Expertentreffen COPD: Personalisierte Therapie der COPD – Wunsch oder Wirklichkeit?^[*]

Zusammenfassung

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) wird als komplexe und heterogene Erkrankung betrachtet, die aus mehreren Komponenten besteht. Ihre klinische Erscheinungsform, die Art der Funktionsstörung, der Verlauf und die Pathologie variiert erheblich zwischen individuellen Patienten trotz der Gemeinsamkeit einer unvollständig reversiblen Einschränkung des Atemflusses. Es gilt daher als akzeptiert, dass die COPD sich durch verschiedenartige Phänotypen auszeichnet, die prognostisch relevante Endpunkte wie Symptome, Exazerbationen, Funktionsverlust und Tod beeinflussen. Solche COPD-Phänotypen erfordern wahrscheinlich gezielte Behandlungsstrategien im Sinne der personalisierten Therapie.

In dieser Übersicht, die als Resultat der Präsentation von Referaten im Rahmen einer Expertentagung erscheint, wird die Bedeutung genetischer, morphologischer und entzündlicher Phänotypen und wichtiger Komorbiditäten für den klinischen Verlauf und die Therapie diskutiert.

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is considered to be a complex and heterogeneous disease comprising multiple components. Its clinical presentation, pattern of functional disturbance, disease presentation and pathology varies tremendously between individuals despite the common feature of incompletely reversible airflow obstruction. It is therefore widely accepted that COPD is characterized by discriminable phenotypes that represent specific patterns of these disease features. COPD phenotypes are believed to correlate with outcome parameters such as severity of symptoms, exacerbations, functional loss or death and to require different treatment algorithms.

This survey is the result of presentations that were given during an expert conference. It highlights the significance of major comorbidities, genetic, morphologic and inflammatory COPD-phenotypes and their impact on disease progression and treatment modalities.

Personalisierte Therapie der COPD – Wunsch oder Wirklichkeit?
Einführung

Joachim Lorenz

In Zusammenhang mit Fortschritten in den Naturwissenschaften, so auch in der Medizin, wird immer wieder mit Emphase der Begriff des Paradigmenwechsels genannt. Sein inflationärer Gebrauch und die damit einhergehende Banalisierung haben seinen geistigen Vater, Thomas Samuel Kuhn (1922 – 1996) dazu gebracht, ihn in seinen späten Publikationen nicht mehr zu verwenden. Thomas Kuhn war Physiker und hat sich schon früh der Frage zugewandt, wie der wissenschaftliche Fortschritt funktioniert. 1956 wurde er Professor für Wissenschaftstheorie in Berkeley und lehrte später am Massachusetts Institute of Technology und in Princeton. Im Zentrum seiner Forschungen steht die Frage nach der Richtigkeit der gängigen Hypothese, dass der Fluss neuer Erkenntnisse zu einer beständigen Zunahme von Wissen führt, die sich kontinuierlich in der wissenschaftlichen Welt und von dort aus in der Allgemeinbevölkerung ausbreitet.

Seine Untersuchungen zur Entwicklung der Chemie und der Physik seit dem 16. Jahrhundert kamen jedoch zu einem Ergebnis, das der Hypothese widerspricht. Vielmehr erkennt er einen dialektischen Prozess, in dem eine gegebene Gemeinschaft von Forschenden auf dem Boden einer stabilen Plattform steht, die sie als Grundlage ihrer Arbeit anerkennt [1]. Diese Plattform nennt er ein Paradigma. Es kann dann als solches bezeichnet werden, wenn es sich als erfolgreich in der Lösung mehrerer brennender Probleme erwiesen hat, die das vorhergehende Paradigma nicht lösen konnte. Ein Paradigma ist immer ein Zeichen wissenschaftlicher Reife und es hat sich als überzeugender als konkurrierende Theorien erwiesen, obwohl es nicht unbedingt alle Tatsachen erklären muss, mit denen es konfrontiert wird. Gleichzeitig ist das Paradigma eine Verheißung für neue Erkenntnisse innerhalb seines Rahmens, somit ein Vorbild für weitere Problemlösungen. „Ein Paradigma funktioniert, indem es dem Wissenschaftler von den Entitäten Kenntnis gibt, welche die Natur enthält oder nicht enthält, und von der Art und Weise, in der sich diese Entitäten verhalten. Durch diese Informationen entsteht ein Plan, dessen Einzelheiten durch reife wissenschaftliche Forschung erklärt werden. Und da die Natur viel zu komplex und vielfältig ist, um auf gut Glück erforscht zu werden, ist dieser Plan genauso wichtig für die kontinuierliche Weiterentwicklung der Wissenschaft wie Beobachtung und Experiment.“ [1].

Das Paradigma hat auch eine nichtwissenschaftliche, nämlich soziale Funktion. Es entwickelt sich zur disziplinären Matrix einer Scientific Community und definiert den Mainstream sowie die Abweichungen [2]. Es setzt damit dem Denken und der Phantasie Grenzen. Seine Agenten befinden sich in der Hierarchie wissenschaftlicher Fachgesellschaften, im Editorial Board von Fachzeitschriften und in der Gruppe von Lehrbuchautoren des jeweiligen Faches. Damit ist die Grundlage für Konflikte gelegt.

Die Etablierung des Paradigmas ist gefolgt von einer langen Phase der „Normalwissenschaft“, die solange das Paradigma stützt, bis eine wachsende Zahl von Befunden/Erkenntnissen auftauchen, die in den Rahmen des Paradigmas nicht passen („Anomalien“). Sie werden im Allgemeinen aufgrund seiner disziplinierenden Kraft, bzw. der seiner Agenten, ignoriert, bis die Anomalien soweit gereift sind, dass ein neues Paradigma formuliert werden kann. Das revolutionierende Paradigma führt stets zu einem völlig anderen Blick auf bekannte wissenschaftliche Fakten, der in seiner Radikalität mit dem Phänomen optischer Illusionen in der Wahrnehmungspsychologie vergleichbar ist. Dies kann so weit gehen, dass Anhänger konkurrierender Paradigmata ihre Tätigkeit in verschiedenen „Welten“ ausüben; ihre Forschung ist dann inkommensurabel [3]. Die Formulierung der Relativitätstheorie und ihre Ablösung der Newton’schen Physik ist ein geläufiges Beispiel für einen Paradigmenwechsel. Sie führte Albert Einstein zu der Aussage, dass man „Probleme niemals mit der gleichen Denkweise lösen kann, durch die sie entstanden sind“.

In der Medizin kann die Flut der täglich erscheinenden Publikationen unschwer als mehr oder weniger originelle, affirmative Normalwissenschaft identifiziert werden. Sie lässt uns vergessen, dass auch die Medizin ihre Revolutionen kennt. Auch vergessen wir, wie schnell sich unsere Anschauungen ändern: Die breite Anerkennung der COPD als eine vom Asthma zu unterscheidende Krankheitsentität erfolgte erst vor etwa 30 Jahren. Etwa zur gleichen Zeit kam es zu einem Wechsel der Sichtweise auf das Asthma. Es wurde danach als Folge einer spezifischen Form von bronchialer Entzündung gesehen, statt bloß als Ausdruck einer abnormen Spastik der Bronchialmuskulatur. Es bedurfte der im Jahr 1990 publizierten „Anomalie“, dass mit der Intensität der Verwendung von inhalativen Beta-Sympathikomimetika die Asthmasterblichkeit steigt und nicht fällt [4]. Im Jahr 2000 konnte dann letztlich überzeugend gezeigt werden, dass die Asthmasterblichkeit dagegen mit der konsequenten Verwendung inhalativer Kortikosteroide gesenkt werden kann [5].

Die hier publizierte Übersicht beschäftigt sich mit einer Differenzierung des Krankheitsbildes der COPD in Phänotypen, also klinische Erscheinungsbilder. Sie sind aktuell Gegenstand prospektiver Analysen von Patientenkohorten in verschiedenen Ländern. Nach Ansicht der Autoren liegen den Phänotypen reale Unterschiede in der Pathogenese oder zumindest im klinischen Verlauf und im Ansprechen auf gegenwärtige Therapiemodalitäten zugrunde. Der Leser mag entscheiden, wie die angesprochenen Phänotypen wissenschaftstheoretisch zu bewerten sind. Ihr mögliches Spektrum kann sich weit spannen – von wenig hilfreichen Artefakten über relevante Anomalien des COPD-Mainstreams, möglicherweise sogar bis hin zu Vorboten neu zu erkennender Krankheitsentitäten, die es noch zu definieren gilt. Auf jeden Fall bilden die Beiträge den Stand des gegenwärtigen wissenschaftlichen Diskurses ab. Wir hoffen auf eine interessierte Aufnahme der Beiträge.

