Immunsuppression nach Transplantation – Der Patient im Mittelpunkt: Herausforderungen nach Transplantation

Grundfragen der Nachsorge nach Transplantation lauten: Wie kann der Patient bei guter Lebensqualität am längsten mit dem neuen Organ leben? Mit welcher ­Immunsuppression lässt sich die langfristige Balance zwischen Wirksamkeit und Sicherheit am besten herstellen? Was lässt sich gegen die wichtigsten Risiken – Infektionen, Tumoren, nachlassende Organfunktion – ausrichten?

Mit diesen Fragen beschäftigten sich 2 Symposien im Herbst: Im Rahmen der Jahrestagung der DGfN fand unter Leitung von Prof. Duska Dragun, Berlin, das Symposium „Aktuelle Herausforderungen in der Nachsorge transplantierter Patienten“ statt, auf dem wichtige Punkte des Patientenmanagements diskutiert wurden. Um die Auswahl der geeigneten Immunsuppression ging es auf dem Symposium „Patient im Mittelpunkt – welche Immunsuppression, wann, für wen?“ bei der DTG-Jahrestagung 2015. Den Vorsitz hatte Prof. Christian Hugo, Dresden.

Optimale Anwen­dung von mTOR-Inhibitoren: de novo nach Transplantation

Nach Transplantation schützen mTOR-Inhibitoren (mTOR: mammalian Target of Rapamycin) vor akuten und chronischen Abstoßungen und leisten zudem einen wichtigen Beitrag zur Reduktion von viralen Infektionen und Tumoren sowie zum Erhalt der Nierenfunktion. Prof. Josep M. Campistol, Barcelona (Spanien), bezeichnete mTOR-Inhibitoren als „interessante Substanzen für das langfristige Transplantat- und Patientenüberleben“ (Abb. [ 1 ]) und stellte die Anwendungsstrategie nach Nierentransplantation vor.

Abb. 1 mTOR-Inhibitoren: Ein vielseitiges Wirkungsprofil unterstützt die Verbesserung des Langzeitergebnisses nach Organtransplantation.

Das beste Therapieregime ist seiner Meinung nach die de novo Anwendung von Everolimus mit niedrig dosiertem Calcineurininhibitor (CNI) und dem Ziel der weiteren CNI-Minimierung im Verlauf. Dieses Regime wird so auch als Standardprotokoll in Barcelona erfolgreich eingesetzt. 80–85 % der Patienten eignen sich laut ­Campistol für die de novo Therapie mit Everolimus nach Nierentransplantation. Stärken dieser Strategie sind die synergistische immunsuppressive Wirksamkeit und die niedrigen Inzidenzen von Virusinfektionen und Malignomen. Die B156-Studie [ 1 ] untersuchte als erste große Studie die de novo Anwendung und CNI-Minimierung nach Nierentransplantation. Die Patienten erhielten normal dosiertes Ciclosporin + Everolimus oder niedrig dosiertes Ciclosporin + Everolimus. Bei vergleichbarer Wirksamkeit hatte die Everolimus-Gruppe mit niedrig dosiertem CNI einen klaren Vorteil bei der Nierenfunktion. In der A2309-Studie [ 1 ], [ 2 ] war die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Everolimus (Talspiegel 3–8 ng/ml) + reduziertem Ciclosporin mit Mycophenolat + normal dosiertem Ciclosporin vergleichbar. Die Patienten hatten mit Everolimus eine numerisch bessere ­Nierenfunktion unter einer um 60 % geringeren CNI-Dosis und eine signifikant ­geringere Inzidenz von CMV-Infektionen (CMV: Zytomegalievirus; Abb. [ 3 ]).

Abb. 3 BKV- und CMV-Infektionen 12 und 24 Monate nach Nierentransplantation (A2309-Studie).
nach [ 2 ], [ 3 ]

Auch in der Lebertransplantation lässt sich mithilfe von Everolimus der CNI-Einsatz deutlich reduzieren. In dieser Indikation ist Everolimus seit 3 Jahren als einziger mTOR-Inhibitor zur immunsuppressiven Therapie zugelassen. Basis der Zulassung ist die bis dahin größte Studie nach Lebertransplantation, die multizentrische, prospektive H2304-Studie [ 4 ], [ 5 ], mit 719 Patienten. Diese wurden ab Tag 30 nach Transplantation entweder mit Everolimus + niedrig dosiertem Tacrolimus, Tacrolimus-Monotherapie oder (nach Eliminierung von Tacrolimus ab Monat 4) Everolimus-Monotherapie behandelt[ ¹ ]. Inzwischen liegen die 3-Jahres-Daten der Erweiterungsstudie vor [ 6 ].

