Diagnose SLE
Die Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology (ACR) [1]
[2] haben über Jahrzehnte unser Verständnis des SLE wesentlich mitgeprägt. In einem
Versuch, näher an auch diagnostisch verwertbare Charakteristika heranzukommen, haben
die Kriterien der Systemic Lupus Cooperating Clinics (SLICC)-Gruppe die Sensitivität
auf Kosten der Spezifität deutlich erhöht [3]. Aber beide Sets sind nicht für die Diagnose gemacht und sollten dafür auch nicht
missbraucht werden – auch, weil sie zu viele Fehlermöglichkeiten haben. Obwohl momentan
mit Hochdruck an noch besseren Klassifikationskriterien gearbeitet wird, wird sich
an dieser Situation nichts Fundamentales ändern.
Was macht also die Diagnose SLE aus? Der Verdacht auf die Erkrankung sollte aufkommen,
wenn typische Manifestationen (Haut, Arthritis, Niere,…) auftreten, wenn eine nicht
erklärte Multi-Systemerkrankung vorliegt, oder Patienten unter länger andauernden
Myalgien oder Arthralgien leiden und serologische Befunde (erhöhte BSG, Komplementverbrauch)
vorliegen. Fast immer sind bei einem SLE die ANA positiv [4]. Allerdings ist hier unbedingt die Immunfluoreszenz auf Hep2-Zellen zu fordern [5]; Die ELISA-Verfahren sind weder in ihrer Sensitivität, noch in ihrer Spezifität
vergleichbar.
ANA sind allerdings nicht spezifisch (45% Spezifität in der SLICC-SLE-Kriterien-Kohorte
(3). Sie sind ein gemeinsames Merkmal aller Kollagenosen, kommen aber auch bei der
RA und anderen Autoimmunerkrankungen und Infektionen vor, und oft genug bei Gesunden.
Besonders häufig führen positive ANA und Arthralgien im Rahmen einer Hashimoto-Thyroiditis
zur Fehldiagnose SLE. Die Bestimmung der Schilddrüsen-Autoantikörper ist daher häufig
sinnvoll. Andererseits sollten bei höhergradigem Verdacht auf einen SLE ENA (oder
Anti-Ro-60-Antikörper) und Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) bestimmt werden,
die die Spezifität des ANA-Befundes erhöhen [5].
Auch für die weiterführende serologische Diagnostik ist die Spezifität kritisch. Während
Anti-Sm-Antikörper weitgehend SLE-spezifisch (99%) sind, sind Anti-Ro-Antikörper beim
Sjögren-Syndrom die Regel und kommen bei Systemischer Sklerose vor. Anti-dsDNA-Antikörper
sind recht spezifisch (96%), wenn der Test spezifisch ist (CLIFT, RIA), aber Anti-dsDNA-Antikörper
im ELISA sind leider meist sehr unspezifisch. Anti-U1RNP-Antikörper kommen isoliert
bei der MCTD vor, sprechen aber in Kombination mit anderen Antikörpern für einen SLE.
Anti-Phospholipid-Antikörper kommen etwas gleich häufig mit und ohne SLE vor – und
gehen häufig mit positiven ANA einher ([Abb. 1]).
Abb. 1 Grundlagen des SLE-Managements von der Diagnose bis zur Therapie (im Uhrzeigersinn).
Von den Organmanifestationen ist nur die histologisch gesicherte Lupus-Nephritis in
der Regel spezifisch genug, um alleine darauf eine Diagnose aufzubauen [3]. Hautmanifestationen können auch isoliert als Haut-Lupus vorliegen, und haben zum
Teil auch wichtige Differenzialdiagnosen (wie die Rosacea für die Rötung im Schmetterlingsareal).
Wenn aber zumindest 2 unterschiedliche Organmanifestationen vorliegen, die annehmbar
durch Autoantikörper oder Immunkomplexe bedingt sind (und für die es keine bessere
Erklärung gibt), dann ist ein SLE wahrscheinlich. Ebenso reicht eine vermutlich immunkomplexbedingte
Organmanifestation (Anti-CCP-negative Arthritis) in Kombination mit einem damit nicht
zusammenhängenden positiven Antikörpertest (z. B. Lupus-Antikoagulans) meist für die
Diagnose aus.