COPD und Bakterien

Berthold Jany

Die Rolle der bakteriellen Kolonisation und Infektion für die COPD wird seit Jahrzehnten diskutiert. Würden überwiegend Bakterien Exazerbationen hervorrufen, müsste die Therapie mit Antibiotika größere Erfolge zeigen als die Gabe von Placebo. In der frühen Studie von Anthonisen lag die Erfolgsrate nach Placebo nach drei Wochen bei 55 % und mit einer Antibiotikatherapie nur geringfügig höher, nämlich bei 68 % [6]. Der Therapieeffekt war also nicht groß. Deutlichere Unterschiede ergaben sich, wenn Studienteilnehmer mit Exazerbation nach der Farbe ihres Sputums gruppiert wurden. Stockley et al. unterschieden Patienten mit mukoidem von solchen mit purulentem Sputum [7]. Die gelblich-grüne Farbe des purulenten Sputums wird erzeugt durch die Neutrophilen-Myeloperoxidase und ist damit ein Indikator für die Anwesenheit von neutrophilen Granulozyten. Tatsächlich war die Sputumfarbe umso grüner, je mehr neutrophile Granulozyten mikroskopisch gesehen wurden. Patienten mit purulentem Sputum hatten außerdem häufiger mit Gramfärbung erkennbare Bakterien und signifikant häufiger eine positive Bakterienkultur mit > 10⁷ kolonieformenden Einheiten pro Milliliter (CFU/ml). Auch zwei Monate nach Exazerbation wurden bei Patienten mit purulentem Sputum häufiger Erreger nachgewiesen, vor allem Haemophilus influenzae (37 von 71 versus 5 von 33 Patienten bei mukoidem Sputum).

Eine andere Arbeitsgruppe untersuchte COPD-Patienten longitudinal und bestimmte dabei nicht nur die Art der bakteriellen Erreger, sondern auch, ob ein neuer Stamm desselben Erregers aufgetreten war [8]. Exazerbationen waren zu 33 % mit einem neuen Stamm und nur zu 15 % mit einem bekannten Stamm assoziiert. Insgesamt waren bei 20 – 30 % der Exazerbationen H. influenzae nachweisbar. Die Rolle von H. influenzae bei stabiler Erkrankung ist in der Diskussion.

Neue DNA-Sequenzierungstechnik zum Erregernachweis

Seit einigen Jahren ist deutlich geworden, dass die gesunde Lunge keineswegs steril ist, wie man immer gedacht hatte. Zu diesem Paradigmenwechsel kam es, nachdem mit neuen leistungsfähigen Techniken der Genom-Sequenzierung die gesamte Gesellschaft der Erreger in der Lunge, das Mikrobiom, untersucht wurde. Dabei können Bakterien auf unterschiedlichen Ebenen des Klassifikationssystems gruppiert werden. Mithilfe der quantitativen Polymerasekettenreaktion der 16 s rRNA identifiziert man genetische Cluster. Eine taxonomische Einheit (OTU = operational taxonomic unit) wird angenommen, wenn die spezifischen DNA-Sequenzen zu mindestens 97 % übereinstimmen.

Lungen-Mikrobiom bei Gesunden und bei COPD-Patienten

Das Lungen-Mikrobiom von 4 rauchenden COPD-Patienten wurde mit dem von 7 gesunden Rauchern verglichen sowie mit 3 Personen, die nie geraucht hatten [9]. Dazu erhielten alle Studienteilnehmer eine bronchoalveoläre Lavage. In 6 explantierten COPD-Lungen wurden außerdem die Unterschiede im regionalen Mikrobiom auch mikroanatomisch untersucht. Die Gesamtzahl der 16 s rRNA-Kopien in den BAL-Proben war in den drei Teilnehmergruppen sehr ähnlich. Auf dem taxonomischen Level des Phylums (Reichs) zeigten sich intraindividuell sehr deutliche Unterschiede. Zwar war die Vielfalt bei gesunden Rauchern und Nie-Rauchern sehr groß, es gab jedoch auch hier Personen mit einem eher uniformen Bild. Ähnliches beobachteten die Forscher auf der Ebene des Genus (Gattung). Die beiden schwerkranken COPD-Raucher zeigten als wichtiges Charakteristikum eine nur geringe Diversität des Mikrobioms. Insgesamt ergab die Auswertung eine starke Überlappung der Bakteriengenera zwischen gesunden und kranken Teilnehmern. In den explantierten Lungen zeigten sich in ein und demselben Organ überraschend große Unterschiede des bakteriellen Mikrobioms, je nachdem, in welcher mikroanatomischen Region die Gewebeprobe entnommen worden war.

Immunantwort

In einer anderen Studie wurden nicht nur explantierte COPD-Lungen untersucht, sondern auch Gewebeproben aus den zu implantierenden, gesunden Lungen [10]. Die Diversität des Mikrobioms, gemessen an den OTUs, nahm mit stärkerem Emphysem deutlich ab. Offenbar werden die Nischen für bakterielle Erreger in emphysematösen Lungen immer kleiner, sodass sich nur einige Mikrobiota ausbreiten können. In COPD-Lungen von Patienten im Stadium GOLD IV fand man deutlich mehr Proteobacteria und weniger Bacteroidetes als in gesundem Lungengewebe. Die Autoren identifizierten bei schwerer COPD zehn besonders wichtige Spezies, zu denen auch Haemophilus influenzae gehörte. Insgesamt war die bakterielle Diversität auch hier in den gesunden Lungen deutlich stärker ausgeprägt als bei schwerer COPD. Offenbar wird die Pathogenese der COPD durch die Immunantwort gegen das Mikrobiom der Lunge beeinflusst.

Einfluss der Antibiotikatherapie

In einer placebokontrollierten Studie konnte die Häufigkeit von Exazerbationen durch eine tägliche Azithromycin-Therapie über zwölf Monate gesenkt werden [11]. Die mediane Exazerbations-freie Zeit betrug 266 Tage mit und 174 Tage ohne Antibiotikatherapie. Allerdings traten in der Verum-Gruppe auch häufiger QT-Verlängerungen und Hörstörungen auf. Eine andere kontrollierte Studie verglich drei unterschiedliche Antibiotika-Regime mit Placebo [12]. Bakterienlast und bakterielle Diversität veränderten sich nach 3-monatiger Behandlung kaum. Exazerbationen traten nicht seltener auf als unter Placebo. Als unerwünschter Effekt stiegen in den Antibiotika-Gruppen die mittleren Hemmkonzentrationen der Isolate gegenüber Placebo um mindestens das Dreifache an.

Chronische Bronchitis versus Emphysem

Ralf Ewert

Chronische Bronchitis in Abrechnungskatalogen, Fachliteratur und Internet

Wenn es sich bei chronischer Bronchitis und Emphysem um eigenständige Identitäten handelt, sollten sich diese auch in unterschiedlichen Abrechnungsziffern wiederfinden. Im DRG-Katalog 2015 findet man jedoch unter der Nummer E69 lediglich den Sammelbegriff „Bronchitis und Asthma bronchiale“. Dagegen werden im ICD-10-Katalog bei den chronischen Krankheiten der unteren Atemwege die einfache und schleimig-eitrige chronische Bronchitis (J41), die nicht näher bezeichnete chronische Bronchitis (J42) sowie das Emphysem (J43) aufgeführt.

