Irreversible Elektroporation – ein neues Therapieverfahren auf dem Prüfstand

Einleitung

In der Lebensmittelindustrie ist die IRE (irreversible Elektroporation) schon lange als Sterilisationsverfahren bekannt [1]. Seit der Übertragung auf die medizinische Anwendung als potenzielles Gewebeablationsverfahren im Jahr 2005 [2] stieg das Interesse daran, die IRE vor allem als Tumortherapie einzusetzen. Nach experimentellen Arbeiten stochastisch, in vitro und an In-vivo-Tiermodellen folgte die Anwendung am Patienten innerhalb und außerhalb von Studien. Bisher lag der Schwerpunkt dabei auf der kurativ intendierten, adjuvanten oder der palliativen Tumorablation in Lunge, Leber, Pankreas, Niere und Prostata. Mit den ersten Erfahrungen im Bereich der Anwendungssicherheit und der Durchführbarkeit (Safety and Feasibility) nimmt aktuell die Zahl der Beobachtungen von Störfaktoren, inkompletten Ablationen sowie der Anwendung der Elektroporation in verschiedenen Organen zu. Im Jahr 2015 erfolgte zuerst und u. a. in Deutschland durch das DIMDI (Institut für Medizinische Dokumentation und Information) des BMG (Deutsches Bundesministerium für Gesundheit) die Bekanntgabe von OPS-Codes (Codes des Operationen- und Prozedurenschlüssels) für die IRE mittels NanoKnife auf Beantragung durch den Hersteller AngioDynamics Inc. Die Vergabe dieser Prozedurenschlüssel erfordert jedoch nicht den wissenschaftlichen Nachweis einer Wirksamkeit.

Aufgrund des zunehmenden Einsatzes der IRE wird im vorliegenden Artikel neben den technischen Grundlagen der IRE die aktuelle Studienlage zusammengefasst und vor dem Hintergrund von Wirksamkeit und Sinnhaftigkeit einer breiten Anwendung diskutiert.

Technische und zellbiologische Grundlagen

Lokale Gewebeablationsverfahren etablieren sich zunehmend in der Therapie von Malignomen. Im operativen Bereich haben sich auf den einzelnen Patienten zugeschnittene therapeutische Konzepte mit größtmöglichem Organ- und Funktionserhalt gegenüber radikalen und ultraradikalen Behandlungsoptionen weitgehend durchgesetzt. Der individuelle Wunsch nach Erhalt des betroffenen Organs und seiner Funktion mit akzeptablen onkologischen Ergebnissen lenkt häufig die Therapieentscheidung des Patienten und seines Therapeuten hin zu lokalen Ablationsverfahren.

Definition

Die Begriffe „Elektroporation“ oder auch „Elektropermeabilitation“ beschreiben die Zunahme der Permeabilität einer Zellmembran, hervorgerufen durch von außen angelegte elektrische Felder. Diese Permeabilitätszunahme hat u. a. Konformationsänderungen von Membranbestandteilen zur Folge und bewirkt durch Abschnürung von Vesikeln Veränderungen des Membranpotenzials. Zudem werden Nanoporen mit einem Durchmesser von 80 – 490 nm erzeugt, die die Zellmembranpermeabilität weiter erhöhen; daher die Bezeichnung „Elektroporation“ (Abb. [1]) [3] [4].

Abb. 1 Schematische Darstellung der reversiblen und irreversiblen Elektroporation.

Irreversible Elektroporation in Gentechnik und Lebensmittelindustrie

Die Biotechnologie und die Gentechnik setzen schon seit einigen Jahren auf die reversible Elektroporation, um nicht membrangängige Moleküle in Zellen einzuschleusen. Auf diese Weise lassen sich sogar ganze Gene durch temporäre, reversible Nanoporen unter Zellerhalt in die Zelle einbringen.

Die Lebensmittelindustrie verwendet die Elektroporation als irreversibles zytolytisches Verfahren seit den 1960er-Jahren zur Lebensmittelkonservierung [1]. Bei dieser IRE ermöglichen persistierende Nanoporen einen unkontrollierten Ioneneinstrom und führen zum Verlust von Makromolekülen. Die Folgen sind eine Störung der Zellhomöostase und die Apoptose innerhalb von 1 – 7 Tagen [4] [5]. Dieses Wirkprinzip wurde seit 2005 zur IRE weiterentwickelt, einem lokalen, nonthermalen Gewebeablationsverfahren [2].

Elektroden

Für die IRE werden nadelförmige Elektroden in das Zielgewebe eingebracht. Es sind mindestens 2 Elektroden (1 Paar) notwendig, zwischen denen die Strompulse appliziert werden können. Nach oben sind der Anzahl der Elektroden theoretisch keine Grenzen gesetzt; es können jeweils maximal 6 Elektroden an den Generator (s. u.) angeschlossen werden. Die perkutane Platzierung der nadelförmigen IRE-Elektroden muss bildgeführt erfolgen (Sonografie, CT [Computertomografie]). Eine MRT-gestützte (mithilfe der Magnetresonanztomografie geführte) Elektrodenapplikation ist derzeit nicht möglich, da bislang kein MRT-taugliches System zur Verfügung steht.

Für die IRE ist die Verwendung mehrerer nadelförmiger Elektroden erforderlich.

Starkstrompulse

Über die eingebrachten Nadelelektroden werden lokal je Elektrodenpaar 90 – 100 hochenergetische, ultrakurze rektanguläre Starkstrompulse (Spannung: 1500 – 3000 V; Stromstärke: 30 – 50 A; Pulsdauer: 70 – 100 μs) mit kleinen elektrischen Feldern von bis zu 3 cm Durchmesser pro Elektrodenpaar appliziert. Werden vitale Zellen diesen elektrischen Feldern ausgesetzt, ändern sich gewebeunspezifisch ihre Transmembranpotenziale. Dieser molekularspezifische Effekt führt zur Bildung von Nanoporen und bewirkt damit eine ständige Permeabilisation für Ionen und Makromoleküle [6]. Durch die postulierte Alles-oder-Nichts-Reaktion ab einem „kritischen“ induzierten Transmembranpotenzial (ca. 1000 V/cm) innerhalb des Zielvolumens soll das Ablationsareal eine sehr kleine Transitionszone (maximal 1 mm) und damit scharfe Begrenzungen zum unveränderten Umgebungsgewebe aufweisen [6].

Für die IRE wird eine scharf begrenzte Ablation auf nanomolekularer Ebene mittels ultrakurzer Starkstrompulse postuliert.

Generator

Gegenwärtig ist nur ein zur klinischen Anwendung zugelassenes IRE-System verfügbar (NanoKnife^®-System; Fa. AngioDynamics Inc.). Mit dem Generator (Rollwagen mit Computerpult und 15“-LCD-Bildschirm [Bildschirm mit Flüssigkristallanzeige; Abb. [2 a]) werden 1 – 6 IRE-Elektroden angesteuert. Je nach Bedarf können eine EKG-Synchronisation (Synchronisation mittels Elektrokardiografie; 3- oder 5-Kanal-Modus) und ein Fußschalter angeschlossen werden (Abb. [2 b] u. Abb. [2 c]). Zur Übertragung der IRE-Impulsenergie vom Generator auf das Zielgewebe dienen spezielle Monopolarelektroden (150 × 1,67 mm; Einwegartikel; 2-Pol-Modus). Die aktive Elektrodenpollänge (5 × 40 mm) des Elektrodenschafts (Abb. [3]) kann vermittels einer manuellen Anpassungsmechanik eingestellt werden.

Abb. 2 Beispiel eines IRE-Systems. a NanoKnife^®-Generator HVP01. b EKG-Synchronisator (AccuSync^® 72). c Fußschalter.

Abb. 3 Schaft einer monopolaren IRE-Elektrode für das NanoKnife-System (AngioDynamics Inc.).

Erwartete Vorteile

Die Größe des gesamten Ablationsareals ist von der verwendeten Elektrodenanzahl und -konfiguration abhängig [6] [7]. Für die IRE wird eine gewisse Gewebeselektivität postuliert. Das bedeutet, dass unter Erhalt der extrazellulären Matrix größere Gewebestrukturen und anatomische Grenzstrukturen innerhalb des Zielvolumens oder im Randbereich geschont werden, denen ein matrixbasiertes Grundgerüst zu eigen ist [6]. So wurde in präklinischen Untersuchungen demonstriert, dass Blutgefäße, intrahepatische Gallengänge, das Nierenbeckenkelchsystem, die Urethra und Nervenbündel trotz umgebender Parenchymablation erhalten bleiben [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]. Aus diesen publizierten Eigenschaften wurde ein scheinbarer klinischer Vorteil der IRE gegenüber anderen Ablationsmethoden, insbesondere gegenüber Thermoablationstechniken, postuliert [2] [4] [6].