Die Differenzialdiagnosen beinhalten, neben verschiedensten Infektionen, hämatologischen
Erkrankungen und manchmal auch genetisch bedingten Syndromen, vor allem andere Autoimmunerkrankungen.
Manche davon können isoliert vorkommen (primäres APS, autoimmunhämolytische Anämie,
Haut-Lupus), aber auch ein Teil des SLE-Spektrums sein.
Basismaßnahmen
Die Diagnose SLE triggert per se keine immunsuppressive Therapie, sondern indiziert
einerseits Abklärungsschritte (insbesondere die Urinuntersuchung), und andererseits
ein Set an Basismaßnahmen, das sich unter dem Akronym SASKIA zusammenfassen lässt
[6]: Die Diagnose SLE sollte zum Einsatz von Antimalariamitteln (in der Regel 200 mg
Hydroxychloroquin täglich), von Sonnenschutz (SPF 50 für alle Patienten mit UV-Empfindlichkeit/Hautbeteiligung),
Knochenschutz mit Vitamin D (20 000 IU/Woche), optimalem Impfschutz und Atherosklerose-Risikoabschätzung
führen. Diese Basismaßnahmen, vor allem auch Hydroxychloroquin, sollten unabhängig
von zusätzlich notwendigen Schritten dauerhaft beibehalten werden.
Gerade beim Impfschutz haben die Daten der letzten 10 Jahre zu einem Umdenken geführt.
Wurden früher Impfungen bei SLE-Patienten kritisch gesehen, wurde inzwischen gezeigt,
dass kaum je durch Impfungen relevante SLE-Schübe ausgelöst werden [7]. Hingegen sind SLE-Patienten massiv durch Infektionen gefährdet, auch durch Influenza
und Pneumokokken, sodass diese Impfungen zusätzlich zum Standardprogramm für alle
SLE-Patienten zu empfehlen sind [8].
Gefäßereignisse als Folge einer deutlich zu früh auftretenden Arteriosklerose werden
zunehmend zu einer der häufigsten Todesursachen von SLE-Patienten [9]. Gerade jüngere Patientinnen haben ein dramatisch erhöhtes Gefäßrisiko [10]. Daher müssen einerseits die SLE-Aktivität kontrolliert und andererseits die längerfristige
höher dosierte Glukokortikoidgabe (>5 mg täglich) vermieden werden, andererseits aber
die konventionellen Risikofaktoren (Nikotin, RR, Cholesterin…) erhoben und gegebenenfalls
beeinflusst werden. Sowohl für die Impfung als auch für das Atherosklerose-Risikomanagement
ist die Zusammenarbeit mit dem Hausarzt entscheidend.
Sonderfall sekundäres Anti-Phospholipid-Syndrom
Bei einem relevanten Teil der SLE-Patienten können Antikörper gegen Phospholipide
gefunden werden, und bei einer Subgruppe dieser Patienten liegt ein (dann sekundäres)
Anti-Phospholipid-Syndrom vor. Anti-Phospholipid-Antikörper sind heute nicht ausreichend
immunologisch beeinflussbar. Alle Patienten mit venösem Ereignis müssen daher dauerhaft
(zumindest bis zum Vorliegen von Studien mit neuen oralen Antikoagulanzien mit Coumadinen)
antikoaguliert, alle mit arteriellem Ereignis zumindest mit ASS behandelt werden [11]. In Schwangerschaften von Patientinnen mit Anti-Phospholipid-Syndrom kommen niedermolekulare
Heparine in Kombination mit ASS zum Einsatz [12]. Liegen Antikörper bei SLE ohne Klinik vor, ist zusätzlich zu Hydroxychloroquin
ASS zu erwägen, das zumindest für die noch kritischeren arteriellen Ereignisse eine
wirksame Prophylaxe darstellt [13].
SLE-Aktivität
Bei einer komplexen Autoimmunerkrankung wie dem SLE müssen für die Gesamtbeurteilung
der Aktivität Überblicksinstrumente und organbezogene Parameter kombiniert werden
[8]. Bei Patienten ohne Nierenbeteiligung wird der Urinstreifen, bei Patienten ohne
Gelenkbeteiligung die Frage nach Gelenkschmerzen ausreichen. Bei Nierenbeteiligung
wird hingegen die regelmäßige Quantifizierung der Proteinurie, bei Gelenkbeteiligung
der Gelenkbefund (wie bei der RA) erforderlich.