In den deutschsprachigen pneumologischen Lehrbüchern der letzten Jahre wird die chronische Bronchitis meist nicht als eigener Terminus erfasst. Mehr Informationen zur chronischen Bronchitis finden sich im Internet bei „Lungenärzte im Netz“ sowie in der Laienpresse. Zwei wesentliche Aussagen lassen sich daraus extrahieren, nämlich dass die chronische Bronchitis häufig ist und dass sie bei etwa 20 % der Betroffenen in eine COPD übergehen kann. Eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentstehung haben die schleimproduzierenden Zellen im Atemwegsepithel [13]. Ihre Zahl ist insbesondere bei Rauchern erhöht, und die vermehrte Schleimproduktion trägt u. a. zum chronischen Husten bei [14].

Original- und Übersichtsarbeiten zur chronischen Bronchitis

In einer aktuellen Übersichtsarbeit wurde dargestellt, wie häufig sich nach der alten ICD-9 klassifizierte pulmonale Erkrankungen überlappen [15]. Die gut 900 Patienten wurden folgenden Kategorien zugeordnet: nicht näher bezeichnete chronische Atemwegsobstruktion (n = 815), chronische Bronchitis (n = 309), Emphysem (n = 231) oder nicht näher bezeichnete chronische Bronchitis (n = 214). Demnach trafen bei mehr als der Hälfte der Patienten mindestens zwei diagnostische Kategorien zu, bei manchen sogar drei oder vier. Die Trennschärfe der Definitionen der einzelnen Krankheitsentitäten war also gering. In anderen Untersuchungen wurden Emphysem und chronische Bronchitis als klinisch relevante Subgruppen der COPD dargestellt, wobei die chronische Bronchitis auch unter dem Bild des Asthma bronchiale vorkommen kann [16]. Im ambulanten Bereich entsprachen 45 % der COPD-Patienten dem Phänotyp der chronischen Bronchitis [17]. Diese Subgruppe wies eine signifikant höhere kardiovaskuläre Komorbidität auf und hatte eine höhere Prävalenz von Schlafapnoe-Syndrom, während man keine relevanten Unterschiede bei Rauchverhalten oder Exazerbationen feststellen konnte [13].

Köhler und Mitarbeiter hatten bereits vor Jahren darauf hingewiesen, dass schon die damals gültige GOLD-Klassifikation einen Teil der symptomatischen Patienten nicht erfasste, weil sie einen normalen Tiffeneau-Test haben [18]. Durch die Anwendung der neuen spirometrischen Referenzwerte, welche an mehr als 74 000 gesunden Probanden im Alter von 3 bis 95 Jahren erhoben wurden, wird dieser Aspekt noch deutlich verschärft. Dabei wird über die Bestimmung des LLN (lower limit of normal) eine Vielzahl von älteren Patienten das Kriterium der obstruktiven Ventilationsstörung nicht mehr erfüllen und somit nicht als COPD diagnostiziert werden können [19]. Diese werden bei vorliegenden klinischen Symptomen zukünftig unter dem Begriff „chronische Bronchitis“ geführt. Ein solches Vorgehen scheint akzeptabel, da bevölkerungsbasierte Analysen zeigen, dass bei etwa jedem siebten Menschen Symptome der chronischen Bronchitis bestehen [20]. Im Langzeitverlauf wurde bei diesen Patienten ein schnellerer Abfall der Lungenfunktion dokumentiert sowie auch häufigere Exazerbationen und eine erhöhte allgemeine Mortalität [13].

Merke: Der klinische Begriff einer chronischen Bronchitis ist in den letzten Jahren eher unzureichend genutzt worden. Die Mehrzahl der betroffenen Patienten wurde unter der Diagnose „COPD“ geführt. Ungeachtet dieser definitorischen Feinheiten gilt die chronische Bronchitis jedoch auch weiterhin als ein Phänotyp der COPD, sofern eine chronische obstruktive Ventilationsstörung begleitend vorliegt. Durch die zunehmende Einführung der neueren Normwerte und Bewertungskriterien der Spirometrie wird die Verwendung des Terminus „chronische Bronchitis“ wieder deutlich häufiger werden. Hintergrund ist, dass über die Einführung des LLN (gegenüber der Verwendung des Kriteriums FEV₁/FVC < 0,7 zur Erfassung der obstruktiven Ventilationsstörung), insbesondere bei älteren Patienten der Nachweis einer Obstruktion in etwa 20 % nicht mehr gelingen wird [21].

Emphysem als Phänotyp der COPD

Der Entität „Emphysem“ wurde in den letzten Jahren deutlich mehr Bedeutung als der chronischen Bronchitis beigemessen. Ein Grund dafür kann in den neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten gesucht werden.

Patienten mit emphysematösem Phänotyp leiden stärker unter Dyspnoe und haben eher eine schlechtere Lungenfunktion als andere COPD-Patienten [17].

Die Diagnose des Emphysems wird heutzutage mit CT-Bildgebung gestellt, obwohl das CT in den peripheren anatomischen Bereichen jenseits der 20. Atemwegs-Generation keine ausreichende Auflösung mehr hat. Daher wird die Diagnose indirekt über den Anteil der Lungenareale, deren Lungendichte geringer ist als – 950 Hounsfield Units (HU), gestellt [22]. Dieser Wert aus der Bildgebung korreliert gut mit der Mortalität [23]. Funktionell ist das Emphysem mit einer Verringerung der Diffusionskapazität verbunden. Das klinische Korrelat des Emphysems ist die Überblähung, die mit Bodyplethysmografie erfasst wird. Die häufige kardiale Komorbidität mit biventrikulären Störungen ist in praxi nicht so relevant, weil die Patienten meist ihre maximale Leistungsgrenze nicht erreichen. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch eine hochgradig gestörte Endothelfunktion sowohl im systemischen als auch im pulmonalen Kreislauf [24].

Dynamische Überblähung

Das Phänomen einer dynamischen Überblähung tritt schon bei geringen Schweregraden der COPD auf. Es führt letztlich dazu, dass unter Belastung die physiologisch notwendige Zunahme der Atemzugtiefe (Tidalvolumen) nicht mehr adäquat zum ventilatorischen Bedarf gesteigert werden kann. Diese mechanische Limitierung führt in letzter Konsequenz zur Vermeidung körperlicher Belastungen und somit zur geringeren Alltags-Aktivität der COPD-Patienten [25]. Mit der Spiroergometrie kann diese dynamische Überblähung sehr gut nachwiesen werden, wobei sie bei drei von vier Betroffenen gefunden wird [26]. Die bodyplethysmografischen Befunde in Ruhe erlauben dagegen keine Vorhersage darüber, ob der Patient eine dynamische Hyperinflation unter Belastung entwickelt. Zusätzlich kann mittels der Spiroergometrie eine weitere Differenzierung der kardiopulmonalen Belastungseinschränkung vorgenommen werden. Dabei ergeben sich vier prinzipielle „Befund-Muster“, die das eigentliche Korrelat der Emphysem-Erkrankung und der Komorbidität darstellen sowie Ausgangspunkt für unterschiedliche Therapieansätze sind [26].

Der COPD-Patient mit krankem Herz

Andreas Rembert Koczulla

Häufigkeit kardialer Komorbiditäten

In den letzten Jahren wurden zahlreiche Studien zur Komorbidität bei Patienten mit COPD veröffentlicht. In einer prospektiven Untersuchung wurden bei mehr als 90 % der Patienten mindestens zwei und bei 29 % sogar vier oder mehr von insgesamt dreizehn vordefinierten Begleiterkrankungen beobachtet [27]. Ein Myokardinfarkt trat mit einer Häufigkeit von 9 % auf. Bluthochdruck, Arteriosklerose und Hyperglykämie waren mit 48 – 54 % vertreten. In der ECLIPSE-Studie hatten COPD-Patienten im Vergleich zu Rauchern und Nichtrauchern erhöhte Prävalenzen von kardialen Problemen, Herzinfarkt und Herzinsuffizienz [28]. Die Mortalität war höher, wenn eine dieser Komorbiditäten zusätzlich zu COPD vorlag. Ein Vergleich von Männern und Frauen bei türkischen Patienten ergab unterschiedliche Komorbiditäten, wobei Männer zusätzlich zur COPD häufiger an Hypertension, Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz erkrankt waren [29].

