Autoimmunhepatitis und membranöse Glomerulonephritis unter Immuntherapie einer chronischen Hepatitis C

Zusammenfassung

Ein 63-jähriger Patient verliert seit einigen Monaten an Gewicht. Die Serologie ergibt die Diagnose einer Hepatitis-C-Virus-Infektion (HCV-Infektion) vom Genotyp 1b. Die HCV-RNA-Viruslast ist initial 980 000 IU / ml und die Infektion dauert wahrscheinlich bereits länger als 6 Monate. Die anti-nukleären Antikörper (ANA) sind positiv mit einem Titer von 1:320. Die Tests auf anti-Neutrophile-cytoplasmatische-Antikörper (ANCA), anti-mitochondriale-Antikörper (AMA), anti-Leber-Niere-Mikrosomen (LKM), anti-lösliches-Leberantigen-Antikörper (SLA) und anti-glatte-Muskulatur-Antikörper (SMA) sind jedoch negativ bzw. ohne relevanten Titer. Das Immunglobulin (Ig) G4 ist mit 1,1 g / l normwertig. Die Leberbiopsie ergibt kein morphologisches Korrelat einer Autoimmunhepatitis. Nach 4 Wochen Therapie mit pegyliertem Interferon-alfa-2a (IFN-alfa-2a) und Ribavirin (RBV) liegt die HCV-RNA unter der Nachweisgrenze. 16 Wochen nach Therapiebeginn kommt es zum deutlichen Anstieg der Leberparameter. Bei positiven ANAs und IgG besteht die Konstellation einer laborchemisch manifesten Autoimmunhepatitis. Die Behandlung wird engmaschig kontrolliert und fortgesetzt. 21 Wochen nach Therapiebeginn treten massive periphere Ödeme auf. Laborchemisch ergibt sich das Bild eines nephrotischen Syndroms. Histologisch zeigt sich eine membranöse Glomerulonephritis. Die Behandlung der HCV-Infektion wird nach insgesamt 24 Wochen terminiert. Anschließend normalisieren sich die Leber- und Nierenwerte rasch. Wir berichten zum ersten Mal über eine kombinierte Autoimmunreaktion mit einer Autoimmunhepatitis und membranösen Glomerulonephritis unter Behandlung einer chronischen Hepatitis C mit pegyliertem INF-alfa-2a und RBV. Wir empfehlen, Patienten unter IFN-Therapie auf Autoimmunmanifestationen zu überwachen, insbesondere bei genetischer Prädisposition oder Autoantikörpern vor Therapiebeginn. Der Einsatz von IFN zur Behandlung der chronischen Hepatitis C muss kritisch gesehen werden, insbesondere da es heutzutage alternative, IFN-freie Therapieoptionen gibt.

Abstract

A 63-year-old patient is evaluated for an unclear weight loss with general malaise and fatigue for several months. Serological examination reveales the first diagnosis of a hepatitis-C-virus-genotype-1b-infection with an initial viral load of 980 000 IU / ml. The duration of the infection is suggested to be more than 6 months. Because of the initially elevated anti-nuclear-antibodies (ANA) the diagnosis of an autoimmune hepatitis needs to be excluded. All other liver related autoantibodies and the immunoglobulins (Ig) IgG, IgA and IgM are normal. A liver biopsy is conducted. After a short test with non-pegylated interferon (IFN) liver enzymes remain stable and treatment with pegylated IFN-alfa-2a and ribavirin (RBV) is initiated. The patient is a “rapid viral responder” and his viral load is found under the detection limit within 4 weeks under therapy. On the 16th week, liver enzymes increase rapidly. ANA‘s and IgG-immunoglobulins are positive. A second lever biopsy does not confirm the diagnosis of autoimmune hepatitis and the treatment is continued under careful observation of all relevant liver parameters. 21 weeks after the initiation of the treatment, massive peripheral edema, hypoproteinemia and proteinuria are observed. The renal biopsy reveales membranous glomerulonephritis. Because of the preserved renal function, no acute immunosuppression is initiated and the treatment gets completed after overall 24 weeks. Liver and renal parameters return quickly back to normal after treatment discharge. This is the first report of a combined autoimmune reaction with development of autoimmune hepatitis and glomerulonephritis under INF and RBV antiviral therapy for a chronic hepatitis-C-infection. The occurrence of autoimmune manifestations should especially be considered in genetically susceptible individuals or those with positive autoimmunity markers. The initiation of INF for the treatment of chronic hepatitis-C-infection has to be critically evaluated since nowadays alternative, INF-free therapeutic regimens are available.