Im kombinierten primären Wirksamkeitsendpunkt waren die Therapiegruppen nach 36 Monaten vergleichbar. Im sekundären Endpunkt biopsiegeprüfte akute Abstoßungen (BPAR) hatte die Everolimus-Tacrolimus-Gruppe mit 7,3 % einen signifikanten Vorteil gegenüber der Tacrolimus-Monotherapie-Gruppe mit 17,7 %.

Prof. Björn Nashan, Hamburg, betonte, wie wichtig die Nierenfunktion für das Langzeit-Outcome bei Lebertransplantierten ist. Hier zeigt sich ein deutlicher Vorteil der Everolimus-Tacrolimus-Therapie: Die eGFR ist zu jedem Zeitpunkt signifikant höher (Abb. [ 2 ]).

Abb. 2 Nierenfunktion in der H2304-Studie inkl. Extensionsstudie.
nach [ 6 ]

Proteinurie als wichtiger Nachsorge­parameter

Proteinurie nach Transplantation hat eine Inzidenz von 10–50 % und kann das Transplantat- und Patientenüberleben verringern [ 7 ]. Tritt eine Proteinurie auf, ist eine differenzialdiagnostische Abklärung erforderlich, da es viele Ursachen geben kann. Bei der Differenzial­diagnose sind zahlreiche renale (z. B. ­glomeruläre Hyperperfusion und Hyperfiltration, Abstoßung, rekurrierende Erkrankung) und extrarenale Faktoren (z. B. arterielle Hypertonie, Übergewicht, Diabetes) zu berücksichtigen.

Bei der Transplantationsnachsorge ist das Monitoring der Proteinurie sehr wichtig, wie Prof. Friedrich Thaiss, Hamburg, und Prof. Barbara Suwelack, Münster, betonten. In den ersten 6 Monaten nach Nierentransplantation sollen die Patienten monatlich, dann 3–4-mal jährlich und ab 3 Jahren einmal jährlich auf eine Protein­urie untersucht werden. Wird die immunsuppressive Therapie umgestellt, sollte anschließend wieder häufiger kontrolliert werden.

Bei der de novo Anwendung von Everolimus tritt eine Proteinurie nach den Erfahrungen von Thaiss, Nashan und Campistol nicht häufiger auf als unter anderen Therapien. Die A2309-Studie zeigte keine signifikanten Unterschiede der Proteinurie-Rate: nach 12 Monaten 9,9 % (Everolimus basiert) vs. 7,7 % (Mycophenolat ­basiert) [2], nach 24 Monaten 11,3 % vs. 8,1 % [ 3 ].

Weniger virale Infektionen durch mTOR-Inhibition

Infektionen sind nach kardiovaskulären Erkrankungen und Malignomen die dritthäufigste Todesursache bei Patienten mit funktionsfähigem Transplantat, wie Suwelack erläuterte. Da der mTOR-Signalweg eine Rolle bei der Virusreplika­tion spielt [ 8 ], könnten mTOR-Inhibitoren durch ihre besondere antivirale Wirkung zur Verbesserung der Langzeitergebnisse beitragen.

Nierentransplantierte, die eine Infektion mit dem humanen Polyomavirus 1 bzw. BK-Virus (BKV) entwickeln, haben ein hohes Risiko für eine BKV-Nephropathie mit drohendem Transplantatverlust. Da keine antivirale Therapie gegen BKV verfügbar ist, wird bei einer BKV-Reaktivierung meist die Immunsuppression angepasst. Dabei wird i. d. R. eine Mycophenolat- oder CNI-Therapie reduziert bzw. auf eine mTOR-Inhibitor basierte Therapie umgestellt.