Umgekehrt beeinflusst die pulmonale Erkrankung auch den Verlauf bei kardiologischen Erkrankungen. Bei mehr als 3000 Patienten mit Myokardinfarkt wurde untersucht, ob zusätzlich eine COPD vorlag [30]. Im Zeitraum von 28 Jahren stieg die Prävalenz der COPD von 7 % auf 15 %. Die Überlebenszeit nach Herzinfarkt war bei Vorliegen einer COPD signifikant kürzer. Ähnliche Ergebnisse liegen aus dem Vereinigten Königreich vor. Das deutsche COSYONET-Projekt berücksichtigt ebenfalls kardiale Störungen. Erste Auswertungen werden in Kürze veröffentlicht.

Diagnostik

Eine geringere Herzfrequenz in Ruhe war in der Copenhagen City Heart-Studie klar mit einer höheren Lebenserwartung assoziiert [31]. Dies galt auch für COPD-Patienten in den Stadien GOLD I-III. Als Parameter der Endothelfunktion kann die flussvermittelte Dilatation mit Ultraschall an der Arteria brachialis gemessen werden. Schon bei Rauchern waren die Werte schlechter als bei Nichtrauchern, und bei COPD-Patienten unterschieden sie sich signifikant von beiden Vergleichsgruppen [32]. Mit Magnetresonanztomografie können Plaques in der Arteria carotis sichtbar gemacht werden. Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe war die Prävalenz einer Wandverdickung bereits bei leichter COPD signifikant auf 69 % erhöht, mit sogar 90 % Häufigkeit bei schwerer COPD [33]. Die Plaques bestanden bei Patienten mit schwerer COPD deutlich häufiger aus Lipid-Bestandteilen als bei Kontrollen oder bei leicht erkrankten Personen. Eine Herzinsuffizienz bei COPD kann mithilfe einer speziellen MRT-Auswertung als Wandspannung des linken Ventrikels erfasst werden [34]. Sowohl die diastolische als auch die systolische linksventrikuläre Wandspannung stieg mit zunehmendem Schweregrad der COPD. Womöglich führen Flusslimitation und erhöhter intrathorakaler Druck zu vermehrten Zugkräften am Herzen. Beobachtet wurde auch eine signifikante Assoziation zwischen dem Ausmaß der Überblähung und dem linksventrikulären enddiastolischen Durchmesser, wenn der Quotient IC/TLC als Parameter der Überblähung herangezogen wurde [35]. Je höher das GOLD-Stadium der Patienten, desto größer waren ihre rechten und linken Herzkammern. Ähnliche Beziehungen wurden auch bei 2800 Personen ohne Hinweis auf kardiologische Erkrankungen gefunden, die an den MESA-Studien teilgenommen hatten [36]. Mehr Emphysem im thorakalen CT war mit geringerer linksventrikulärer Masse und geringerem Herzzeitvolumen assoziiert. Welche Mechanismen im Einzelnen für diese Phänomene eine Rolle spielen, wurde noch nicht klar belegt.

Bei Patienten mit COPD-Exazerbation beeinflussen Biomarker der kardialen Dysfunktion die 30-Tage-Mortalität. Waren sowohl Troponin-T als auch NT-proBNP erhöht, war die Sterblichkeit mit knapp 30 % signifikant höher als bei Patienten, bei denen nur einer dieser Parameter im pathologischen Bereich lag [37]. Für die Einschätzung der kardialen Komorbidität in der Praxis eignen sich am ehesten die Messung der Herzfrequenz, ein Herzecho und die Bestimmung der Serumbiomarker BNP und TNI.

Trainingstherapie

Sowohl bei chronischen pulmonalen als auch kardialen Erkrankungen wird dem Patienten generell eine Trainingstherapie empfohlen [38]. ATS/ERS-Leitlinien empfehlen zwei bis dreimal die Woche ein Krafttraining bei 60 – 70 % der Maximalausbelastung [39]. Beim Ausdauertraining kann man sich an der Borg-Dyspnoe-Skala orientieren. Auch Kardiologen raten ihren Patienten mit Herzinsuffizienz zu regelmäßiger körperlicher Aktivität [40]. Betroffene sollen pro Woche 2,5 bis 5 Stunden moderat oder 1 bis 2,5 Stunden intensiv körperlich aktiv sein. Auch konkrete Empfehlungen zum Ausdauertraining bei kardialen Erkrankungen wurden publiziert [41]. Eine randomisierte Studie über zehn Jahre zeigte den günstigen langfristigen Effekt eines zweimal wöchentlichen Trainings bei Patienten mit Herzinsuffizienz auf Krankenhausaufnahmen, kardiale Mortalität, Event-freies Intervall und Lebensqualität [42]. Eine eigene Studie zeigte bei den ersten zehn systematisch trainierten COPD-Patienten eine Vergrößerung der linksventrikulären Masse im Sinne einer physiologischen ventrikulären Hypertrophie [43].

Medikamentöse Therapie

Wenn COPD-Patienten mit Betablockern behandelt wurden, hatte dies in einer retrospektiven Kohortenstudie an knapp 6000 Patienten eine bessere Überlebensrate zur Folge [44]. Dieser Vorteil war unabhängig von der pneumologischen Medikation. Die Kombination LABA-ICS wurde in einer aktuellen Cross-over-Studie bei 45 überblähten COPD-Patienten im Vergleich zu Placebo untersucht [45]. Unter Verum nahm das rechtsventrikuläre enddiastolische Volumen signifikant um 5,8 ml/m² zu, während es sich unter Placebo nicht veränderte. Parallel dazu verringerte sich das Residualvolumen um durchschnittlich 429 ml. Die Deflation der Lunge verbesserte also die Herzfunktion.

COPD bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Robert Bals

Organmanifestationen, Genetik und Serumkonzentrationen

Die Organsysteme, an denen sich der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM) am häufigsten manifestiert, sind Lunge und Leber. Eine Pannikulitis der Haut ist eine sehr seltene Manifestation, ebenso wie die c-ANCA-Vaskulitis.

Die Genetik der Erkrankung ist klar definiert. In Marburg wurden bisher mehr als 2000 Patienten genetisch diagnostiziert, dies entspricht etwa 50 % der in Deutschland bekannten Betroffenen. Die Sequenzierung seltener Mutationen erfolgt in Homburg, wo man bereits 20 neue genetische Varianten entdeckt hat. Für die häufigsten Mutationen können die entsprechenden Serumkonzentrationen relativ genau angegeben werden [46].

Bei Personen mit schwerem AATM vom Typ PiZZ spielt der Mangel an Alpha-1-Antitrypsin (AAT) im Serum eine wesentliche Rolle für die Entstehung des Lungenemphysems. Weniger klar ist, inwiefern im Lungengewebe polymerisiertes Z-AAT einen pro-inflammatorischen Effekt hat und neutrophile Granulozyten anlocken kann. Jedenfalls ist bei phänotypisch gesunden Personen mit MZ-Typ keine pulmonale Inflammation nachweisbar.

Diagnostik

Bei Verdacht auf AAT-Mangel wird zunächst die Serumkonzentration im Blut bestimmt. Der Normbereich liegt zwischen 100 und 300 mg/dl (18 und 55 µmol/l), je nach Angabe des Labors, in welchem die Untersuchung durchgeführt wird. Mit dem Test auf Filterpapier, welcher an der Universität Marburg durchgeführt wird, erfolgt zusätzlich eine PCR auf das Vorhandensein eines S- oder Z-Allels sowie eine isoelektrische Fokussierung.

Als protektiv für die Entwicklung eines Lungenemphysems gilt bisher ein Serumspiegel von 11 µmol/l (80 mg/dl bzw. 50 mg/dl mit Nephelometrie gemessen) [46]. Dieser Bereich ergab sich historisch aus der Tatsache, dass SZ-Patienten, die nur zu 20 – 50 % ein Emphysem entwickeln, Serumkonzentrationen im Bereich von 8 – 16 µmol/l haben. Neuere Daten aus der Schweiz weisen darauf hin, dass sogar noch niedrigere Serumkonzentrationen als protektiv gelten können. In der populationsbasierten SAPALIA-Studie wurden AAT-Serumkonzentrationen mit den AAT-Genotypen in Verbindung gebracht. Hier erwies sich eine Grenze von 50 mg/dl AAT im Serum als relevant, während die Leitlinien die Untergrenze noch bei 80 mg/dl definiert haben [46]. Angesichts dieser Unsicherheiten ist es nicht sinnvoll, während einer Substitutionstherapie alle paar Wochen die Serumkonzentrationen zu bestimmen nur um festzustellen, wann die Konzentration unter 11 µmol/l abfällt.