Um nicht relevante Aspekte zu übersehen, wird die Verwendung zumindest eines standardisierten
Aktivitätsscores (ECLAM, SLEDAI, SIS,…) empfohlen. Dabei kommt es aber nicht nur auf
den Wert, sondern auf den Gesamtüberblick an. Die Blutdruckmessung sollte auch bei
gerade asymptomatischen SLE-Patienten jedes Mal erfolgen. Die Schmerz-Skala kann unter
anderem schon Hinweise auf ein nicht selten vorhandenes (sekundäres) Fibromyalgie-Syndrom
geben.
Die Laborkontrollen sollten neben BSG und CRP die Komplementkomponenten C3 und C4,
Blutbild (und Differenzialblutbild), die wesentlichen Organparameter und den Urin(streifen)befund
umfassen. Deutlich erhöhte CRP-Werte sprechen in erster Linie für bakterielle Infektionen,
und nicht primär für Krankheitsaktivität, kommen aber bei Lupusarthritis und Serositis
vor. Von den Autoantikörpern korrelieren ANA und ENA nicht mit der Erkrankungsaktivität;
eine regelmäßige Wiederholung ist daher entbehrlich. Ebenso ist eine regelmäßige Wiederholung
von Anti-Phospholipid-Antikörpern in der Regel nicht sinnvoll. Hingegen können Anti-dsDNA-,
Anti-Histon- und Anti-Chromatin/Nukleosomen-Antikörper immunologische Aktivität anzeigen.
Standardtherapie
Hydroxychloroquin sollte jeder SLE-Patient ohne Kontraindikationen einnehmen. Darüber
hinaus medikamentös sollten nach derzeitigem Stand hingegen nie rein immunologische
Befunde, sondern nur relevante Organsymptome und eine annehmbar durch SLE-Aktivität
bedingte Allgemeinsymptomatik behandelt werden. Im Zweifel müssen Infektionen unbedingt
zuerst ausgeschlossen und eventuell auf Verdacht behandelt werden, insbesondere bei
hohem CRP [14].
Glukokortikoide stellen nach wie vor den Standard in der raschen Anbehandlung von
SLE-Symptomen dar. In der Regel reichen dafür 0,5 mg/kg täglich aus. Aufgrund der
hohen Langzeittoxizität und insbesondere des negativen Einflusses auf Infektionen
[15] und kardiovaskuläres Risiko [16]
[17] sollte die Dosis nicht längerfristig auf >5 mg Prednisolonäquivalent täglich belassen
werden. Wenn die Krankheitsaktivität mehr erforderlich macht, sollten stattdessen
Methotrexat (MTX), Azathioprin oder Belimumab eingesetzt werden.
Auch wenn es für den SLE nicht zugelassen ist, ist MTX beim SLE wie bei der RA eine
auch langfristig sehr sichere Therapie, so lange die Nierenfunktion erhalten ist [18]. Insbesondere bei entzündlichen Manifestationen des Muskuloskeletalsystems, der
Haut und der Gefäße ist MTX in einer wöchentlichen Dosis von 15–25 mg eine meist sehr
gute Wahl.
Für Azathioprin ist die Datenlage außerhalb der Erhaltungstherapie der Lupusnephritis
formal schlechter als für MTX [19]. Azathioprin ist aber seit Jahrzehnten eine Standardtherapie. Die Substanz darf
nicht mit Allopurinol oder Febuxostat kombiniert werden und sollte anfangs vorsichtig
begonnen und engmaschig überwacht werden, um schwere Blutbildveränderungen oder eine
Azathioprin-Hepatitis rechtzeitig zu erkennen. Zur Kontrolle der Aktivität werden
in der Regel 2 mg/kg täglich empfohlen, längerfristig ist eine Reduktion aber oft
möglich.
Wenn keine lebensgefährliche Organbeteiligung vorliegt und die Erkrankung durch Azathioprin
und gegebenenfalls MTX nicht so weit kontrolliert werden kann, dass die Prednisolondosis
konstant auf 5 mg oder weniger bleibt, ist Belimumab der zugelassene nächste Therapieschritt.