Verschiedene Studien zeigten, dass sich eine BKV-Reaktivierung unter Everolimus seltener entwickelt als unter anderen Immunsuppressiva. In einer Beobachtungsstudie [ 9 ] mit 296 Nierentransplantierten, die de novo mit Everolimus + niedrig dosiertem Ciclosporin oder Mycophenolat + normal dosiertem Ciclosporin behandelt wurden, lag die BK-Virämie-Rate nach 12 Monaten bei 9 % vs. 22 % (p = 0,01). In der A2309-Studie betrug die Rate der BKV-Infektionen nach 24 Monaten 0,7 % in der niedrig dosierten Everolimus- und 4,8 % in der Mycophenolat-Gruppe [ 3 ] (Abb. [ 3 ]).

Auch CMV-Infektionen verschlechtern die Prognose transplantierter Patienten. Das Risiko für CMV-Infektionen hängt im Wesentlichen von der CMV-Serokonstellation zwischen Spender (D) und Empfänger (R) ab. Nach Transplantation er­halten die Patienten daher oft (die Hochrisikogruppe D+/R– immer) eine antivirale Prophylaxe, welche die Rate der CMV-Erkrankungen reduziert, aber wegen der damit verbundenen Knochenmarkstoxizität problematisch ist. In der Praxis würde man daher, so Suwelack, gern auf diese Prophylaxe verzichten, wenn dies möglich wäre.

Nach den vorliegenden Studiendaten wäre dies in den Gruppen mit mittlerem oder geringerem CMV-Risiko bei einem CMV-positiven Empfänger (D+/R+, D–/R+) durchaus eine Option, sofern eine Everolimus basierte Immunsuppression ein­gesetzt wird. Bei diesen Patienten wäre eine präemptive Strategie (regelmäßiges CMV-Monitoring, antivirale Therapie erst bei CMV-Nachweis) möglich. Die geringere Inzidenz von CMV-Infektionen unter Everolimus basierter Immunsuppression mit und ohne Prophylaxe ist konsistent in de novo Studien nach Nierentransplantation belegt [ 2 ], [ 3 ], [ 10 ] (Abb. [ 3 ]).

Wie lässt sich das Tumorrisiko nach Transplantation verringern?

Malignome sind nach Transplantation die zweithäufigste Todesursache. Somit ist ei­ne gute und regelmäßige Tumornachsorge extrem wichtig, um Tumoren früh erkennen und behandeln zu können wie Prof. Kerstin Herzer, Essen, Prof. Michael Fischer­eder, München, und Suwelack betonten.

Das Risiko für Krebserkrankungen ist nach Transplantation 3–5-fach erhöht. Die häufigsten Krebsarten sind nicht melanozytäre Hauttumoren (Plattenepithelkarzinome, Basaliome), die etwa die Hälfte aller Tumoren nach Transplantation ausmachen. Um ein Vielfaches erhöht sind die Inzidenzraten von Post-Transplantations-Lymphomen (PTLD), Kaposi-Sarkomen, Oropharynxtumoren, Nierenzellkarzinomen und Urogenitaltumoren. Häufige Tumorarten wie Prostata-, Mamma- und Kolonkarzinome kommen nach Transplantation zwar nur 1,5- bis 3-fach häufiger vor, die absoluten Zahlen sind dennoch hoch.

Risikofaktoren sind die Dauer, Intensität und Art der Immunsuppression, aber auch – wie in der Allgemeinbevölkerung – ein höheres Alter, Rauchen und Alkoholkonsum [ 11 ]. UV-Exposition erhöht insbesondere das Risiko für Hauttumoren. Herzer wies darauf hin, dass Tumoren nach Transplantation oft mit der Reaktivierung bestimmter Viren korrelieren, die unter Immunsuppression ein hohes onkogenes Potenzial entwickeln: z. B. Kaposi-Sarkome durch HHV8, PTLD durch EBV, Lebermalignome durch HBV / HCV, Anogenitaltumore, Cervix-, Lippen- und Oropharynxkarzinome durch HPV [ 12 ]. Das Tumorrisiko nach Transplantation kann in besonderem Maße verringert werden durch die Einstellung der Patienten auf eine Immunsuppression mit möglichst geringem Tumorrisiko und das sorgfältige Tumorscreening in der Nachsorge.