Therapie

Zur Therapie stehen mittlerweile mehrere unterschiedliche AAT-Präparate zur Verfügung. Die klinischen Prüfungen der letzten Jahre verwendeten als wichtigsten Erfolgsparameter die mit CT gemessene Lungendichte. In der RAPID-Studie ergab sich nach wöchentlicher Infusion von 60 mg/kg AAT über 24 Monate ein signifikant geringerer Verlust von Lungengewebe als mit Placebo [47]. Ein anderer Therapieansatz, nämlich die inhalative Applikation von AAT, konnte die Zeit bis zur ersten mittelgradigen oder schweren Exazerbation nicht verringern. Spannend wäre eine Studie bei „normalen“ COPD-Patienten, die bei akuten Exazerbationen mit AAT behandelt werden, sei es intravenös oder inhalativ.

Registerauswertungen

Vor allem das basale Emphysem wird als Besonderheit der AATM-Erkrankung angesehen. Das deutsche AATM-Register dokumentiert auch Befunde zum Emphysem. Bis Anfang 2015 wurden darin 1350 Patienten erfasst, davon 215 Kinder und 20 % Patienten mit Lebererkrankung. Eine aktuelle Auswertung befasste sich mit Unterschieden zwischen den Geschlechtern [48]. Obwohl Frauen weniger geraucht hatten als Männer, waren sie genauso häufig in höheren GOLD-Stadien zu finden. Dies weist auf eine erhöhte Empfänglichkeit für Lungenemphysem durch Rauchen bei Frauen hin. Bei FEV1, Exazerbationen und Lebensqualität gab es keine ausgeprägten Geschlechtsunterschiede.

Das COPD-Langzeitprojekt COSYCONET hat erst spät damit begonnen, auch Patienten mit AAT-Mangel zu rekrutieren. Inzwischen nehmen aber 158 AAT-Mangel-Patienten mit gleichzeitiger COPD teil. Rund 60 % von ihnen werden substituiert. Auswertungen dieser Gruppe wurden bisher noch nicht veröffentlicht. Es zeigt sich aber die Tendenz, dass Patienten mit AAT-Mangel jünger sind, einen geringeren BMI haben und weniger geraucht haben.

COPD und Wasting

Henrik Watz

Untergewicht und Prognose

Zur Definition des Untergewichtes gelten bei COPD andere Grenzen als in der Normalbevölkerung. Bereits ein BMI unter 21 kg/m² wird bei COPD als Untergewicht angesehen, weil diese Werte mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert sind. Phänotypisch entsprechen diese Patienten dem klinischen Bild des Pink Puffers.

So war in der Copenhagen City Heart-Studie ein niedriger BMI ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Mortalität bei COPD [49]. Dies galt insbesondere für schwerkranke Patienten mit einer FEV1 unter 50 % des Solls. Hier war eine exzessive COPD-bezogene Mortalität zu beobachten. Allerdings ist nicht klar, inwieweit diese Daten auch heute noch gültig sind, wo verbesserte Therapieverfahren wie langwirksame Bronchodilatatoren und bei entsprechender Indikation nichtinvasive Beatmung zur Standardtherapie gehören.

Körperzusammensetzung

Das einfachste Modell der Körperzusammensetzung basiert auf der Unterscheidung zwischen Fettmasse einerseits und fettfreier Masse andererseits, die auch die Muskulatur beinhaltet. Analog zum BMI kann man einen Fettfreie-Masse-Index (FFMI) berechnen. Normalerweise liegen die Werte des FFMI bei Frauen > 15 kg/m² und bei Männern > 16 kg/m². Ein sehr einfaches und gut in den klinischen Alltag zu integrierendes Messverfahren zur Bestimmung der fettfreien Masse ist die Bioimpedanzanalyse, die seit Jahren in Großhansdorf zur Routine gehört und auch im COSYCONET-Projekt verwendet wird.

Muskelabbau und COPD-Prognose

Die COSMIC-Studie definierte als „nutritional depletion“ die Kombination aus einem BMI < 21 kg/m² und einem erniedrigten FFMI [50]. Von den 389 Patienten im GOLD-Stadium II und III hatten 15 % der Frauen und 9 % der Männer eine „nutritional depletion“. Zusätzlich hatten 25 % der Frauen und 11 % der Männer eine verringerte fettfreie Masse bei noch normalen BMI. Andere Autoren fanden bei COPD-Patienten in pulmonaler Rehabilitation nur zu 55 % normale Werte, während 26 % der Studienteilnehmer eine reduzierte fettfreie Masse kombiniert mit Untergewicht hatten [51].

Eine Auswertung der Copenhagen City Heart-Studie konnte eine klare Assoziation zwischen höherem GOLD-Stadium und größerem Verlust an fettfreier Masse zeigen, gemessen am Anteil der Patienten mit einem Wert unter der 10. FFMI-Perzentile [52]. In derselben Kohorte war ein zu niedriger BMI mit einer 1,8-fach höheren Gesamtmortalität und einer 3,2-fachen COPD-Mortalität assoziiert. War nur der FFMI reduziert und der BMI noch normal, war die COPD-Mortalität ebenfalls auf das Doppelte erhöht.

In früheren Untersuchungen wurde postuliert, dass Mediatoren der systemischen Inflammation mit einem vermehrten Muskelabbau assoziiert sind [53]. Diese Ergebnisse werden kontrovers diskutiert. Klar ist hingegen, dass der Verlust von Muskelmasse mit einer reduzierten Knochendichte einhergeht im Sinne eines generellen Matrix-Abbaus [54]. Ein mittelgradiges bis schweres Lungenemphysem erhöhte bei COPD das Risiko für eine Osteoporose um den Faktor 3,6 [55]. Bei nicht primär lungenkranken, aber stark untergewichtigen Patienten mit Anorexia nervosa konnte umgekehrt eine reduzierte Lungendichte festgestellt werden [56]. Es scheint also einen Phänotyp der Mangelernährung zu geben, der mit Verlust an Muskelmasse, Knochengewebe und Lungengewebe einhergeht.

Zusammensetzung der Skelettmuskulatur

In der Skelettmuskulatur ermöglichen die Typ-I-Fasern die Ausdauer und nutzen dazu primär den oxidativen Stoffwechsel, während Typ-II-Fasern für Geschwindigkeit und Spitzenkraft sorgen und ihre Energie überwiegend aus Glykolyse gewinnen.

Bei COPD zeigt die histologische Aufarbeitung von Muskelbiopsien eine deutliche Atrophie, die auf eine mangelnde Nutzung der Skelettmuskulatur zurückgeführt werden kann [57]. Die Histologie liefert auch das Korrelat zur schnelleren Ermüdbarkeit und verringerten Ausdauer der Muskulatur bei COPD, denn diese Patienten hatten einen deutlich geringeren Anteil an Typ-I-Fasern als Kontrollpersonen, und es dominierte die glykolytische über die oxidative Enzymaktivität. Diese Befunde können auch die Beobachtung erklären, dass viele COPD-Patienten unter effektiver Bronchodilatation die Spiroergometrie vorzeitig wegen Ermüdung der Beinmuskulatur und nicht wegen Luftnot abbrechen.

Körperliche Aktivität und Muskelmasse

In einer großen Londoner COPD-Kohorte wurde mit Ultraschall die Querschnittsfläche des M. rectus femoris gemessen und die Kraft im Oberschenkel am M. quadriceps femoris bestimmt [58]. Bereits Patienten im GOLD-Stadium I zeigten bei beiden Parametern deutlich niedrigere Werte als Kontrollpersonen.