Schlüsselwörter

Hepatitis C - Autoimmunhepatitis - Glomerulonephritis - Interferon - Ribavirin

Keywords

hepatitis C - autoimmune hepatitis - glomerulonephritis - interferon - ribavirin

Durch hochwirksame antivirale Medikamente ist die Hepatitis C von einer chronischen zu einer heilbaren Erkrankung geworden. Eine Infektion kann allerdings systemische und organspezifische Autoimmunerkrankungen auslösen, wie Vaskulitiden, hämolytische Anämie, Autoimmunhepatitis, Diabetes mellitus Typ 1 und Schilddrüsenerkrankungen [1]. In seltenen Fällen können sich diese auch erst während der Therapie manifestieren.

Anamnese und initiale Diagnostik

Unspezifische Beschwerden | Ein 63-jähriger Patient klagt über Müdigkeit und gibt an, seit Monaten an Gewicht zu verlieren. Gleichzeitig habe sich sein Allgemeinzustand verschlechtert. Um die Beschwerden abzuklären, wird er stationär aufgenommen. Außer einer milden arteriellen Hypertonie und einem insulinbehandelten Diabetes mellitus Typ 2 sind keine relevanten Vorerkrankungen bekannt. Der Patient gibt an, regelmäßig moderat Alkohol zu konsumieren.

Körperliche Untersuchung | Der Allgemeinzustand des übergewichtigen Patienten (175 cm, 92 kg, Body-Mass-Index 30,0 kg / m²) ist altersentsprechend. Die Körpertemperatur ist normal (36,6 °C), psychomotorisch gibt es ebenfalls keine Auffälligkeiten. Es ist kein Ikterus zu sehen, ebensowenig Leberstigmata der Haut. Das Abdomen ist weich und indolent sowie leicht adipös. Aszites oder eine Hepatosplenomegalie sind klinisch nicht nachweisbar. Die kardiopulmonale Auskulatation ist unauffällig. Weiterhin gibt es keine Hinweise auf eine Polyneuropathie oder rheumatologische Erkrankungen.

Routinelabor | Die Transaminasen und alkalische Phosphatase (AP) sind leicht erhöht:

• Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT): 80 U / l (Referenzbereich: 5–34 U / l)

• Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT): 131 U / l (Referenzbereich: < 55 U / l)

• AP: 150 U / l (Referenzbereich: 40–130 U / l)

Alle weiteren Parameter sind im Normbereich, insbesondere auch das Carbohydrat-defiziente Transferrin (CDT; Desialotransferrin) mit 2,0 % (normal: bis 2,6 %)

Infektiologie | Antikörper gegen das Hepatitis-C-Virus sind vorhanden, die Antigene und Antikörper für Hepatitis A und B sind negativ. Eine quantitative HCV-RNA-Reverse-Transkriptase-PCR ergibt eine Viruslast von 980 000 IU / ml, das Hepatitis-C-Virus (HCV) ist vom Genotyp 1b. Die Infektion dauert schätzungsweise länger als 6 Monate.

Endokrinologische und Autoimmundiagnostik | Die Schilddrüsenparameter

• Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH),

• freies Trijodthyronin (fT3),

• freies Tetrajodthyronin (fT4),

• anti-TG,

• anti-TPO und

• TRAK

sind im Normbereich. Die ANAs sind mit einem Titer von 1:320 positiv. Negativ sind die Tests auf ANCA, AMA, LKM und SLA. SMA sind mit einem Titer von 1:40 nicht signifikant nachweisbar. Das Immunglobulin (Ig) G4 ist mit 1,1 g / l unauffällig, dasselbe gilt für IgG, IgA und IgM.