Dieses erste zugelassene SLE-Biologikum ist keine schnell wirksame Substanz, kontrolliert
aber im Laufe von 3–6 Monate viele entzündliche Organprobleme und kann relativ rasch
eine immunologisch mediierte Fatigue bessern [20]
[21]. Sicherheitsrelevant sind vor allem seltene gefährliche Infusionsreaktionen. Dieses
Problem wird vermutlich mit der Einführung der subkutanen Variante gelöst sein.
Nephritis und ZNS-Beteiligung
Standardtherapie für die schwere Lupusnephritis ist weiterhin Cyclophosphamid, allerdings
in der reduzierten Euro-Lupus-Dosis von insgesamt 3 g (6×500 mg) Gesamtdosis [22]
[23]. Darunter ist das Risiko des irreversiblen Ovarialversagens offenbar verringert.
Im Anschluss wird standardmäßig Azathioprin (2 mg/kg) als Erhaltungstherapie eingesetzt.
Alternativ gibt es für Mycophenolat-Mofetil (MMF) schlüssige Daten, dass diese für
den SLE nicht zugelassene Substanz in der Induktionsphase in einer Dosis von 3 g täglich
gleich gut wie (bei Afrikanern afrikanischer Herkunft sogar besser als) Cyclophosphamid
[24]
[25] und in der Erhaltung in einer Dosis von 2 g täglich besser als Azathioprin wirkt
[26]
[27]
[28]. MMF schädigt zwar die Eierstockfunktion nicht dauerhaft, ist aber klar teratogen.
In einem aktuellen Rote-Hand-Brief wurden die Sicherheitsmaßnahmen zur Verhütung einer
Schwangerschaft erhöht. Für Mycophenolsäure (MPA) sind nunmehr auch gewisse SLE-Daten
vorhanden [29]; ein relevanter Unterschied zwischen 500 mg MMF und 360 mg MPA ist nicht zu erwarten.
MPA hat Vorteile, wenn MMF zu abdominellen Beschwerden führt.
Etwas anders stellt sich die Situation für die schwere ZNS-Beteiligung dar. Zunächst
ist darauf hinzuweisen, dass der Großteil der vaskulären ZNS-Ereignisse durch Anti-Phospholipid-Syndrom
oder Atherosklerose bedingt sind [30]. Für den eher seltenen Fall einer ZNS-Vaskulitis ist ein Effekt von Cyclophosphamid
nachgewiesen. Die Euro-Lupus-Dosis wurde allerdings nie formal untersucht. Die Datenlage
spricht bei der Vaskulitis eher dafür, dass Azathioprin dem MMF überlegen ist.
Sowohl bei therapierefraktärer schwerer Lupusnephritis als auch bei therapierefraktärer
ZNS-Vaskulitis ist die off label-Therapie mit Rituximab international üblicher Standard
[23]
[31]. Darüber hinaus wird Rituximab auch dann oft erfolgreich eingesetzt, wenn andere
vital bedrohliche Organmanifestationen, insbesondere eine schwere Vaskulitis, eine
Lupuspneumonitis oder interstitielle Lungenbeteiligung, eine Lupus-Myokarditis oder
bedrohliche therapierefraktäre hämatologische Manifestationen nicht kontrollierbar
scheinen [31].
Insbesondere bei schwerster, therapierefraktärer Multiorganbeteiligung kommen auch
gegen langlebige Plasmazellen gerichtete Therapien, nämlich die off label-Gabe des
Proteasom-Inhibitors Bortezomib [32] und die leider in dieser Situation mit einer hohen Letalität behaftete autologe
Stammzelltherapie [33] in Frage.
Problematik off label-Therapie
Leider sind die meisten annehmbar erfolgreichen Therapien bisher nicht für den SLE
zugelassen. De facto gilt das sogar für MTX, auch wenn diese Therapie bisher aufgrund
der geringen Kosten nie zu Erstattungsproblemen geführt hat. Für vital bedrohliche
Situationen, in denen die zugelassene Standardtherapie ausgereizt ist, ist ein rationaler
off label-Einsatz rechtlich an sich klar gedeckt und bedarf lediglich eines erhöhten
Aufklärungsaufwands, der dokumentiert werden sollte. In der Realität ist es aber leider
nicht immer einfach, MDK-Kollegen und Krankenkassen von der vital bedrohlichen Situation
und dem Fehlen adäquater zugelassener Therapien zu überzeugen. Gerade bei seltenen
Problemen im Rahmen seltener Erkrankungen fehlt auf Kostenträgerseite häufig die medizinische
Expertise, da gilt es Überzeugungsarbeit zu leisten.