Für die IRE wird eine rein zelluläre Wirkung ohne Matrixdenaturierung bzw. -ablation postuliert. Möglicherweise wirkt sie gewebeselektiv.

Indikationen und Kontraindikationen der klinischen Anwendung

Allgemeine Indikation

Bereits 2007 erhielt das NanoKnife-System von der U.S.-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) die 510(k)-Anwendungszulassung zur Ablation von Weichgewebe ohne Beschränkung auf spezifische Erkrankungen oder Organe. Die Behandlungsparameter wurden an Ex-vivo-Modellen, insbesondere am Lebermodell, entwickelt. Eine uneingeschränkte Anwendung des Systems ist damit nicht zugelassen, aber es besteht die Möglichkeit der Anwendung u. a. für alle Weichgewebetumorentitäten. Diese Zulassung erfordert jedoch nicht den abschließenden wissenschaftlichen Nachweis einer Wirksamkeit oder klinischen Sicherheit.

Die IRE besitzt nur eine allgemeine Zulassung ausschließlich für die Weichgewebeablation (Soft Tissue).

Kontraindikationen

Daneben werden als ausgewiesene Kontraindikationen für die IRE nach Herstellerangaben folgende Parameter genannt:

• unbehandelte Epilepsie

• Schwangerschaft

• elektronische oder metallische Implantate in direkter Nähe zum Zielvolumen

• Herzschrittmacher oder Defibrillatoren vor allem bei intrathorakaler Applikation

• Anwendung im Augenbereich

Eine Wirkung auf das menschliche Gehirn scheinen die Stromstöße nach einem einzelnen ersten Bericht aus der Anästhesie nicht zu haben [16]. Daneben liegen keine Studien zu Nebenwirkungen der Elektroporation im menschlichen zentralen Nervensystem vor. Es gibt jedoch im Tiermodell Untersuchungen zur Anwendung der IRE im Gehirn. Dabei soll entweder eine Verbesserung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für Chemotherapeutika [17] oder eine Tumorablation [18] erreicht werden.

Durchführung

Intubationsnarkose

Aufgrund der Pulse im Starkstrombereich ist eine vollständige Muskelrelaxation notwendig. Daher können IRE-Ablationen mit der derzeitigen Methodik ausschließlich in Vollnarkose mit Intubation durchgeführt werden [19] [20]. Dazu wird in der Relaxometrie ein Train-of-Four-Wert von 0 gefordert, einer kompletten neuromuskulären Blockade entsprechend. Trotzdem kann es bei der Applikation der Strompulse zu muskulären Kontraktionen kommen, die sich in Zuckungen des Patienten äußern. In diesem Fall ist eine enge Abstimmung des Interventionalisten und des Anästhesisten notwendig. Insgesamt sollten die entsprechenden Narkosen nur von erfahrenen Anästhesisten durchgeführt werden. Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte in einer H-FIRE (hochfrequente IRE) liegen [21]. Dieses Verfahren steckt jedoch noch in den Kinderschuhen und dürfte nicht zeitnah der klinischen Anwendung zur Verfügung stehen.

Die IRE darf nur in Vollnarkose mit vollständiger Muskelrelaxation durchgeführt werden.

Triggerung mittels Elektrokardiografie

Wenn die applizierten Stromstöße die vulnerable Phase des Herzzyklus treffen, können schwere lebensbedrohliche Rhythmusstörungen, wie z. B. Kammerflimmern, ausgelöst werden. Werden die Stromstöße EKG-synchronisiert in der absoluten Refraktärperiode des Herzes appliziert, lässt sich diese Gefahr deutlich reduzieren [22] [23] [24]. Trotzdem sollte das Risiko einer induzierten Rhythmusstörung vorher mit dem Anästhesisten besprochen werden, und es sollten die entsprechenden Vorkehrungen getroffen werden, einschließlich des Bereithaltens eines Defibrillators. Ist eine EKG-Triggerung z. B. aufgrund von Herzrhythmusstörungen nicht möglich, so ist dies eine Kontraindikation gegen die IRE. Das Gleiche gilt bei einem QT-Intervall von mehr als 550 ms Dauer.

Die IRE sollte zumindest in Herznähe nur mit EKG-Triggerung durchgeführt werden. Präinterventionell wird das EKG zur Rhythmusanalyse eingesetzt.

Ablationsplanung

Für die Ablationsplanung ist vor der Applikation der Strompulse eine Bildgebung erforderlich. Die dort gemessenen Katheterpositionen und -abstände müssen in das Planungs-Interface des IRE-Generators (Abb. [4]) übertragen werden. Auch dazu gibt es bisher keine Untersuchungen, welche Messungenauigkeit bei der Übertragung der Messwerte in das Planungssystem tolerabel ist. Zunächst führt der Generator einen Test mit niedrigenergetischen Testpulsen durch. Nach erfolgreichem Test werden die Generatorkondensatoren bis zur gewünschten Spannung aufgeladen, und die Ablation kann beginnen. Während der Pulsapplikation werden erfolgreich oder nicht erfolgreich applizierte Pulse sowie der Status der abgeschlossenen Behandlung (in %) in Form von Balken im Geräte-Display angezeigt (Abb. [5]). Da die derzeitige Gerätegeneration die Ablationsdaten lediglich in einem Zwischenspeicher hinterlegt und erst am Ende der Ablation auf die Festplatte schreibt, sind bei einem Geräteabsturz während der Ablation sämtliche Informationen über applizierte Pulse verloren.

Abb. 4 Planungs-Interface des IRE-Generators. In dieser schematischen Darstellung erfolgt die Ablationsplanung (gelber Rand: Tumorgrenze; blauer Rand: gewählter Sicherheitssaum; grauer Rand: simuliertes Ablationsareal).

Abb. 5 Statusanzeige der Pulsapplikation in der Steuerungs-Software (NanoKnife).

Es lässt sich zusammenfassen, dass es im Ablauf der IRE-Prozedur verschiedene Quellen für Ungenauigkeiten gibt, deren einzelne Wirkungen nicht bekannt sind. Es ist davon auszugehen, dass die Summation der Effekte schnell zu nicht tolerablen Fehlern führt.

Für die Durchführung der IRE ist eine komplexe Ablationsplanung prä- und intrainterventionell sowie eine aufwendige Nadelplatzierung erforderlich.

Elektrodenplatzierung

Vor der Platzierung der nadelförmigen Elektroden muss anhand einer vorhandenen Bildgebung die Anordnung der einzubringenden Applikatoren geplant werden. Dazu stehen berechnete Idealmodelle des Herstellers zur Verfügung (Abb. [6]). Ein Übertragen der Bilddaten an die Software und die damit verbundene direkte Planung in den Bilddaten eines Patienten sind nicht möglich. Anhand einer Simulation können die Anzahl und die Position der Elektroden überprüft und angepasst werden, bis sich das Zielvolumen mit Sicherheitsabstand innerhalb des berechneten Ablationsvolumens befindet. Entsprechend werden die erforderlichen Elektroden gemäß der Simulation im Zielgewebe bildgestützt mittels CT oder Sonografie platziert (Abb. [7]).

Abb. 6 Ideale modellierte Ablationszonen (nach Herstellerangaben von AngioDynamics). a 3 Elektroden (gleichseitiges dreieckiges Prisma). b 6 Elektroden (5-seitiges Prisma).

Abb. 7 Die Platzierung der Elektroden erfolgt in der Regel CT-gestützt. Auch ein sonografisch gestütztes Einbringen ist möglich.

Bei der Platzierung der Elektroden wird gefordert, dass die aktiven Elektrodenspitzen gleich lang sein müssen und exakt parallel liegen sollen. Das heißt auch, dass die Elektroden nicht nur parallel, sondern auch gleich weit eingebracht werden müssen, damit zwischen den aktiven Spitzen der Applikatoren ein homogenes Feld aufgebaut werden kann. Es gibt verschiedene Ansätze, wie diese parallele Nadelplatzierung erreicht werden kann: Die Vorschläge reichen von Abstandshaltern (AngioDynamics Inc.) über aus der Brachytherapie adaptierte Grids mit Löchern in definiertem Abstand, in die die Nadeln eingeführt werden können, bis hin zu Navigationssystemen, die die Nadelpositionierung erleichtern sollen. Da die Elektroden mit 19 G verhältnismäßig dünn sind, sind sie flexibel und neigen zu Achsabweichungen im rigiden Gewebe. Dies erschwert die parallele Positionierung zusätzlich und kann kaum in der Tiefe durch Positionierungshilfen beeinflusst werden. Bei schwierig zu erreichenden Lokalisationen mit kleinem Punktionsfenster und/oder Bewegung des Zielgebiets im Rahmen der Atmung (z. B. Platzierung der Applikatoren durch die Interkostalräume) muss schließlich auf die Freihandpunktion zurückgegriffen werden. Dabei hängt die erfolgreiche Platzierung von der Erfahrung des Interventionalisten ab (Abb. [8] u. Abb. [9]). Daneben sollen die Elektroden einen Abstand zwischen 10 und 21 mm zueinander haben. Bei zu geringem Abstand kann es zu Kurzschlüssen kommen. Bei zu großem Abstand dagegen ist der Widerstand zu hoch. Beides führt zu Überspannungsfeldern mit möglicherweise thermischen Reaktionen und unvollständiger Ablation. Untersuchungen, wie sich die Ablationszone verändert, wenn die Nadeln nicht exakt parallel eingebracht werden, sind bisher nicht publiziert. Es ist jedoch von Inhomogenitäten im elektrischen Feld auszugehen mit der Gefahr einer unvollständigen Ablation.