Die Arbeitsgruppe in Großhansdorf hat 200 COPD-Patienten hinsichtlich ihrer körperlichen Aktivität longitudinal über mehrere Jahre verfolgt. Eine Auswertung von 140 Patienten nach drei Jahren ergab in allen GOLD-Stadien einen Verlust der täglichen Schrittzahl von etwa 400 Schritten pro Jahr [59]. Diese Abnahme war etwa doppelt so stark wie bei über 60-jährigen gesunden Personen, bei denen etwa 200 Schritte pro Jahr verloren gehen. Wenn COPD-Patienten anhand ihrer körperlichen Aktivität in die Gruppen „überwiegend inaktiv“ versus „weiterhin aktiv“ eingeteilt wurden, hatten inaktive Personen im 6-Minuten-Gehtest einen jährlichen Verlust von gut 40 m im Vergleich zu nur 20 m Verlust bei körperlich aktiven Patienten. Groß war auch der Unterschied bei der fettfreien Masse, die mit 1 kg Verlust pro Jahr bei Inaktiven fünfmal größer war als bei Patienten mit kontinuierlicher körperlicher Aktivität.

Fazit

Bei COPD-Patienten wurden fünf wesentliche Veränderungen der Skelettmuskulatur nachgewiesen: eine Muskelatrophie, veränderte Anteile von Muskelfasern Typ I und Typ II, eine verringerte oxidative Kapazität, eine Dysfunktion der Mitochondrien und eine geringere Muskelkraft im Oberschenkel [60]. Abbauprozesse in der Muskulatur können heutzutage gut quantifiziert werden. Ärzte sollten ihre Patienten früher als bisher dazu motivieren, dem Fortschreiten dieser Veränderungen durch geeignete Programme zur Steigerung der körperlichen Aktivität entgegenzutreten.

COPD-Patienten mit häufigen Exazerbationen

Winfried J. Randerath

Definition der Exazerbation in den letzten Jahrzehnten

Noch bis zum Ende des letzten Jahrhunderts war die Definition einer Exazerbation ausschließlich symptomorientiert, mit Kriterien wie zunehmende Dyspnoe, Husten und Auswurf. In neueren Veröffentlichungen kam als weiteres Kriterium die Therapie hinzu. Das reduzierte die Anzahl der als Exazerbation bezeichneten Ereignisse: Früher waren es bei schwerer kranken Betroffenen ca. 3 pro Patient und Jahr, heutzutage sind es unter Einbezug der Behandlung nur noch 1,5 oder weniger Exazerbationen pro Jahr [61]. Bei zwei oder mehr Verschlechterungen pro Jahr spricht man von „häufiger“ Exazerbation, als „moderat“ gelten Exazerbationen mit ärztlicher Intervention, und als „schwer“ solche, die zur Hospitalisation oder zum Tod führen.

Charakteristika von Patienten mit häufiger Exazerbation

Aus den Daten der ECLIPSE-Studie wurden Cluster zur Charakterisierung der Patienten mit Exazerbation gebildet [62]. Die höchste Rate an Exazerbationen (1,8 pro Patient und Jahr) und Krankenhausaufnahmen (0,5 pro Patient und Jahr) hatte ein Cluster mit niedriger FEV1 und ausgeprägtem Emphysem. Die Überlebensrate dieser Gruppe war deutlich reduziert. Ein anderes Cluster mit systemischer Entzündung und Komorbiditäten zeigte die höchste Mortalität. Bei moderater bis schwerer COPD waren häufige Exazerbationen und chronische Bronchitis mit signifikant niedrigeren FEV1-Werten und doppelt so häufigen muskuloskeletalen Symptomen assoziiert [63]. Aus diesen Ergebnissen lassen sich bestimmte Phänotypen mit häufiger Exazerbation ableiten.

Komorbiditäten

Wenn bei COPD die Knochendichte prospektiv gemessen wurde, war der Verlust an Knochensubstanz umso höher, je mehr Exazerbationen die Patienten hatten und je geringer ihr pO₂-war [64]. Wurden Patienten longitudinal mit wiederholten Fragebögen zur Depression untersucht, führten Exazerbationsereignisse zum Anstieg der Depressions-Scores [65]. Patienten mit häufigen Exazerbationen hatten nicht nur schlechtere Lungenfunktionswerte und mehr Dyspnoe, sondern auch eine signifikant schlechtere Lebensqualität im SGRQ und höhere Depressions-Werte als solche mit seltenen Exazerbationen. Einen klaren Zusammenhang zwischen Exazerbation und kardiovaskulärer Komorbidität ergab eine epidemiologische Auswertung [66]. Bei gut 25 000 COPD-Patienten traten innerhalb von zwei Jahren 524 Myokardinfarkte auf, und zwar besonders in der ersten Woche der Exazerbation bei Patienten, die sowohl Steroide als auch Antibiotika benötigten.

Systemische Entzündung

Im longitudinalen Verlauf treten Exazerbationen vielfach in immer kürzeren Zeitabständen auf. Ein Grund dafür könnte eine fortbestehende systemische Inflammation sein, denn bei häufiger exazerbierenden Patienten gingen die CRP-Werte bis Woche 8 nicht in den normalen Bereich zurück [67]. Auch in der ECLIPSE-Studie korrelierten Entzündungsparameter mit der Exazerbations-Rate [68]. Waren sogar mehrere Entzündungsparameter erhöht, ging dies mit häufigeren Exazerbationen einher, wie die Copenhagen City Heart-Studie zeigte [69]. Diskutiert werden auch Zusammenhänge mit der Zahl der Eosinophilen im Blut oder im Sputum.

Vorhersagemodelle

Um Patienten mit hohem Risiko für häufige Exazerbationen zu identifizieren, wurde eine allgemeinärztliche Kohorte mit mehr als 16 000 Patienten ausgewertet [70]. Das Vorhersagemodell bestand schließlich aus elf Variablen inklusive CAT-Score, Nasenpolypen, nichtallergische Rhinitis und Eosinophile. Den stärksten Einfluss hatte die Zahl der Exazerbationen im vorausgegangenen Jahr, mit Odds ratios von 7,3 bzw. 17,8 für Patienten mit drei bzw. vier oder mehr Exazerbationen. Der prädiktive Wert des Modells lag bei 0,74, und die beobachtete Zahl der Exazerbationen stimmte gut mit der vorhergesagten überein.

Therapie

Um die Bakterienlast so weit zu reduzieren, dass sie unterhalb der Exazerbationsschwelle liegt, wurden kontinuierliche oder intermittierende Antibiotika geprüft. Eine aktuelle Meta-Analyse ergab keinen überzeugenden prophylaktischen Effekt von Makroliden für das Auftreten von Exazerbationen [71]. Die Vitamin-D-Spiegel im Blut sind bei gesunden Personen ebenso wie bei COPD-Patienten häufig reduziert. Ein schwerer Vitamin-D-Mangel war bei COPD zwar mit häufigeren Exazerbationen und Hospitalisationen assoziiert [72]. Allerdings zeigte eine Vitamin-D-Substitution nur dann einen positiven Effekt auf die Zeit bis zur ersten Atemwegsinfektion oder moderaten/schweren Exazerbation, wenn der Vitamin-D-Spiegel zu Beginn mit unter 50 nmol/l stark erniedrigt war [73]. Statine erwiesen sich als wirkungslos für die Exazerbations-Prophylaxe [74]. Die Diskussion zum Nutzen inhalativer Steroide ist noch nicht abgeschlossen. Nur bei schwerkranken Patienten mit einer FEV1 unter 50 % des Solls konnte eine Risiko-Reduktion festgestellt werden [75]. Mit Roflumilast wurde das Risiko von Exazerbationen gegenüber Placebo gesenkt, und zwar sowohl bei Patienten mit wenigen als auch mit häufigen Exazerbationen im Vorjahr [76]. Die Therapie mit Tiotropium führte sowohl in der UPLIFT- [77] als auch in der POET-Studie [78] zu weniger Exazerbationen als in den Placebo-Gruppen. Bei häufig exazerbierenden Patienten ergibt eine Kombinationstherapie aus LAMA und LABA keinen generellen Vorteil [79]. Wurde Tiotropium zusätzlich zu einem LABA verabreicht, war die Exazerbationsrate etwas geringer als bei LABA-Monotherapie.

Die exazerbationsreduzierende Wirkung von Bronchodilatatoren kommt indirekt durch eine Entblähung der Lunge zustande. Dann verschiebt sich die Druck-Volumen-Kurve in einen für den Patienten günstigeren Bereich. Seine Atemarbeit nimmt ab und er verspürt weniger Luftnot. Somit entfällt ein Eingangskriterium für die Definition der Exazerbation.