Ergänzende Untersuchungen | In der Sonografie des Abdomens zeigt sich ein pathologisches Leberparenchym im Sinne einer leichten Steatosis hepatis. Hinweise auf eine Leberzirrhose gibt es nicht. Die Nieren sind beidseits normal groß und unauffällig. Die sonografisch gesteuerte Biopsie der Leber ergibt eine milde, chronisch aktive Hepatitis C (Aktivitätsgrad II nach Desmet und Scheuer [2]) sowie eine mäßiggradige portale und sinusoidale Fibrose (Fibrose-Score 2 nach Desmet und Scheuer [2]). Der vorliegende Befund lässt kein morphologisches Korrelat einer Autoimmunhepatitis (AIH) erkennen. Weiterhin findet sich kein zirrhotischer Parenchym-Umbau und es gibt keinen Hinweis für Malignität.

Therapie und Verlauf

Initiale Therapie | Bei nachweisbaren ANAs im Serum besteht formal differenzialdiagnostisch die Möglichkeit einer subklinischen, bisher inapparenten AIH. Dafür gibt es kein histologisches Korrelat und die restlichen leberrelevanten Autoantikörper sowie die Immunglobuline IgG, IgA und IgM sind normwertig. Initial erfolgt dennoch ein Therapieversuch mit nicht-pegyliertem Interferon-alfa-2a (IFN-alfa-2a, Roferon-A^®). Nach 7 Tagen Behandlung sind die Leberparameter unverändert normal. Da im Verlauf einer Woche keine klinisch relevante AIH aufgetreten ist, wird die Therapie auf pegyliertes IFN-alfa-2a (180 µg / Woche) und Ribavirin (RBV; 1200 mg / Tag) umgestellt.

Behandlung zunächst erfolgreich | Nach 4 Wochen ist die HCV-RNA unter der Nachweisgrenze. Die Leberparameter werden nach 8 und 12 Wochen Therapie kontrolliert und haben sich nicht signifikant verändert, sodass die Behandlung unverändert fortgesetzt wird.

Leberwerte steigen | 16 Wochen nach Therapiebeginn fallen bei der Routinekontrolle deutlich erhöhte Leberwerte auf (▸ [ Abb. 1 ]). Bei positiven ANAs (Titer unverändert bei 1:320) sowie erhöhten IgGs (1640 mg / l; Referenzbereich: 700–1600 mg / l) besteht nun die laborchemische Konstellation einer manifesten AIH. Eine erneute sonografisch gesteuerte Biopsie der Leber kann eine akute oder chronische toxische hepatozelluläre Schädigung sowie das morphologische Korrelat einer AIH ausschließen. Die Therapie wird nach Rücksprache mit dem Patienten unter engmaschiger Kontrolle der Leberwerte fortgesetzt.

Abb. 1 Verlauf der Leberparameter und der Viruslast während der Therapie. GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase, GGT = Gamma-Glutamyl-Transferase, AP = Alkalische Phosphatase

Weitere Verschlechterung | 21 Wochen nach Therapiebeginn stellt sich der Patient mit massiven Ödemen und Aszites notfallmäßig vor. Laborchemisch ist das Gesamteiweiß im Serum mit 4,3 g / dl stark erniedrigt (Referenzbereich: 6,6–8,3 g / dl). Innerhalb von 24 Stunden scheidet er 5544 mg Eiweiß im Urin aus. Aus den Befunden ergibt sich die Diagnose eines nephrotischen Syndroms (▸ [ Tab. 1 ]). Es erfolgt eine sonografisch gesteuerte Biopsie der Niere. Bei der histologischen Untersuchung zeigt sich eine membranöse Glomerulonephritis (überwiegend Stadium I, segmental auch Stadium II nach Ehrenreich [3]) (▸ [ Abb. 2 ] und ▸ [ Abb. 3 ]).

Tab. 1 Die laborchemische Konstellation des nephrotischen Syndroms im Verlauf.