Abb. 8 Die exakte Platzierung von mehreren Elektroden durch ein kleines Punktionsfenster stellt eine Herausforderung an den Interventionalisten dar.

Abb. 9 Nadelplatzierung von 4 mittels CT-geführter Freihandpunktion eingebrachten Applikatoren für eine IRE eines Nierenzellkarzinoms am rechten Nierenoberpol (Tumor grün; Ansicht von oben).

Die bei der IRE notwendige exakt parallele Positionierung der aktiven Elektrodenspitzen in definierten Abständen stellt eine Herausforderung sowohl für die Interventionalisten als auch für die CT- oder Ultraschallbildgebung dar. Die Elektroden sind bisher nicht MR-kompatibel.

Punktionskanalablation

Im Gegensatz zu den thermischen Ablationsverfahren, wie Radiofrequenz- und Mikrowellenablation, bei denen beim Zurückziehen des Applikators Energie abgegeben wird, um eine Ablation möglicher verschleppter Tumorzellen und eine Blutstillung zu erreichen, ist eine Stichkanalablation bei dem derzeit einzigen erhältlichen IRE-System nicht vorgesehen. Ricke u. Mitarb. haben in der ALICE-Studie über das Auftreten von Stichkanalmetastasen berichtet [25]. Fredericks u. Mitarb. berichteten fast zeitgleich über Stichkanalmetastasen nach IRE von hepatischen Metastasen eines kolorektalen Karzinoms [26]. Insgesamt wird diese Frage jedoch in der Literatur bisher wenig berücksichtigt, sodass eine höhere Dunkelziffer vermutet werden muss.

Bei der IRE erfolgt keine Stichkanalablation (Verödung des Punktionskanals).

Beurteilung des Ablationserfolgs

Leider finden sich in vielen Publikationen nur unzureichende Angaben zu den verwendeten Parametern. Während es in der diagnostischen Radiologie üblich ist, beispielsweise bei neuen MRT-Sequenzen die notwendigen technischen Parameter anzugeben, findet sich eine solche Angabe in der Literatur über IRE eher selten. Daher gibt es auch keine Standardparameter oder Empfehlungen. Bisher wurde auch kein standardisierter Endpunkt veröffentlicht. In mehreren Publikationen wird der Anstieg der resultierenden Stromstärke als möglicher Faktor mit Einfluss auf das Ablationsergebnis beschrieben (Abb. [10]). Als empfohlene IRE-Applikationsparameter gelten im Allgemeinen:

• Mindestspannung von 1500 V/cm

• Stromstärkebereich von 20 – 40 A

• IRE-Pulslänge von 90 µs

• mindestens 70 Pulse pro Elektrodenpaar

• Expositionslänge des aktiven Elektrodenareals maximal 2 cm

Abb. 10 Beispielhaftes Zeit-Spannung- (a) und Zeit-Stromstärke-Diagramm (b). Im unteren Diagramm (b) ist mit dem roten Pfeil der Anstieg der resultierenden Stromstärke während der Ablation markiert.

Bisher existieren keine einheitlichen Ablationsparameter für die IRE. Ebenso wenig wurde ein technischer Endpunkt (einheitliche Bewertung der bildmorphologischen und histologischen Kontrolle) für eine erfolgreiche Ablation beschrieben. Allein aus diesem Grund empfiehlt sich die Anwendung in kontrollierten Studien.

Störfaktoren und Nebeneffekte

Aktuell nimmt die Zahl der Publikationen über inkomplette Ablationen bei Tumorablationen mittels NanoKnife-IRE zu, die auf ungleichmäßige elektrische Felder zurückgeführt werden. Entsprechende Ursachen können in der unterschiedlichen Bioimpedanz des Zielgewebes liegen.

Liquide Anteile im Zielgebiet

Liehr u. Mitarb. zeigten im Ex-vivo-Liquidmodell, dass es in einem flüssigen Medium bei Einsatz der IRE zu Spannungsbögen und Gasentwicklung sowie im gelartigen Medium zu Gasbildung und Verformung kommt [27]. Übertragen auf zystische Tumoren oder Zielgewebe mit hohem Flüssigkeitsanteil lässt dies nicht kontrollierbare Ablationsnebenwirkungen vermuten. Entsprechende Studien sind bisher nicht publiziert.

Gasförmige Anteile im Zielgebiet

Ricke u. Mitarb. berichteten in einer internationalen bizentrischen Studie über 61 % Lokalrezidive in der Lunge [25]. In diesem Zusammenhang werden die Isolationseffekte der Luft und die damit verbundenen Feldinhomogenitäten ursächlich gesehen (Abb. [11]): Lungengewebe ist nicht dicht und beeinflusst die Impedanz des fließenden Stroms. Dazu kommt, dass Luft ein guter Isolator ist. Der IRE-Generator erzeugt Spannungspulse, wodurch Strom von einem Applikator zum anderen fließt. Entsprechend ist der zytotoxische Effekt der Elektroporation im Randbereich der Elektroden limitiert. Somit müssen die Elektroden so platziert werden, dass sie sich im Randbereich des Tumors befinden. Der Strom kann aber nur fließen, wenn sich leitendes Material dazwischen befindet. Es lässt sich schlussfolgern, dass ein homogenes elektrisches Feld für eine effektive IRE-Ablation in der Lunge nicht garantiert werden kann, sofern Alveolen im Zielareal oder in der Ablationsgrenze enthalten sind.

Abb. 11 Elektroporation eines kugelförmigen Rundherds in Luft (z. B. in der Lunge). Schematische Darstellung. a Elektroden außerhalb des Tumors: Es erfolgt keine Ablation, da Luft isoliert. b – d Elektroden an verschiedenen Stellen im Tumor mit fehlender Ablation der Tumorränder aufgrund der isolierenden Effekte der Luft.

Inhomogenes elektrisches Feld

Xiao u. Rubinsky veröffentlichten 2014 einen Artikel, in dem sie von Störfaktoren, von einem Electric Discharge, ausgehen, der zu einem sog. Electric Conductivity Sink führt [28]. Golberg u. Mitarb. beschrieben daraufhin sog. Electric Field Sinks in inhomogenen Geweben [29], die eine ungleichmäßige Ablationszone verursachen. Solche Inhomogenitäten werden von der Planungs-Software nicht berücksichtigt, deren Modell auf Versuchen in homogenem Ex-vivo-Lebergewebe basiert. Unterschiedliche elektrische Eigenschaften verschiedener Zielgewebe lassen jedoch eine differierende Ablationswirkung vermuten [29]. Messversuche in Anlehnung an die Arbeiten von Neal u. Mitarb. [30] zeigten, dass sich die realen Ströme in einem medizinischen Biogel deutlich von dem Idealmodell eines homogenen Gewebes unterscheiden (Abb. [12]). In diesem Zusammenhang ist auch festzuhalten, dass ein an sich homogenes Gewebe (Parenchym) bereits durch das Vorhandensein eines anderen Gewebes (z. B. Tumor) inhomogen wird.

Abb. 12 Lokale Feldstärkeüberhöhungen mit Funkenbildung (nicht dargestellt) in medizinischer Hydrogel-Elektrolytlösung zur Simmulation eines hohen Flüssigkeitsgehaltes im Ablationsmedium (42A Peak, 11 – 12A Dauer. 1,8 cm × 1800 V/cm. 3700 V Ladespannung. Prüfmittel: Oszilloskop PF 753, Trenntrafos, Strommesszange PFO 224.

Ein homogenes IRE-Ablationsfeld scheint ein homogenes Weichteilgewebe im Zielgebiet zu erfordern. Liquide und gasförmige Anteile können sowohl zu einer inkompletten Ablation als auch zu unerwünschten Wirkungen, wie Gewebeschäden, führen.