Roflumilast und inhalative Kortikosteroide verringern die Inflammation und reduzieren auf diesem Weg die Häufigkeit von Exazerbationen.

COPD und Ventilationsinsuffizienz

Thomas Köhnlein

Pathophysiologie der Ventilationsinsuffizienz

Die Ventilationsinsuffizienz bei COPD und Emphysem beruht im Grunde genommen auf einem mechanischen Problem. Durch die starke Überblähung stehen die Rippen in beinahe horizontaler Position, das Zwerchfell ist abgeflacht und die Atemmuskulatur kommt an ihre Belastungsgrenze. Obstruktion und Sekretverhalt erhöhen den Atemwegswiderstand und damit die Atemarbeit. Auch der intrinsische PEEP steigert die Atemarbeit und führt zusätzlich zur Dyspnoe. Dem Versagen der Atempumpe kann man mit einem mechanischen Ansatz entgegenwirken: Ein CPAP bessert den intrinsischen PEEP, und die Positiv-Druck-Beatmung erhöht das Atemzugvolumen.

Außerklinische Beatmung bei COPD

In den 1990er-Jahren wurde die außerklinische nichtinvasive Beatmung (NIV) in die Versorgung eingeführt. Wenige randomisierte klinische Studien untersuchten die Mortalität mit/ohne dauerhafte NIV von stabilen hyperkapnischen Patienten über Zeiträume von ein bis zwei Jahren [80] [81] [82]. Dabei waren die methodischen Vorgehensweisen und Endpunkte unterschiedlich, beispielsweise Reduktion der Hyperkapnie am Tag, Aufrechterhalten einer nächtlichen Sauerstoffsättigung über 90 %, oder Abnahme nächtlicher Atemstörungen. Die Beatmungsdrucke lagen durchschnittlich bei einem IPAP von 14 und einem EPAP von 5,1 mmHg, wodurch in keiner Studie eine relevanter Besserung der Hyperkapnie bzw. der ventilatorischen Kapazität erreicht werden konnte. Der Zielparameter Mortalität zeigte in keiner Studie einen klinisch relevanten Unterschied zwischen Beatmungs- und Kontrollgruppen. Während die Daten zum Endpunkt Mortalität nicht überzeugend waren, konnten Windisch et al. einen Zugewinn an Lebensqualität unter Beatmung bereits nach einem Monat und noch nach 1 Jahr beobachten [83].

Multizentrische Beatmungsstudie in Deutschland – Methodik

Eine Gruppe innerhalb der damaligen Arbeitsgemeinschaft Heimbeatmung (heute DIGAB) konzipierte im Jahr 2005 eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie zur nicht-invasiven Beatmung, die 2014 publiziert wurde [84]. Auch hier war die Gesamtsterblichkeit der primäre Zielparameter, aber das methodische Vorgehen war anders als in früheren Studien. Klinisch stabile Patienten im GOLD-Stadium IV konnten aufgenommen werden, wenn der kapilläre pCO₂ zwischen 7 und 10 kPa (bzw. 51,8 und 74 mmHg) lag und der pH-Wert höher war als 7,35. Als Ziel der Beatmung wurde eine Reduktion des unter Spontanatmung gemessenen pCO₂ um mindestens 20 % definiert. Mit welcher Art der Beatmung dieses Ziel erreicht wurde, lag allein in der Hand der Prüfärzte. Die Beatmung erfolgte über ein Jahr, und die Patienten sollten das Gerät täglich mindestens 6 Stunden lang nutzen. Die Rekrutierung war schwierig, weil die Studienzentren ausnahmslos Kliniken waren, stabile Patienten jedoch überwiegend ambulant betreut werden. Bis 2014 konnten 195 Patienten randomisiert werden, und eine Zwischenauswertung ergab, dass nicht weiter rekrutiert werden musste.

Multizentrische Beatmungsstudie in Deutschland – Ergebnisse

Auswertbar waren 102 Interventions- und 93 Kontrollpatienten. Die Patienten hatten die NIV-Geräte über durchschnittlich 5,9 Stunden pro Tag genutzt, und 65 % hatten das Ziel von 6 Stunden täglicher Beatmung erreicht. Die Inspirationsdrucke lagen bei durchschnittlich 21,6 mbar und die Exspirationsdrucke bei 4,8 mbar. Von den 102 Beatmungspatienten hatten 70 eine Backup-Atemfrequenz von ≥ 14 pro Minute im Sinne einer kontrollierten Beatmung. Die angestrebte Reduktion des kapillären pCO₂ wurde bereits nach 14 Tagen erreicht, mit einem signifikanten Unterschied zwischen beiden Gruppen. Diese Reduktion konnte bei den vierteljährlichen Kontrollen bestätigt werden.

Der Hauptzielparameter Gesamtsterblichkeit wurde durch die NIV statistisch signifikant verbessert. Insgesamt starben innerhalb eines Jahres nur 12 von 102 Beatmungspatienten, während es in der Kontrollgruppe 31 von 93 Studienteilnehmern waren. Der größte Unterschied in der Sterberate trat während der ersten 100 Tage der Studie auf.

Bei den sekundären Zielparametern, die ebenfalls alle drei Monate gemessen wurden, ergab sich für die FEV1 keine signifikante Änderung. Beim 6-Minuten-Gehtest wurde eine über die minimale klinisch bedeutsame Differenz von 35 m hinausgehende Verbesserung häufiger in der Beatmungs-Gruppe als bei den Kontrollpersonen erreicht. Die Lebensqualität verbesserte sich unter Intervention signifikant, und zwar messbar sowohl in krankheitsspezifischen als auch in generischen Fragebögen (SF-36, SRI, SGRQ).

Auch wenn die Studie auf ein Jahr angelegt war, gab es Patienten, die die Beatmung über längere Zeit weiterführten. Während der Unterschied der Überlebenskurven im ersten Jahr deutlich war, verliefen die Kurven jenseits von 12 Monaten parallel zu denen der Kontrollpatienten.

Nichtinvasive Beatmung nach akuter Exazerbation

Bei manchen akut exazerbierten und akut-NIV-pflichtigen Patienten persistiert eine Hyperkapnie trotz eindeutiger klinischer Besserung. Hier könnte eine außerklinische Fortsetzung der NIV Vorteile bringen. In einer kleineren Studie war die Zeit bis zur nächsten akuten, hospitalisierungspflichtigen, respiratorischen Insuffizienz unter außerklinischer nichtinvasiver Beatmung signifikant länger als unter „Sham-Beatmung“ mit CPAP [85]. Autoren aus Wien beatmeten anhaltend hyperkapnische Patienten nach akuter Exazerbation über sechs Monate außerklinisch nichtinvasiv [86]. Danach wurde bei 13 Personen die NIV fortgesetzt und bei den anderen 13 Patienten beendet. Der primäre Endpunkt, Aufnahme auf die Intensivstation mit Beatmung, wurde nur bei 2 der weiterhin beatmeten Patienten erreicht, jedoch bei 10 Patienten, die die Beatmung abgesetzt hatten. Eine größere holländische Studie kam zu ganz anderen Ergebnissen [87]. Hier wurde bei 201 hyperkapnischen Patienten, die wegen akuter respiratorischer Insuffizienz beatmet worden waren, entweder eine dauerhafte außerklinische NIV oder die übliche Standardtherapie durchgeführt. Stationäre Wiederaufnahme oder Tod als Zielparameter zeigten innerhalb eines Jahres keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Interessant war hier, dass nicht nur bei den beatmeten, sondern auch bei zahlreichen Kontroll-Patienten die Hyperkapnie innerhalb der ersten drei Monate deutlich abfiel. Möglicherweise gibt es eine spontane Besserung der Ventilationsinsuffizienz nach einer akuten Exazerbation, die jedoch erst verzögert eintritt und damit der klinischen Verbesserung nachfolgt.

Welche COPD-Phänotypen sind sinnvoll?