	Woche 0 (Therapiebeginn)	Woche 21	Woche 24 (Therapieende)	Woche 48
Kreatinin (mg / dl)	1,1	1,1	1,2	1,1
Harnstoff (mg / dl)	29	49	38	30
Gesamteiweiß Serum (g / dl)	7,1	4,3	4,7	7,1
Gesamteiweiß Urin (mg / 24 h)	negativ	5,544	negativ	negativ

Abb. 2 Lichtmikroskopische Aufnahme eines Glomerulus mit starren und breiten Basalmembranen; Mesangium und Endothelien regelrecht (Periodic-acid-Schiff-Reaktion-Färbung; 200 ×).

Abb. 3 Immunhistologie für Immunglobulin G mit granulärer Positivität entlang glomerulärer Basalmembranen (Alkaline-Phosphatase-anti-Alkaline Phosphatase-Färbung; 400 x).

Therapie | Da die Nierenfunktion nur moderat eingeschränkt ist (glomeruläre Filtrationsrate: 65 ml / h; Referenzbereich: > 85 ml / min) und die Nierenretentionsparameter aktuell nicht angestiegen sind, verzichten wir auf eine immunsuppressive Therapie. Trotz der initialen Viruslast von 980 000 IU / ml wird die antivirale Therapie nur für 24 Wochen durchgeführt und nicht, wie ursprünglich geplant, für 48 Wochen. Nachdem die Behandlung mit pegyliertem IFN-alfa-2a und RBV abgeschlossen ist, liegt die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Die Leber- und Nierenparameter haben sich vollständig normalisiert (▸ [ Abb. 1 ] und ▸ [ Tab. 1 ]).

Diskussion

Phänomen bekannt | AIHs, die sich während oder nach einer antiviralen Therapie mit IFN entwickeln, sind ausführlich in der Literatur beschrieben [4]. Die Erkrankung kann auch mehrere Jahre nach dem Ende dieser Behandlung auftreten [5]. Manchen Autoren zufolge sollte ein positiver ANA-Titer vor Therapiebeginn die Entscheidung, eine IFN-Therapie einzuleiten, nicht beeinflussen, da die Effektivität der Behandlung nicht geringer ist [6]. Unser Fall zeigt, dass eine Therapie mit IFN das Risiko für Autoimmunphänomene erhöhen kann. Dies gilt insbesondere für prädisponierte Patienten, die z. B. positive Autoantikörpertiter aufweisen.

Unentdeckt durch geringe Ausprägung | In unseren Fall konnte eine retrospektiv präexistente, subklinische AIH nicht detektiert werden, obwohl zunächst testweise nicht-pegyliertes IFN-alfa-2a verabreicht wurde. Erst die Therapie mit pegyliertem IFN über 16 Wochen induzierte bzw. aggravierte die AIH, sodass diese laborchemisch apparent wurde. Allerdings reichte der berechnete AIH-Score des Patienten [7] nicht, um diese zu beweisen (▸ [ Tab. 2 ]), und ein histologisches Korrelat lag auch nicht vor. Dies ist wahrscheinlich – bemessen an den nur leicht erhöhten IgG-Globulinen – auf die geringe Ausprägung der AIH zurückzuführen.

Tab. 2 Berechneter Autoimmunhepatitis-Gesamt-Score des Patienten 16 Wochen nach Therapiebeginn.

Geschlecht	Männlich
Alkalische Phosphatase (U / l)	182
Glutamat-Oxalacetat- und Glutamat-Pyruvat-Transaminasen (U / I)	208
Immunglobuline G über Normal	< 1,0 ×
Autoantikörper ANA 1:320	1: > 80
AMA nachweisbar	nein
andere Autoimmunhepatitis-assoziierte Antikörper (pANCA, anti-SLA etc.)	nein
Virushepatitis	ja
Hepatotoxische Medikamente	ja
Alkohol	< 25 g / Tag
HLA-DR3 / DR4 nachweisbar	–
andere Autoimmunerkrankungen	ja
Therapieansprechen	komplett
Leberhistologie	biliäre Veränderungen
Gesamt-Score = 1 (Autoimmunhepatitis unwahrscheinlich)

HCV-assoziierte Nierenschäden | Im Zusammenhang mit der HCV-Infektion können zudem verschiedene Pathologien der Niere auftreten. Der häufigste derartige histologische Befund ist die Typ-I-membranoproliferative Glomerulonephritis mit Typ-II-Misch-Kryoglobulinämie [8].