Nichtgewebige Strukturen oder Fremdkörper

Mansson u. Mitarb. veröffentlichten einen Fallbericht über eine komplikationsträchtige IRE-Ablation im Pankreas bei einliegendem Metall-Stent, in deren Verlauf die Patientin verstarb [31]. Durch den einliegenden Metall-Stent scheint das elektrische Feld beeinflusst worden zu sein. Es zeigt sich, dass es zu Komplikationen oder unvollständigen Ablationen kommt, wenn das elektrische Feld nicht homogen ist. Wird dieser Gedanke weitergeführt, ist jedoch davon auszugehen, dass in allen Organen, in denen ungleichmäßige elektrische Leiteigenschaften koexistieren, inhomogene elektrische Felder auftreten können. Als besonders problematisch sind Strukturen anzusehen, die die Leitfähigkeit erhöhen, wie zystische Läsionen. Während es aufgrund der nicht thermischen Wirkung nicht zu einem Heat-Sink-Effekt kommen soll, ist der Einfluss von Gefäßen auf das elektrische Feld ebenfalls bisher nicht hinreichend geklärt. Als ebenso problematisch sind isolierende Komponenten anzusehen, wie z. B. Lufteinschlüsse, Verkalkungen bzw. Sklerosierungen oder Steine. Diese finden bei den Auswertungen in der Literatur bisher keinerlei Berücksichtigung bzw. werden in diversen Studienprotokollen als Ausschlusskriterium ausgewiesen. Die Anwendung der IRE im Knochen sollte aufgrund der eingeschränkten elektrischen Leitfähigkeit von Knochen kritisch gesehen werden.

Eine IRE-Ablation bedarf also stets einer individuellen Indikationsstellung und Planung. Dafür sind neue Modelle mit Berücksichtigung inhomogener Gewebetexturen notwendig.

Thermale und nonthermale Wirkung

Die IRE wird bisher als nicht thermisches Ablationsverfahren angesehen, da der Zellschaden auf den erzeugten Nanoporen in den Zellmembranen beruht. Bislang konnten Temperaturanstiege, die für eine thermische Ablationswirkung verantwortlich wären, nicht nachgewiesen werden [32] [33]. Daher wird sie häufig auch als „NTIRE“ (nicht thermische irreversible Elektroporation) bezeichnet. Entsprechend wurde postuliert, dass vaskularisationsbedingte Kühleffekte (Heat-Sink-Effekt wie bei der Radiofrequenzablation) keine Rolle spielen [7]. Es gibt jedoch zunehmend Publikationen über thermische (Neben-)Wirkungen der IRE [32] [34]. Ob diese Effekte das Ablationsergebnis positiv oder negativ beeinflussen, bleibt abzuwarten. Nach aktuellem Stand ist die IRE zwar nicht nonthermal, jedoch auch nicht thermoablativ [35].

Einfluss der Organbegrenzung

Im Gegensatz zur initial postulierten gewebespezifischen Ablation zeigte sich, dass die Ablationszone vorrangig von der Ausbreitung des elektrischen Feldes bestimmt ist. Organgrenzen finden dabei – vergleichbar mit der Ablationszone bei der Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation – keine Berücksichtigung. So konnte eine Begrenzung des abladierenden Effekts des elektrischen Feldes durch Gewebeimpedanzsprünge ebenfalls nicht nachgewiesen werden. Dabei kann es z. B. bei IRE-Ablationen im Bereich des Pankreas zu Duodenalperforationen kommen [31] [36].

Die IRE ist nicht gewebeselektiv.

Anwendung in verschiedenen Organen

Codes des Operationen- und Prozedurenschlüssels

Im Jahr 2015 erfolgte durch das DIMDI des BMG die Bekanntgabe des OPS-Codes (für die IRE mittels NanoKnife auf Beantragung durch den Hersteller AngioDynamics Inc. Elf neue OPS-Codes wurden für die IRE eingeführt:

• an den Gallengängen (5-513.44)

• an Knochen (5-789.9)

• an der Leber (5-501.7)

• an der Lunge (5-339.22)

• am Magen (5-433.7)

• an den Nebennieren (5-073.42)

• an den Nieren (5-552.9)

• am Ösophagus (5-422.7)

• an der Prostata (5-601.8)

• am Pankreas (5-521.3)

• am Rektum (5-482.e)

Diese OPS-Codes bedürfen keiner wissenschaftlichen Begründung im Sinne einer nachgewiesenen Wirksamkeit oder Sicherheit. Zur Anwendung am menschlichen Rektum, Ösophagus und Magen sowie an den Knochen und Nebennieren fehlen bisher klinische Erkenntnisse. Die IRE für Nierentumoren, das Prostatakarzinom, Pankreas-, Leber- und Lungentumoren wird derzeit international geprüft; diese Anwendungen werden im Folgenden systematisch betrachtet.

Das Vorliegen von OPS-Codes belegt keine Wirksamkeit, Sicherheit oder Zulassung einer Therapie. Eine Anwendung außerhalb von Studien ist dann nicht zu empfehlen.

Lunge

Die lokale thermische Ablation von Lungenmalignomen, z. B. mit Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation, ist eine etablierte Alternative zur Thoraxchirurgie [37] [38]. Bei der thermischen Tumorablation sind Heat-Sink-Effekte mit schlechterer lokaler Kontrolle nahegelegener größerer Gefäße beschrieben. Bei Lungenablationen stellen zentrale Tumoren aufgrund der Nähe zu großen Gefäßen und Bronchien eine Herausforderung dar, da sie erhalten bleiben müssen. Darüber hinaus scheint die lokale Kontrolle bei Patienten mit Emphysem oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung tendenziell schlechter zu sein als bei Lungengesunden. Dieser Effekt könnte mit der thermischen Isolation durch die umgebende Luft oder verminderter Konduktivität bei der Radiofrequenzablation zusammenhängen; das dürfte bei der Mikrowellenablation ein geringeres Problem darstellen [39] [40].

Unter ebendiesen Gesichtspunkten fand die IRE in der Lunge große Aufmerksamkeit. Bisherige, einzelne retrospektive Publikationen fokussierten sich vorrangig auf die technische Durchführbarkeit und klinische Sicherheit. Die erste und bisher einzige prospektive Studie zur IRE von Lungenmalignomen ist die ALICE-Studie von Ricke u. Mitarb. [25]. Diese wurde nach der Untersuchung von 23 von 36 geplanten Patienten wegen einer überraschend hohen Rate an Lokalrezidiven vorzeitig beendet. Die Technik zeigte keine überzeugende Effektivität, mit einer lokalen Kontrollrate von 39 % (einschließlich kompletter Remission, partieller Remission und stabiler Erkrankung) nach im Median 12 Monaten bei Tumoren von 8 – 27 mm Größe. Daneben wurden im Hinblick auf IRE von Lungentumoren 2 Fallserien parallel zur ALICE-Studie publiziert, mit 8 Läsionen in 6 Patienten [24] [41]. Alle Läsionen wurden im Follow-up als „progredient“ bezeichnet.

Wie oben bereits beschrieben, hängt der Behandlungseffekt der IRE von Gewebeeigenschaften ab, die sich auf die elektrische Konduktivität auswirken. Lungengewebe ist nicht homogen dicht und beeinflusst die Impedanz des fließenden Stromes. Dazu kommt, dass Luft ein guter Isolator ist. Der IRE-Generator erzeugt Spannungspulse, wodurch Strom von einem Applikator zum anderen fließt. Entsprechend ist der zytotoxische Effekt der Elektroporation im Randbereich der Elektroden limitiert [2]. Somit müssen die Nadeln so platziert werden, dass sie sich im Randbereich des Tumors befinden. Der Strom kann aber nur fließen, wenn sich leitendes Material dazwischen befindet. Es lässt sich schlussfolgern, dass ein homogenes elektrisches Feld, wie es für eine effektive IRE-Ablation notwendig ist, in der Lunge nicht garantiert werden kann.

Die aktuelle Datenlage spricht gegen eine IRE-Anwendung in der Lunge.

Leber

Lebergewebe ist primär ein vorrangig homogenes Parenchym. Dies ermöglicht ein gleichmäßiges, homogenes elektrisches Feld für die IRE-Ablation. Entsprechend gibt es verschiedene Arbeiten zur IRE in der Leber. Auch dabei handelt es sich jedoch um kleine Kohorten, oder es steht primär die Anwendungssicherheit im Vordergrund. Zum Beispiel schlossen Scheffer u. Mitarb. 10 Patienten mit resektablen kolorektalen Lebermetastasen ein. Während der Laparotomie wurden die Metastasen mit IRE behandelt und 60 min später reseziert. Die Gewebereaktion wurde mit histochemischen und Vitalitätsfärbungen charakterisiert. In allen Tumoren wurde ein vollständiger Zelltod nachgewiesen, trotz der verhältnismäßig kurzen Zeit zwischen Ablation und Resektion [42]. Da der apoptotische Zelltod erst nach 1 – 7 Tagen eintritt, scheinen dabei weitere Effekte eine Rolle zu spielen.