Noch komplexer ist die Situation bei schwerwiegenden, aber nicht vital bedrohlichen
Problemen. Hier hat der Gesetzgeber bisher die Rahmenbedingungen nicht ausreichend
klar festgelegt. Die Konsequenz sind viele rechtliche Auseinandersetzungen und annehmbar
eine medizinische Unterversorgung von Patienten mit therapierefraktären Verläufen
seltener Erkrankungen. Es erscheint zum Beispiel widersinnig, ein für die RA routinemäßig
verwendetes Biologikum bei einer schweren, therapierefraktären Lupus-Arthritis mit
vergleichbaren Folgen für den Patienten nicht einsetzen zu können, wenn die zugelassene
Therapie nicht ausreichend wirkt. Zum Beispiel gäbe es für die off label-Gabe des
IL-6-Rezeptor-Blockers Tocilizumab durchaus Daten [34], die für eine Wirksamkeit sprechen, aber kein Interesse des Herstellers an weiteren
Studien. Für Abatacept gibt es ebenfalls gewisse Daten [35]; eine weitere klinische Prüfung wird durchgeführt. Und sogar Etanercept war in einer
großen Fallserie aus Barcelona wirksam und erstaunlich sicher [36].
Neue Therapieansätze in Studien
Aufgrund einer hohen Zahl neuer Ansätze in klinischer Prüfung (www.clinicaltrials.gov) ist zu hoffen, dass sich die Situation für SLE-Patienten mit therapierefraktären
Problemen sukzessive entspannen wird. Das wird aber noch einige Jahre benötigen. Unter
den neuen Ansätzen erscheint der Anti-Typ I-Interferon-Antikörper Anifrolumab besonders
interessant, der sich Medimmune-intern gegen den Anti-Interferon-α-Antikörper Sifalimumab
durchgesetzt hat. Zumindest in Abstractform sehen die Ergebnisse sehr erfreulich aus
[37]; besondere Sicherheitssignale sind bisher nicht zu erkennen. Ebenso werden mehrere
Moleküle gegen IL-6 oder den IL-6-Rezeptor getestet, wobei zumindest zweitere ebenfalls
eine gute Chance haben. In der Kombination Interferon-Rezeptor und IL-6-Rezeptor,
die beide wesentlich auf die Januskinase-1 (Jak1) angewiesen sind, erscheint die Jak-Blockade
durchaus interessant. Tatsächlich werden sowohl Baricitinib als auch Tofacitinib beim
SLE geprüft. Ebenso wird mit Blisibimod ein zusätzlicher Anti-BlyS/BAFF-Ansatz getestet.
Atacicept, das sowohl BLyS/BAFF als auch das Schwesterzytokin APRIL blockiert, führt
offenbar regelhaft zur IgG-Verminderung. Weil das voraussichtlich bedeutet, dass die
Substanz auch langlebige Plasmazellen beeinflusst, könnte Atacicept eher für ein vielleicht
kuratives Szenario interessant sein. In dieser Richtung werden sonst Proteasominhibitoren
und der Anti-CD38-Antikörper Daratuzumab getestet. Gegen B-Zellen richten sich neben
Rituximab und dem neuen Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab, ein Anti-CD19-Antikörper
und ein Inhibitor der BTK (Brutons Tyrosinkinase).
In der Kostimulationsblockade werden neben Abatacept der Anti-CD28-Antikörper Lulizumab
und Ansätze gegen die CD40-CD40L-Kostimulation geprüft. Weitere T-Zell-Ansätze beinhalten
den Anti-CD28-Superagonisten TAB08 und die niedrigdosierte Gabe von IL-2. Gegen Immunkomplexe
richtet sich RSLV-132, ein Fc-Rezeptor-Nuklease-Hybridmolekül. Und schließlich wird
auch das aus dem U1 70kD Protein stammende Serin-phosphorylierte Peptid Rigerimod
weiter für die spezifische Immuntherapie des SLE getestet. Es ist zu hoffen, dass
wenigstens einige dieser Ansätze in den nächsten Jahren zu Zulassungen führen werden.