Medikamenten-induzierte Nierenschäden | Einige antivirale Medikamente, einschließlich der Kombination aus pegyliertem IFN-alfa-2a und RBV, können laut Literatur nephrotoxisch wirken [9]. Der genaue Mechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Sekundäre Formen der medikamentös induzierten Glomerulonephritis können zusätzlich das klinische Bild bei Patienten mit Nierenbeteiligung erschweren.

Auslöser wahrscheinlich IFN | In unserem Fall trat die Nephropathie erst nach 21 Wochen unter der Therapie mit pegyliertem IFN-alfa-2a und RBV auf. Nach dem Ende der Behandlung normalisierten sich die Werte rasch. Wir gehen daher von einer IFN-induzierten Glomerulonephritis aus. Bei bestehender HCV-Infektion wäre auch eine Hepatitis-assoziierte Glomerulonephritis differenzialdiagnostisch zu erwägen. Dies ist jedoch unwahrscheinlich, da sich die renale Schädigung unter virussuppressiver Therapie nicht verbesserte, sondern verschlimmerte. Zudem war bei dem Patienten zu diesem Zeitpunkt keine HCV-RNA mehr nachweisbar. Letzlich kann eine Kryoglobulinämie aber nicht sicher ausgeschlossen werden.

Glossar Antikörper

AMA : anti-mitochondriale Antikörper

ANA : anti-nukleäre Antikörper

ANCA : anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper

anti-TG : anti-Thyreoglobulin-Antikörper

anti-TPO : anti-Thyreoperoxidase-Antikörper

LKM : anti-Leber-Niere-Mikrosomen-Antikörper

SLA : anti-lösliches-Leberantigen-Antikörper

SMA : anti-glatte-Muskulatur-Antikörper

TRAK : Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper

Maria Paparoupa, MD, MPH

ist Assistenzärztin an der Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin, Zentrum für Viszeralmedizin und Onkologie, Klinikum Kassel.
[e-mail]

Dr. med. Ngoc Ahn Huy Ho

ist Oberarzt an der Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin, Zentrum für Viszeralmedizin und Onkologie, Klinikum Kassel.
[e-mail]

Prof. Dr.med. Frank Schuppert

ist Direktor der Klinik für Gastroenterologie, Endokrinologie, Diabetologie und Allgemeine Innere Medizin, Zentrum für Viszeralmedizin und Onkologie, Klinikum Kassel.
[e-mail]

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Wir danken Herrn Professor Herman-Josef Gröne, DKFZ Heidelberg, für die Fotografien und die Beschriftungen der Nierenhistologien sowie für die kritische Durchsicht des Manuskripts. Ebenso danken wir Herrn PD Dr. Markus Cornberg, Medizinische Hochschule Hannover, für die kritische Durchsicht des Manuskripts.

• Literatur

• 1 Calvaruso V, Craxì A. Immunological alterations in hepatitis C virus infection. World J Gastroenterol 2013; 19: 8916-8923
• 2 Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19: 1513-1520
• 3 Ehrenreich T, Churg J. Pathology of membranous nephropathy. Pathol Ann 1968; 3: 145
• 4 Kogure T, Ueno Y, Fukushima K et al. Fulminant hepatic failure in a case of autoimmune hepatitis in hepatitis C during peg-interferon-alpha 2b plus RBV treatment. World J Gastroenterol 2007; 13: 4394-4397
• 5 Efe C, Heurgué-Berlot A, Ozaslan E et al. Late autoimmune hepatitis after hepatitis C therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2013; 25: 1308-1311
• 6 Khairy M, El-Raziky M, El-Akel W et al. Serum autoantibodies positivity prevalence in patients with chronic HCV and impact on pegylated interferon and RBV treatment response. Liver Int 2013; 33: 1504-1509
• 7 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31: 929-938
• 8 Ozkok A, Yildiz A. Hepatitis C virus associated glomerulopathies. World J Gastroenterol 2014; 28 (20) 7544-7554
• 9 Murakami C, Melda Urekli H et al. Antiviral medications for the treatment of hepatitis B and C infection and their effects on kidney function.