Niessen u. Mitarb. publizierten zuletzt [43] eine prospektive Studie mit 48 Läsionen in 25 Patienten. Patienten mit inkompletter Ablation wurden von der Auswertung ausgeschlossen. Es ist die erste größere prospektive Kohorte für Leber-IRE. Der Cut-off-Wert für eine erfolgreiche Ablation wird nur als Volumen angegeben und auf 5 cm³ beziffert. Das bedeutet umgerechnet, dass – wird von einem kugelförmigen Tumor ausgegangen – IRE-Ablationen in der Leber bis zu einem Tumordurchmesser von ca. 2 cm eine zuverlässige lokale Kontrolle ermöglichen. Erstmals wird in der Veröffentlichung von Niessen u. Mitarb. auch beschrieben, dass die jeweils zugrunde liegende Tumorentität einen Einfluss auf das Ablationsergebnis hat. So zeigten hepatozelluläre Karzinome ein signifikant besseres Ansprechen als andere Entitäten.

Die Effektivitätsdaten deuten auf eine Wirksamkeit der IRE bei Lebermalignomen hin. Zuverlässige Ablationen scheinen bis zu etwa 2 cm Größe bzw. 5 cm³ Volumen möglich zu sein. Die technischen Parameter zur Tumorablation sind nicht standardisiert publiziert. Daher empfiehlt es sich, unter kontrollierten Studienbedingungen zu arbeiten.

Pankreas

Adenokarzinome des Pankreas haben eine schlechte Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten unter 10 %. Insbesondere aufgrund der häufigen Präsentation im lokal fortgeschrittenen, inoperablen Stadium ist der Bedarf an Therapieoptionen zur Erweiterung der Resektionsindikationen groß. Die Elektroporation des Pankreas wurde im Schweinemodell als sicher eingestuft [44]. Bei exakt identischen Ablationsparametern in standardisierter Umgebung variierte die makroskopisch sichtbare Ablationszone zwischen 12 und 22 mm; eine Aussage zur Größe der histologischen Nekrosezone findet sich in dieser Studie nicht.

Die aktuelle Studienlage stützt sich vorrangig auf Fallberichte [45] und retrospektive Analysen [46]. Eine Phase-I-Studie von Martin u. Mitarb. aus dem Jahr 2012 zur IRE bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom sowohl als definitive Therapie (isolierte lokale Ablation) als auch zur ergänzenden Therapie des Resektionsrands bei R1- oder R2-Resektionen zeigte ein 100 %iges Ansprechen im 90-Tage-Bildgebungs-Follow-up [47]. Dieses positive Ergebnis konnte bislang nicht reproduziert werden. Ergebnisse einer fortsetzenden Phase-II-Studie sind bislang nicht verfügbar.

Eine aktuelle Arbeit von Kluger u. Mitarb. untersuchte die IRE bei T4-Pankreaskarzinom zum einen als definitive isolierte lokale Ablation und zum anderen zur Erweiterung bei R1-Resektion [36]. Die untersuchten Gruppen wurden nicht konsequent getrennt ausgewertet. Es zeigte sich eine deutlich höhere Rate von Grad-3-Komplikationen und solchen höheren Grades als in den vorhergehend veröffentlichten kleinen Fallserien. Für die definitive IRE-Gruppe wurde eine Mortalität von 17 % angegeben [36]. Ungeklärt ist die onkologische Rationale einer Ablation von T3- oder T4-Pankreaskarzinomen mit insbesondere Infiltration von Magen oder Duodenum – was möglicherweise die hohe Mortalität bei Kluger u. Mitarb. erklärt. Zwangsläufig wird bei begleitender Infiltration eines Hohlorgans eine vollständige (R0-)Ablation nicht möglich sein, da sie zu einer Perforation führen würde. Gerade biologisch in der Regel eher aggressive Adenokarzinome des Pankreas entziehen sich aber nach gängiger onkologischer Einschätzung lokal wirkenden zytoreduktiven Maßnahmen [48]. Auch für die Kombination mit einer chirurgischen Resektion ist die Komplikationsrate bei Kluger u. Mitarb. sehr hoch, sodass das Risiko-Nutzen-Verhältnis kritisch abzuwägen ist.

Für Pankreaseingriffe wird der Anstieg der Stromstärke während der Ablation als positiver Prädiktor angesehen [49]. Ein bildgebender oder technischer Endpunkt für die Elektroporation des Pankreas wurde bislang jedoch nicht prospektiv evaluiert.

Eine Besonderheit stellt ein Fallbericht zur Elektroporation am Pankreas in der Nähe eines Metall-Stent dar [31], der nach mehreren Komplikationen nach einer nekrosebedingten Darmwandperforation einen letalen Ausgang zeigte. Als mögliche Ursache wird die unkontrollierbare Beeinflussung des elektrischen Feldes durch den Stent gesehen. Dies zeigt, dass die bei der Elektroporation aufgebauten elektrischen Felder nicht verstanden und noch nicht ausreichend kontrollierbar sind, sodass prospektive Studien zur weiteren Evaluation nötig sind [50].

IRE kann als lokal ablative Therapie bei fortgeschrittenem Pankreaskarzinom insbesondere mit Hohlorganinfiltration nicht empfohlen werden. Die IRE als Adjuvans nach einer chirurgischen R1-Situation sollte kontrollierten Studienkonzepten vorbehalten bleiben.

Niere

In der Neuauflage der Leitlinie der EAU (European Association of Urology) aus dem Jahr 2010 und in ihrer Ergänzung aus dem Jahr 2015 wird z. B. die Ablation von lokal begrenzten Nierenzellkarzinomen von bis zu 4 cm Größe nach histologischer Sicherung für ausgewählte Patienten als alternative Therapieoption neben der operativen Tumorentfernung genannt. Als brauchbare Ablationsmethoden gelten bisher die Kryotherapie und die Radiofrequenzablation; alle anderen Verfahren werden derzeit als experimentell eingestuft [51].

Die IRE könnte ein potenzielles Therapieverfahren zur nephronsparenden Nierenzellkarzinomablation darstellen. Der Hauptteil bisheriger Publikationen zur renalen IRE betrifft die tierexperimentelle Anwendung ohne Tumormodell. In diesen Veröffentlichungen konnte der Erhalt des Nierenbeckenkelchsystems und renaler Gefäße demonstriert werden. Erste klinische Phase-I-Publikationen zur IRE von Nierentumoren bei sehr kleinen Kohorten konnten die Durchführbarkeit der perkutanen und offenen Anwendung zeigen [19] [20] [24] [52]. Die Niere galt, ebenso wie die Leber, bisher als Modellorgan zur Beurteilung der IRE-Anwendung und -Wirkung. Erste vorläufige MRT-morphologische und resektionshistologische Ergebnisse zur IRE von T1a-Nierenzellkarzinomen lieferte die Phase-IIa-Studie von Wendler u. Mitarb. [53] [54]. Die histologischen Gewebeveränderungen im Tumorresektat 4 Wochen nach IRE wiesen unterschiedlich fortgeschrittene Umbauprozesse auf. In den 3 untersuchten Fällen zeigte sich ein IRE-induzierter massiver Schaden am Tumorgewebe. In keinem Fall fand sich ein Tumorresiduum am Rand der Ablationszone im Sinne einer kompletten Abdeckung des Tumors durch das IRE-Ablationsfeld. Jedoch konnte der postulierte homogene, isomorphe Gewebeschaden, hervorgerufen durch die IRE, nicht bestätigt werden. Es zeigte sich eine zonale Verteilung der IRE-induzierten Schäden. Residuale vitale Zellen konnten anhand der histologischen Ergebnisse aufgrund der Variabilität der apoptotischen Umbauvorgänge nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Vergleichbare residuale Tumorareale mit Restvitalität direkt bzw. eine Woche nach Radiofrequenzablation wurden beobachtet [55] [56].

Auf der Grundlage der verschiedenen Einflussfaktoren (Tiefe der Zielregion, Atembewegung, Punktionsfenster, manuelle CT-geführte Elektrodenplatzierung) erscheint ein Ablationsvolumen mit der Größe des Nierentumors umsetzbar. Entsprechend diesen ersten, vorläufigen Studienergebnissen scheint die kurativ intendierte, nierensparende fokale Ablation von lokalisierten Nierenzellkarzinomen von bis zu 3 cm Größe durch perkutane IRE mittels NanoKnife-System möglich zu sein. Es werden jedoch weitere, systematische Auswertungen zur Optimierung dieses Behandlungsprotokolls benötigt.

Die IRE des lokal begrenzten Nierenzellkarzinoms könnte sich je nach weiterem Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweis aufgrund einer möglichen Protektion des Nierenbeckenkelchsystems und der nierenversorgenden Blutgefäße als alternatives Ablationsverfahren zu bekannten thermalen Techniken etablieren. Eine unterschiedliche Wirkung bei verschiedenen Subtypen des Nierenzellkarzinoms muss noch untersucht werden. Die klinische Evidenz fehlt derzeit; weitere Studiendaten zur Effektivität im Vergleich zu etablierten ablativen Verfahren oder der offenen Chirurgie sind erforderlich.