Da Immunsuppressiva, insbesondere CNI, das Tumorrisiko deutlich erhöhen, ist neben einer möglichst geringen Dosierung auch wichtig, ein immunsuppressives Regime anzuwenden, das nach der vorliegenden Evidenz das Tumorrisiko verringern könnte. mTOR-Inhibitoren inhibieren die Replikation onkogener Viren und haben antineoplastische Effekte. So ist z. B. Everolimus etwa beim Nierenzell- und Mammakarzinom zur Tumortherapie zugelassen[ ² ].

In einer Auswertung von 7217 Nierentransplantierten [ 13 ] hatten Patienten mit einem mTOR-Inhibitor signifikant geringere Raten für Kaposi-Sarkome (IRR (Incidence Rate Ratio) 0,5; 95-%-Konfidenzintervall (KI) 0,2–0,9) und Malignome insgesamt (IRR 0,5; 95-%-KI 0,4–0,7) als Patienten ohne mTOR-Inhibitor. In einer Studie von Euvrard et al. [ 14 ] erhielten Nierentransplantierte nach einem ersten Hauttumor entweder die CNI-basierte Therapie weiter oder wurden auf eine mTOR-Inhibitor basierte Therapie umgestellt. Nach 2 Jahren war das Risiko für einen neuen Hauttumor in der mTOR-Inhibitor-Gruppe um 44 % und somit signifikant geringer. Laut Fischereder sollten daher ­Patienten ohne Kontraindikation nach einem ersten Hauttumor auf einen mTOR-Inhibitor umgestellt werden.

Wichtig zur Verringerung des Tumorrisikos ist das regelmäßige Tumorscreening. Um Hauttumoren frühzeitig zu erkennen, sollten die Patienten mindestens einmal jährlich (bei hohem Risiko sogar alle 3 Monate) dermatologisch untersucht und zur Selbstuntersuchung angehalten werden [ 15 ]. In Abhängigkeit vom Tumorrisiko sind weitere Untersuchungen empfohlen. Die Screening-Frequenzen hängen auch vom individuellen Risiko bzw. von Vorbefunden ab.

Harald Rass, Schwalbach

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium „Aktuelle Herausausforderungen in der Nachsorge von nierentransplantierten Patienten“ (Vorsitz: Prof. Duska Dragun; Referenten: Prof. Barbara Suwelack, Münster; Prof. Friedrich Thaiss, Hamburg; Prof. Michael Fischereder, München), 13.09.2015, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf der 7. Jahrestagung der DGfN, Berlin, sowie vom Symposium „Pa­tient im Mittelpunkt – welche Immunsuppression, wann, für wen?“ (Vorsitz: Prof. Christian Hugo; Referenten: Prof. Josep Campistol, Barcelona (Spanien); Prof. Björn Nashan, Hamburg; Prof. Barbara Suwelack, Münster; Prof. Kerstin Herzer, Essen), 23.10.2015, veranstaltet von der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, auf der Jahrestagung der DTG, Dresden.
Der Autor ist freier Journalist.

¹ In der Lebertransplantation ist Everolimus mit niedrig dosiertem Tacrolimus zugelassen.

² in höherer als immunsuppressiver Dosierung

• Literatur

• 1 Nashan B et al. Transplantation 2004; 78: 1332-1340
• 2 Tedesco Silva Jr H et al. Am J Transplant 2010; 10: 1401-1413
• 3 Cibrik D et al. Transplantation 2013; 95: 933-942
• 4 De Simone P et al. Am J Transplant 2012; 12: 3008-3020
• 5 Saliba F et al. Am J Transplant 2013; 13: 1734-1745
• 6 Fischer L et al. Transplantation 2015; 99: 1455-1462
• 7 Shamseddin MK, Knoll GA. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1786-1793
• 8 Nashan B et al. Transplantation 2012; 93: 1075-1085
• 9 Moscarelli L et al. Clin Transplant 2013; 27: 546-554
• 10 Tedesco-Silva H et al. Am J Transplantation 2015; 15: 2655-2664
• 11 Chak E, Saab S. Liver Int 2010; 30: 1247-1258
• 12 Vajdic CM, van Leeuwen MT. Int J Cancer 2009; 125: 1747-1754
• 13 Piselli P et al. Immunosuppression and Cancer Study Group. Eur J Cancer 2013; 49: 336-344
• 14 Euvrard S et al. SN Engl J Med 2012; 367: 329-339
• 15 Ulrich C et al. Deutsches Ärzteblatt 2014; 111: 188-194