlussvisite und wurde sowohl von den Ärzten als auch von den Patienten bzw. deren
Eltern vorgenommen. Die Wirksamkeit der Therapie wurde von den Ärzten in 93,2 % der
Fälle und von 91,2 % der Patienten mit „gut“ oder „sehr gut“ bewertet ([Abb. 2]). Die Verträglichkeit schätzten die Ärzte in 96,7 % der Fälle und 95,4 % der Patienten
mit „gut“ oder „sehr gut“ ein ([Abb. 3]). Bei 10 Patienten (0,94 %) wurde eine UAW (7 gastrointestinale, 2 allergische,
1 andere) dokumentiert.
Abb. 2 Abschließende Bewertung der Wirksamkeit durch die Ärzte und Patienten bzw. deren
Eltern.
Abb. 3 Abschließende Bewertung der Verträglichkeit durch die Ärzte und Patienten bzw. deren
Eltern.
Diskussion
Die Ergebnisse dieser nicht-interventionellen Studie bestätigen die Wirksamkeit von
Arzneimitteln mit dem Efeu-Spezialextrakt EA 575® und zwar in allen untersuchten Darreichungsformen bei Schulkindern mit akuter Bronchitis
im Alter von 6-12 Jahren. Diese profitierten v.a. von der Verbesserung der Symptome
„Atemnot“ und „Abhusten von Schleim“. Dies steht im Einklang mit dem nachgewiesenen
Wirkmechanismus von einem wichtigen Inhaltsstoff dieses Efeu-Spezialextraktes: α-Hederin
hemmt die Internalisierung von β2-Adrenorezeptoren, wirkt somit als indirektes β2-Sympathomimetikum
und führt dadurch zu einer erhöhten Bronchospasmolyse und Sekretolyse [13]. Dieser sekretolytische und bronchospasmolytische Effekt von EA 575® wurde bereits u.a. durch die Erhebung objektiver Lungenparameter durch Spirometrie
und Bodyplethysmographie im Rahmen von klinischen Studien an Patienten mit akuten
und chronischen Erkrankungen der Atemwege gezeigt [8]. Weiterhin erfuhren die Patienten eine deutliche Reduktion des Brustschmerzes beim
Husten sowie eine sowohl für die Eltern der Patienten als auch für den Patienten selbst
entlastende Reduktion der nächtlichen Schlafstörungen. Eine deutlich wahrnehmbare
Verbesserung der Symptome zeigte sich bereits nach 3,48 Tagen, was sehr gut mit den
Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie an Asthma-Patienten übereinstimmt.
Auch hier stellte sich der volle Effekt der EA 575®-Therapie nach 3 Tagen ein [9].
Die Besserung der Gesamtsymptomatik zeigt sich in dieser NIS auch in einer deutlichen
Reduktion des klinisch validierten Bronchitis Severity Score (BSS) um 79,3 %. Interessant
ist hierbei die Tatsache, dass kein relativer Unterschied zwischen den Patienten mit
und ohne Begleittherapie zu erkennen war. Dies legt nahe, dass in manchen Fällen eine
Einzelverordnung der sehr gut verträglichen EA 575®-haltigen Darreichungsformen − verglichen mit einer Kombination z. B. mit Analgetika
oder Antibiotika − bereits ausreichen kann. Trotz der Einnahme verschiedener Medikamente
zur Behandlung von Begleiterkrankungen oder Begleitinfektionen wurden keine Wechselwirkungen
beobachtet.
Der Therapieeffekt der ca. einwöchigen Behandlung wurde auch durch die hohe Therapiecompliance
sichergestellt, die im angenehm empfundenen Geschmack sowie in der Verfügbarkeit 5 verschiedener
Darreichungsformen ihre Ursache hat. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie
zeigte sich in der niedrigen Inzidenz an UAW (0,94 %). Die erfolgreiche Therapie von
Schulkindern mit akuter Bronchitis mit allen EA 575®-Darreichungsformen wird durch die nahezu ausschließlich mit „gut“ oder „sehr gut“
bewertete globale Wirksamkeit und Verträglichkeit unterstrichen.