Prostata

Beim Low-Risk-Prostatakarzinom herrscht ein Entscheidungskonflikt zwischen der vermeintlichen Übertherapie durch definitive Standardtherapieverfahren (radikale Prostatektomie, Strahlentherapie) mit teils erheblichen Nebenwirkungen und dem Risiko einer fehlenden Tumorkontrolle bei Active Surveillance. Dieser Konflikt fördert die Evaluation von Lokaltherapien mit dem Ziel, den tumortragenden Drüsenanteil zu abladieren und dabei die umgebenden Organe (Blase, Rektum) und Nerven (Erhalt der Kontinenz und der erektilen Funktion) zu schonen.

Aufgrund der initial postulierten Eigenschaften der Gewebeselektivität der IRE schien diese ein ideales Lokaltherapieverfahren für die Prostata zu sein. Einen Großteil der bisherigen Publikationen zur IRE der Prostata stellen Reviews, Diskussionsveröffentlichungen und publizierte Studienprotokolle dar. Die derzeitige Anwendung der IRE zur Primärtherapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms basiert auf Phase-I- oder -II-Studien.

Zuletzt beschrieben Valerio u. Mitarb. 2015 Schritt für Schritt die Technik einer mittels TRUS-mpMRI-Fusion (Fusion aus transrektalem Ultraschall und multiparametrischer MRT) geführten IRE von lokal begrenzten Prostatakarzinomen. Die Elektrodenplatzierung erfolgte transperineal mithilfe eines Grid. Eine Safety-Analyse bei 34 Patienten zeigte die Sicherheit des Verfahrens. Bei 6 Patienten wurde ein frühes Lokalrezidiv gefunden [57]. Insgesamt wurden nur geringgradige Nebenwirkungen bis zu 24 Monate nach IRE bei hoher Rate an Kontinenz- und Potenzerhalt berichtet. Allerdings verwendeten die Autoren unterschiedliche Tools zur Bewertung bei einem teils sehr heterogenen Patientenkollektiv (mit und ohne Vortherapie, Localized-low-Risk- und Locally-advanced-high-Risk-Prostatakarzinome). Es fehlt eine systematisch-objektive, funktionelle Untersuchung mittels Urodynamik, Uroflowmetrie, Pad-Tests und endourologisch-bildmorphologischer Darstellung. Ebenso wenig wurden z. B. Assessments, wie der IIEF-5 (International Index of Erectile Function Score) und der IPSS (International Prostate Symptom Score), zur Beurteilung der Urinkontinenz, der Potenz und der obstruktionsbedingten Dysurie durchgeführt.

Insbesondere ist eine essenzielle Unterscheidung der Nebenwirkungen nach Lokalisation und Ausdehnung der IRE-Ablationszone sowie der IRE-Behandlungsparameter und -endpunkte bisher nicht möglich. Entgegen der initial postulierten Gewebeselektivität oder Beschränkung der IRE auf anatomische Grenzen ist eine ungewollte Ausdehnung des IRE-Feldes über die Prostatakapsel hinaus in das neurovaskuläre Bündel und auf die Rektumwand möglich [58] [59] [60]. Es besteht eine bisher nicht kalkulierbare Variabilität des elektrischen Feldes durch eine inter- und intraindividuelle Gewebeheterogenität oder durch metallische Fremdkörper [31] [58] [59] [61] [62]. Eine ablationsbedingte Nervendegeneration kann zu einer erektilen Impotenz und zur Belastungsurininkontinenz führen [60]. Eine ablationsbedingte Rektumläsion kann Perforation und Fistelung zur Folge haben [60] [63] [64] [65]. Ebenso ist die Schädigung des Blasenhalses und des Urinsphinkters denkbar.

Ein Problem bei der Erfassung der Effektivität ist, dass derzeit keine Bildgebungsmodalität in der Lage ist, sicher die Ablationszone nach Prostata-IRE nachzuweisen. Die multiparametrische MRT scheint in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall die beste Methodik zu sein, um IRE-Ablationszonen in der Prostata zu visualisieren [58] [59] [66]. Bisherige Kontrolluntersuchungen mittels Prostatastanzbiopsie nach IRE der Prostata zeigten uneinheitliche Ergebnisse von einer kompletten Tumorablation bis hin zu 25 % positiven Biopsien in der Ablationszone oder in deren Randbereichen [6] [67]. Van den Bos u. Mitarb. führten die bisher einzige Studie zur radikalen Prostatektomie nach IRE bei lokalisiertem Prostatakarzinom durch (Gleason Score: 6 – 8; Konzentration des prostataspezifischen Antigens: 3,6 – 25,0 ng/ml). Dabei konnten sie in 16 Ganzdrüsenpräparaten 4 Wochen nach IRE in der Hämatoxylin-Eosin-Färbung, jedoch ohne Verwendung von Vitalitätsmarkern, keine aktiven Tumorzellen nachweisen [59]. Zwar scheint eine fokale IRE der Prostata mit kompletter Tumorzellablation möglich [59] [67], entgegen initial postulierten potenziellen Eigenschaften der IRE ist jedoch eine strenge Begrenzung des IRE-Ablationsfelds auf die Prostatadrüse aktuell nicht möglich. So fanden van den Bos u. Mitarb. mehr als 2,5-fach größere Ablationszonen als in der IRE-Planung berechnet sowie ein kapselüberschreitendes Ablationsfeld bei kapselnaher IRE [59]. Auch scheint die Detektion und Ablation des lokal begrenzten Prostatakarzinoms mittels fokaler IRE bisher nicht ausreichend sicher möglich: Van den Bos u. Mitarb. konnten in 94 % der Prostatektomiepräparate außerhalb der fokalen IRE-Ablationszonen Prostatakarzinomzellen nachweisen [59].

Die IRE sollte für die Behandlung des Prostatakarzinoms allenfalls in kontrollierten Studien eingesetzt werden.

Diskussion

Die IRE stellt ein neuartiges Tumorablationsverfahren dar. Es unterscheidet sich im physikalischen Prinzip grundlegend von den etablierten thermischen sowie den radioaktiven Verfahren. Das Verfahren stellt eigene logistische Anforderungen, z. B. durch die Notwendigkeit einer Vollnarkose. Sowohl die präklinischen als auch die klinischen Daten sind aktuell lückenhaft. Entsprechend den Grundprinzipien der modernen, evidenzbasierten Medizin sollte die IRE für verschiedene Organe oder Tumoren ohne eine ausreichende Studienlage nicht zur breiten oder Off-Label-Anwendung freigegeben werden.

Aktuelle Publikationen zeigen, dass das elektrische Feld eine entscheidende Rolle für die IRE-Ablation spielt: Nur wenn das Feld annähernd homogen ist, kann auch eine erfolgreiche Ablation erfolgen. Die ersten Publikationen über IRE bezogen sich auf homogene Gewebe ohne Tumoren. Ex-vivo-Versuche in Leberpräparaten von jungen Schweinen oder Rindern zeigten homogene Ablationszonen. Auf diese Versuche beziehen sich die für die aktuellen Interventionsplanungen benutzten Modelle sowie Simulations-Tools. In-vivo-Gewebe sind jedoch nicht homogen. Versuche im Schweinepankreas unter den gleichen Bedingungen ergaben Größenschwankungen von über 50 %. Die logische Folge wäre, die mathematischen Modelle derart zu modifizieren bzw. zu erweitern, dass die Gewebeeigenschaften Berücksichtigung finden [29].

Wie oben erläutert, sind die Auswirkungen von Störquellen im elektrischen Feld bis heute nicht bis zum Letzten verstanden, und die Zahl der Berichte über neu entdeckte Einflussfaktoren nimmt stetig zu. Die Gewebeablation mittels IRE benötigt einen engen Kontakt der nadelförmigen Elektroden zu solidem Weichteilgewebe mit adäquater Konduktivität des Zielgewebes. Diese Bedingungen erscheinen für kleine Lungen-, Knochen- und Gallengangkarzinome sowie bei großen Tumorgefäßen zumindest zweifelhaft erfüllt, da die IRE-Elektroden für eine komplette Ablation in unmittelbarer Nähe zum Tumorrand platziert werden müssen. Zu berücksichtigen ist dabei, dass die Ablationsareale mit den bisherigen Modellen nicht prädikabel sind. Die entsprechend erforderlichen Rückschritte erfolgen bei der IRE jedoch nicht. Stattdessen wird in mehreren Anwendungsbeispielen die breite, unkontrollierte Anwendung außerhalb von Studien vorangetrieben. Dies zeigt eine deutliche Diskrepanz zur veröffentlichten Literatur, die stets die Notwendigkeit von Studien betont. Jedoch gibt es in der Datenbank der U.S. National Institutes of Health (im Internet: https://clinicaltrials.gov; Stand: 24. 1. 2016) kaum publizierte prospektive Studienkonzepte zur IRE.