Tobias Welte

COPD-Phänotypen werden in den Leitlinien unterschiedlich definiert. Eine genauere Charakterisierung der Phänotypen findet sich in der aktuellen spanischen Leitlinie [88]. Die GOLD-Guidelines von 2015 haben eher Verwirrung gestiftet als größere Klarheit gebracht [89]. Die dort definierten Gruppen A und C gibt es praktisch nicht, weil fast alle Patienten Symptome haben. Anhand von drei Kasuistiken diskutierte der Referent unterschiedliche Phänotypen der COPD.

Kasuistik 1

Ein 62-jähriger Rentner mit einer Raucheranamnese von 44 Packungsjahren wurde während einer Bronchitis-Exazerbation als COPD-Patient diagnostiziert. Seine Belastbarkeit war noch recht gut, er klagte allerdings über Husten und Dyspnoe. Die postbronchodilatatorische FEV1 lag bei 61 % des Solls ohne Reversibilität, der CAT-Score betrug 12 Punkte. Nach dem spanischen System gehört der Patient zum nicht-exazerbierenden Phänotyp und nach GOLD zur Gruppe B. Als Behandlung erhielt er eine Monotherapie mit Tiotropiumbromid. Bei der Wiedervorstellung drei Monate später hatte er sich klinisch und objektiv gebessert.

Weitere therapeutische Optionen

Ein guter Prädiktor der Überlebensrate ist der Schweregrad der Dyspnoe [90]. Dies hat auch das IQWIG bei seiner Evaluation neuer Kombinationspräparate berücksichtigt. Da die fixe Kombination aus Tiotropium und Olodaterol die Dyspnoe stärker als die jeweilige Monotherapie reduzierte [91], wurde dieser und anderen Kombinationen ein Zusatznutzen attestiert. Als nicht-pharmakologische Therapie kommt ein körperliches Training infrage, angesichts klarer Assoziationen zwischen Inaktivität und früherem Versterben [92]. Kleine Änderungen, von niedriger hin zu moderater körperlicher Aktivität, bewirken bereits große Verbesserungen [93].

Kasuistik 2

Eine 69-jährige Frau, die bis zur COPD-Diagnose vor zwei Jahren geraucht hatte (38 Packungsjahre), stellte sich mit chronischem Husten und Sputum vor. Im Vorjahr gab es keine Exazerbationen. Ihre Dyspnoe lag bei einen Score von 3 Punkten auf der MMRC-Skala, die postbronchodilatatorische FEV1 bei 52 % und der CAT-Score bei 17 Punkten. Die Dauertherapie bestand in der Kombination 500 µg Fluticason/50 µg Salmeterol zweimal täglich. Auch diese Patientin hatte einen nicht-exazerbierenden Phänotyp und gehörte zur GOLD-Gruppe B.

Fraglicher Nutzen inhalativer Steroide

Wenn niedergelassene Pneumologen inhalative Steroide verordnen, haben sie nicht immer eine klare Indikation dafür, und Experten empfehlen in vielen Fällen das Absetzen der Therapie [94]. Die ILLUMINATE- und die LANTERN-Studien machten deutlich, dass die Kombination zweier Bronchodilatatoren (LAMA und LABA) die Lungenfunktion bei COPD stärker verbessert als eine ICS/LABA-Therapie [95] [96]. Exazerbationen traten unter doppelter Bronchodilatation seltener auf [96]. Gegenüber einer guten Bronchodilatation hatte die zusätzliche Gabe eines inhalativen Steroids keinen Effekt [97].

Nicht-exazerbierende Patienten machen nach neuen Analysen gut 60 % aller COPD-Patienten aus [98]. Hier dominiert die symptomorientierte Therapie.

Kasuistik 3

Der 75-jährige Mann mit kardialer Komorbidität stellte sich mit chronischem Husten und Sputum und deutlicher Dyspnoe (MMRC 4 Punkte) vor. Er fühlte sich subjektiv ziemlich krank mit einem CAT-Score von 29 Punkten. Vor zehn Jahren wurde er erstmals wegen einer Exazerbation stationär behandelt. Seither gab es zahlreiche Hospitalisationen einschließlich zwei Episoden mit Pneumonie. Im Sputum isolierte man diverse pathogene Bakterien, vorwiegend P. aeruginosa und H. influenzae. Das thorakale CT zeigte deutliche Bronchiektasen. Hier lag der exazerbierende Phänotyp mit chronischer Bronchitis vor, und die Eingruppierung nach GOLD war D. Die Tripeltherapie bestand aus Tiotropiumbromid plus 500 µg Fluticason/50 µg Salmeterol.

Therapie der Bronchiektasen

Bronchiektasen sind nach Auffassung des Referenten häufiger eine eigenständige Entität als eine Komplikation der COPD. Bei COPD-Patienten sind Bronchiektasen klar mit einer verringerten Überlebensrate assoziiert [99]. Außerdem sind sie Prädiktoren für einen schlechteren COPD-Verlauf [100]. Die chronische Infektion mit P. aeruginosa ist mit einem schnelleren Fortschreiten der COPD verbunden, und die längerfristige inhalative Antibiotikatherapie verlangsamt die Progression [100]. Exazerbationen traten bei Patienten unter inhalativer Antibiotikatherapie häufiger auf, wenn sie mit Salmeterol/Fluticason inhalierten als unter Tiotropiumbromid [101]. In derselben Studie hatten Patienten unter Dauertherapie mit oralen Steroiden weniger Verschlechterungen, wenn sie mit Tiotropiumbromid behandelt wurden. Offenbar wurden hier zwei verschiedene Phänotypen von Patienten behandelt.

Durch inhalative Steroide wird die Bakterienlast in den Atemwegen erhöht und das Pneumonierisiko steigt [102] [103]. Die WISDOM-Studie zeigte, dass inhalative Steroide problemlos abgesetzt werden können, ohne dass Exazerbationen zunehmen [104].

Die erste klinische Prüfung, die speziell den Bronchitis-Phänotyp adressiert hat, ist die REACT-Studie [105]. Unter Roflumilast verringerte sich die Zahl der Exazerbationen im Vergleich zu Placebo signifikant. Die Substanz hemmt den Granulozyten-Einstrom in die Lunge und reduziert die Bronchitis-Symptomatik.

Für sorgfältig selektierte Patienten kann eine längerfristige Antibiotikatherapie mit Makroliden sinnvoll sein. In die COLUMBUS-Studie wurden ausschließlich Patienten mit mindestens drei Exazerbationen im Vorjahr eingeschlossen [106]. Die Azithromycin-Therapie verlängerte die Zeit bis zur nächsten Exazerbation gegenüber Placebo deutlich.

Nach einem neuen Algorithmus sollen schwerer kranke COPD-Patienten nach ihren Phänotypen unterteilt werden [107]. Je nachdem, ob der infektiöse oder der emphysematöse Phänotyp überwiegt, wird die Therapie entsprechend ausgerichtet.

Interessenkonflikt

J. Lorenz: Vortragshonorare von Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca, Roche, BMS, Glaxo-Smith Kline; Teilnahme an Advisory Boards von Basilea, Novartis, Swedish Orphan Biovetrum.
R. Bals: Teilnahme an Advisory Boards von Boehringer Ingelheim, Roche Pharma.
R. Ewert: Vortragshonorare für Boehringer Ingelheim, Astellas, AstraZeneca und Novartis sowie finanzielle Unterstützung für ein wissenschaftliches Projekt mit Boehringer Ingelheim.
B. Jany gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
A. R. Koczulla gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
T. Köhnlein: unrestricted grants für Forschungsprojekte von Heinen und Löwenstein, Vitalaire und Resmed.
W. J. Randerath: Reisekosten und Vortragshonorare von den Firmen Berlin Chemie und Boehringer Ingelheim.
G. Steinkamp: Honorare für medizinisch-wissenschaftliches Publizieren von Boehringer Ingelheim, Novartis und anderen pharmazeutischen Herstellern mit Präparaten für Lungenkranke
H. Watz: Vortragshonorare: Almirall, AstraZenca, Berlin-Chemie, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda.
Kongress-und Reisekosten: AstraZenca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis.
Beratungstätigkeit: Almirall, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Novartis, Takeda.
T. Welte: Honorare für Vorträge von AstraZeneca, Bayer, Boehringer, Grifols, GSK, Insmed und Novartis.

^* Sponsor: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG

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