Bisher wurde kein technischer Endpunkt für eine erfolgreiche Ablation beschrieben. Die einzigen auswertbaren Daten zur IRE bei Tumorpatienten resultieren aus prospektiven Phase-I-(Safety-)Studien zu Niere, Pankreas, Prostata, Leber und Lunge an sehr kleinen Kohorten bzw. Einzelfällen mit vorläufigen Ergebnissen zur Effektivität der Ablation (bildgebend, teils bioptisch, seltener resektionshistologisch). Die technische Durchführbarkeit lässt nicht auf eine Wirksamkeit schließen. Es besteht daher die Notwendigkeit eines standardisierten Berichtssystems, in dem bei jeder Publikation über IRE die relevanten Parameter zusammengefasst werden [55]. Neben der notwendigen Definition des unmittelbaren Ablationserfolgs ist aber auch eine engmaschige, langfristige Nachsorge der IRE-Patienten erforderlich, auch um das Risiko einer sog. Stichkanalmetastasierung bewerten zu können.

Die Art der Tumorentität wurde bei der Auswertung der IRE bisher nur unzureichend berücksichtigt. Darüber hinaus gibt es keine Ergebnisse aus prospektiven klinischen Studien mit kurativer Behandlung von lokal begrenzten, primären Tumoren. Bisherige Publikationen beschränken sich auf die Untersuchung der IRE in definierten Organsystemen. Eine Aufschlüsselung erscheint in diesem Zusammenhang aufgrund der jeweils kleinen Kohorten auch kaum sinnvoll. Darüber hinaus ist für eine vergleichende Beurteilung eine detaillierte, systematische Publikation oder Registrierung des Studienprotokolls notwendig [53]. In Zusammenschau wären Metaanalysen mit Verwendung eines einheitlichen, speziellen Berichtssystems für die IRE und eine Datenbank zur Erfassung der Ergebnisse von IRE-Studien notwendig [68].

Fazit

Die IRE ist ein Ablationsverfahren, das aufgrund seiner molekularen, nonthermal-ablativen Wirkweise hohes Potenzial in der Tumortherapie besitzt. Im Menschen sollte es derzeit jedoch aufgrund des mangelnden Grundlagenverständnisses und der wenigen Belege für seine klinische Effektivität nur unter kontrollierten Studienbedingungen eingesetzt werden.

Über die Autoren

Julian H. W. Jürgens

Dr. med.; Stipendiat Studienstiftung des deutschen Volkes; 2005 – 2011 Studium der Medizin an der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg; seit 2011 Assistenzarzt in der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin Magdeburg; seit 2012 Prüfarzt in GCP-konformen AMG-/MPG-Studien; 2014 Promotion an der Universität Magdeburg; 2015 nominiert für Young Investigator Award der DRG. Forschungsschwerpunkte: Minimalinvasive Onkologie und Kinderradiologie.

Uwe-Bernd Liehr

Priv. Doz. Dr. med. habil.; 1994 – 1999 Studium der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Magdeburg. 1999 – 2006 Assistenzarzt in der Abteilung für Urologie und pädiatrische Urologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, 2005 Facharzt für Urologie, 2006 Promotion an der Universität Magdeburg. 2006 bis heute erst Oberarzt, dann Assistenzprofessor und anschließend Vizedirektor in der Abteilung für Urologie und pädiatrische Urologie der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg. 2014 Habilitation. Seit 1999 Erfahrung mit klinischen Studien, 2010 und 2011 Erlangung des Principal Investigators Certificate und des ICH-GCP Certificate. Forschungsschwerpunkte: Organerhalt bei Tumorerkrankungen, IRE.

Johann J. Wendler

Dr. med.; 2000 – 2007 Studium der Medizin an der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg (OVGU-MD). 2007 – 2008 Klinik für Nephrologie der OVGU-MD und Dialysezentrum KfH Magdeburg. 2008 – 2009 Klinik für Urologie am Städtischen Klinikum Magdeburg. Seit 2009 Universitätsklinik für Urologie und Kinderurologie OVGU-MD. 2010 Promotion an der Klinik für Strahlentherapie der OVGU-MD. Seit 2014 Facharzt für Urologie in der Universitätsklinik für Urologie und Kinderurologie der OVGU-MD. 2009 – 2015 Prüfarzt bis Studienleiter nach ICH-GCP für AMG/MPG. Forschungsschwerpunkte: Irreversible Elektroporation, translationale Medizin, Biobanking und Tumormarker in Urologie und Uroonkologie.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt vorliegt.

• Literatur

• 1 Doevenspeck H. Influencing cells and cell walls by electrostatic impulses. Fleischwirtschaft 1961; 13: 986-987
• 2 Davalos RV, Mir IL, Rubinsky B. Tissue ablation with irreversible electroporation. Ann Biomed Eng 2005; 33: 223-231
• 3 Sugar IP, Neumann E. Stochastic model for electric field-induced membrane pores. Electroporation. Biophys Chem 1984; 19: 211-225
• 4 Lee EW, Wong D, Prikhodko SV et al. Electron microscopic demonstration and evaluation of irreversible electroporation-induced nanopores on hepatocyte membranes. J Vasc Interv Radiol 2012; 23: 107-113
• 5 Edd JF, Horowitz L, Davalos RV et al. In vivo results of a new focal tissue ablation technique: irreversible electroporation. IEEE Trans Biomed Eng 2006; 53: 1409-1415
• 6 Rubinsky B. Irreversible Electroporation. Berlin: Springer; 2010
• 7 Kosiek O, Strach K, Ricke J et al. Irreversible electroporation – a new kid on the block?. Radiologe 2012; 52: 38-43
• 8 Choi JW, Lu DS, Osuagwu F et al. Assessment of chronological effects of irreversible electroporation on hilar bile ducts in a porcine model. Cardiovasc Intervent Radiol 2014; 37: 224-230
• 9 Kasivisvanathan V, Shah TT, Donaldson I et al. Focal therapy for prostate cancer: German version. Urologe A 2015; 54: 202-209
• 10 Li W, Fan Q, Ji Z et al. The effects of irreversible electroporation (IRE) on nerves. PLoS One 2011; 6: e18831
• 11 Schoellnast H, Monette S, Ezell PC et al. Acute and subacute effects of irreversible electroporation on nerves: experimental study in a pig model. Radiology 2011; 260: 421-427
• 12 Schoellnast H, Monette S, Ezell PC et al. The delayed effects of irreversible electroporation ablation on nerves. Eur Radiol 2013; 23: 375-380
• 13 Wendler JJ, Pech M, Blaschke S et al. Angiography in the isolated perfused kidney: radiological evaluation of vascular protection in tissue ablation by nonthermal irreversible electroporation. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 383-390
• 14 Wendler JJ, Pech M, Porsch M et al. Urinary tract effects after multifocal nonthermal irreversible electroporation of the kidney: acute and chronic monitoring by magnetic resonance imaging, intravenous urography and urinary cytology. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 921-926
• 15 Wendler JJ, Porsch M, Huhne S et al. Short- and mid-term effects of irreversible electroporation on normal renal tissue: an animal model. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 512-520
• 16 Nielsen K, Scheffer HJ, Vieveen JM et al. Anaesthetic management during open and percutaneous irreversible electroporation. Br J Anaesth 2014; 113: 985-992
• 17 Garcia PA, Rossmeisl Jr JH, Robertson JL et al. 7.0-T magnetic resonance imaging characterization of acute blood-brain-barrier disruption achieved with intracranial irreversible electroporation. PLoS One 2012; 7: e50482
• 18 Rossmeisl Jr JH, Garcia PA, Pancotto TE et al. Safety and feasibility of the NanoKnife system for irreversible electroporation ablative treatment of canine spontaneous intracranial gliomas. J Neurosurg 2015; 123: 1008-1025
• 19 Ball C, Thomson KR, Kavnoudias H. Irreversible electroporation: a new challenge in “out of operating theater” anesthesia. Anesth Analg 2010; 110: 1305-1309
• 20 Martin RC, Schwartz E, Adams J et al. Intra-operative anesthesia management in patients undergoing surgical irreversible electroporation of the pancreas, liver, kidney, and retroperitoneal tumors. Anesth Pain Med 2015; 5: e22786
• 21 Arena CB, Sano MB, Rossmeisl Jr JH et al. High-frequency irreversible electroporation (H-FIRE) for non-thermal ablation without muscle contraction. Biomed Eng Online 2011; 10: 102
• 22 Deodhar A, Dickfeld T, Single GW et al. Irreversible electroporation near the heart: ventricular arrhythmias can be prevented with ECG synchronization. AJR Am J Roentgenol 2011; 196: W330-W335
• 23 Sugimoto K, Moriyasu F, Takeuchi H et al. Case study to assess the safety of irreversible electroporation near the heart. Springerplus 2015; 4: 74
• 24 Thomson KR, Cheung W, Ellis SJ et al. Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J Vasc Interv Radiol 2011; 22: 611-621
• 25 Ricke J, Jurgens JH, Deschamps F et al. Irreversible electroporation (IRE) fails to demonstrate efficacy in a prospective multicenter phase II trial on lung malignancies: the ALICE trial. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 401-408
• 26 Fredericks C, Arslan B, Mullane M et al. Needle tract seeding following irreversible electroporation (IRE) of metastatic colorectal carcinoma to the liver. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 1349-1351
• 27 Liehr UB, Wendler JJ, Blaschke S et al. Irreversible electroporation: the new generation of local ablation techniques for renal cell carcinoma. Urologe A 2012; 51: 1728-1734
• 28 Xiao C, Rubinsky B. Theoretical analysis of AC electric field transmission into biological tissue through frozen saline for electroporation. Bioelectromagnetics 2014; 35: 607-613
• 29 Golberg A, Bruinsma BG, Uygun BE et al. Tissue heterogeneity in structure and conductivity contribute to cell survival during irreversible electroporation ablation by “electric field sinks”. Sci Rep 2015; 5: 8485
• 30 Neal RE, Kavnoudias H, Thomson KR. An “off-the-shelf” system for intraprocedural electrical current evaluation and monitoring of irreversible electroporation therapy. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; 38: 736-741
• 31 Mansson C, Nilsson A, Karlson BM. Severe complications with irreversible electroporation of the pancreas in the presence of a metallic stent: a warning of a procedure that never should be performed. Acta Radiol Short Rep 2014; 3: 2047981614556409
• 32 Faroja M, Ahmed M, Appelbaum L et al. Irreversible electroporation ablation: Is all the damage nonthermal?. Radiology 2013; 266: 462-470
• 33 van Gemert MJ, Wagstaff PG, de Bruin DM et al. Irreversible electroporation: just another form of thermal therapy?. Prostate 2015; 75: 332-335
• 34 Dunki-Jacobs EM, Philips P, Martin RC. Evaluation of thermal injury to liver, pancreas and kidney during irreversible electroporation in an in vivo experimental model. Br J Surg 2014; 101: 1113-1121
• 35 Davalos RV, Bhonsle S, Neal RE. Implications and considerations of thermal effects when applying irreversible electroporation tissue ablation therapy. Prostate 2015; 75: 1114-1118
• 36 Kluger MD, Epelboym I, Schrope BA et al. Single-institution experience with irreversible electroporation for T4 pancreatic cancer: first 50 patients. Ann Surg Oncol 2015; [Epub ahead of print]
• 37 Little MW, Chung D, Boardman P et al. Microwave ablation of pulmonary malignancies using a novel high-energy antenna system. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 460-465
• 38 Yan TD, King J, Sjarif A et al. Percutaneous radiofrequency ablation of pulmonary metastases from colorectal carcinoma: prognostic determinants for survival. Ann Surg Oncol 2006; 13: 1529-1537
• 39 Bilal H, Mahmood S, Rajashanker B et al. Is radiofrequency ablation more effective than stereotactic ablative radiotherapy in patients with early stage medically inoperable non-small cell lung cancer?. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2012; 15: 258-265
• 40 Lee H, Jin GY, Han YM et al. Comparison of survival rate in primary non-small-cell lung cancer among elderly patients treated with radiofrequency ablation, surgery, or chemotherapy. Cardiovasc Intervent Radiol 2012; 35: 343-350
• 41 Usman M, Moore W, Talati R et al. Irreversible electroporation of lung neoplasm: a case series. Med Sci Monit 2012; 18: CS43-CS47
• 42 Scheffer HJ, Nielsen K, van Tilborg AA et al. Ablation of colorectal liver metastases by irreversible electroporation: results of the COLDFIRE-I ablate-and-resect study. Eur Radiol 2014; 24: 2467-2475
• 43 Niessen C, Igl J, Pregler B et al. Factors associated with short-term local recurrence of liver cancer after percutaneous ablation using irreversible electroporation: a prospective single-center study. J Vasc Interv Radiol 2015; 26: 694-702
• 44 Fritz S, Sommer CM, Vollherbst D et al. Irreversible electroporation of the pancreas is feasible and safe in a porcine survival model. Pancreas 2015; 44: 791-798
• 45 Trueba-Arguinarena FJ, de Prado-Otero DS, Poves-Alvarez R. Pancreatic adenocarcinoma treated with irreversible electroporation case report: first experience and outcome. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e946
• 46 Moir J, White SA, French JJ et al. Systematic review of irreversible electroporation in the treatment of advanced pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 2014; 40: 1598-1604
• 47 Martin RC, McFarland K, Ellis S et al. Irreversible electroporation therapy in the management of locally advanced pancreatic adenocarcinoma. J Am Coll Surg 2012; 215: 361-369
• 48 Seufferlein T, Bachet JB, Van CE et al. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23: vii33-vii40
• 49 Venkat S, Hosein PJ, Narayanan G. Percutaneous approach to irreversible electroporation of the pancreas: Miami protocol. Tech Vasc Interv Radiol 2015; 18: 153-158
• 50 Young SJ. Irreversible electroporation and the pancreas: What we know and where we are going?. World J Gastrointest Surg 2015; 7: 138-144
• 51 Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol 2015; 67: 913-924
• 52 Pech M, Janitzky A, Wendler JJ et al. Irreversible electroporation of renal cell carcinoma: a first-in-man phase I clinical study. Cardiovasc Intervent Radiol 2011; 34: 132-138
• 53 Wendler JJ, Porsch M, Nitschke S et al. A prospective phase 2a pilot study investigating focal percutaneous irreversible electroporation (IRE) ablation by NanoKnife in patients with localised renal cell carcinoma (RCC) with delayed interval tumour resection (IRENE trial). Contemp Clin Trials 2015; 43: 10-19
• 54 Wendler JJ, Ricke J, Pech M et al. First delayed resection findings after irreversible electroporation (IRE) of human localised renal cell carcinoma (RCC) in the IRENE pilot phase 2a trial. Cardiovasc Intervent Radiol 2015; [Epub ahead of print]
• 55 Rendon RA, Kachura JR, Sweet JM et al. The uncertainty of radio frequency treatment of renal cell carcinoma: findings at immediate and delayed nephrectomy. J Urol 2002; 167: 1587-1592
• 56 Klingler HC, Marberger M, Mauermann J et al. “Skipping” is still a problem with radiofrequency ablation of small renal tumours. BJU Int 2007; 99: 998-1001
• 57 Valerio M, Stricker PD, Ahmed HU et al. Initial assessment of safety and clinical feasibility of irreversible electroporation in the focal treatment of prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis 2014; 17: 343-347
• 58 van den Bos W, de Bruin DM, van Randen A et al. MRI and contrast-enhanced ultrasound imaging for evaluation of focal irreversible electroporation treatment: results from a phase I–II study in patients undergoing IRE followed by radical prostatectomy. Eur Radiol 2015; [Epub ahead of print]
• 59 van den Bos W, de Bruin DM, Jurhill RR et al. The correlation between the electrode configuration and histopathology of irreversible electroporation ablations in prostate cancer patients. World J Urol 2015; [Epub ahead of print]
• 60 Tomihama RT, Günther E, Kim D et al. Irreversible electroporation treatment for prostate adenocarcinomas: a safety outcome study. J Vasc Intervent Radiol 2015; 26: 121-S122
• 61 Neal RE, Smith RL, Kavnoudias H et al. The effects of metallic implants on electroporation therapies: feasibility of irreversible electroporation for brachytherapy salvage. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 1638-1645
• 62 Qin Z, Jiang J, Long G et al. Irreversible electroporation: an in vivo study with dorsal skin fold chamber. Ann Biomed Eng 2013; 41: 619-629
• 63 Phillips MA, Narayan R, Padath T et al. Irreversible electroporation on the small intestine. Br J Cancer 2012; 106: 490-495
• 64 Schoellnast H, Monette S, Ezell PC et al. Irreversible electroporation adjacent to the rectum: evaluation of pathological effects in a pig model. Cardiovasc Intervent Radiol 2013; 36: 213-220
• 65 Srimathveeravalli G, Wimmer T, Monette S et al. Evaluation of an endorectal electrode for performing focused irreversible electroporation ablations in the Swine rectum. J Vasc Interv Radiol 2013; 24: 1249-1256
• 66 Niessen C, Jung EM, Beyer L et al. Percutaneous irreversible electroporation (IRE) of prostate cancer: contrast-enhanced ultrasound (CEUS) findings. Clin Hemorheol Microcirc 2015; 61: 135-141
• 67 Ting F, Tran M, Bohm M et al. Focal irreversible electroporation for prostate cancer: functional outcomes and short-term oncological control. Prostate Cancer Prostatic Dis 2015; [Epub ahead of print]
• 68 Wendler JJ, Fischbach K, Ricke J et al. Irreversible electroporation (IRE): standardization of terminology and reporting criteria for analysis and comparison. Pol J Radiol 2016; [in press, Feb 2016]