8. Stuttgarter Nephrologisches Seminar

Alle 2 Jahre findet mit großem Erfolg das Stuttgarter Nephrologische Seminar statt. Auch in diesem Jahr folgen Mitte Oktober nahezu 100 Besucher der Einladung von Prof. Mark Dominik Alscher, Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart, Prof. Niko Braun, Internistische Gemeinschaftspraxis Nephrologisches Zentrum Wolframstraße, und Prof. Vedat Schwenger, Klinikum Stuttgart Katharinenhospital. Die mit der 8. Auflage bereits traditionsreiche Fortbildungsveranstaltung, die wie in den Vorjahren von der Firma Fresenius Medical Care unterstützt wurde und im Verbund mit dem Netzwerk Niere Regio Stuttgart stattfand, bot den Teilnehmern ein kompaktes und praxisrelevantes Update zu den Teilbereichen Transplantation, klinische Nephrologie, Peritonealdialyse und Hämodialyse.

Nierentransplantation: Risikostratifizierung im Fokus

PD Christian Morath, Heidelberg, beleuchtete den Stellenwert der frühzeitigen Diagnostik der chronisch humoralen Rejektion. cAMR sind keine isolierten Ereignisse, sondern entstehen lange, bevor sie klinisch manifest werden. Es kommt zunächst zum Neuauftreten von HLA-Antikörpern, bei einigen Patienten auch zu endothelialen C4d-Ablagerungen, später im Verlauf dann zu Inflammation und Gewebeschäden bis zur Transplantatdysfunktion. Risikofaktoren für die Entstehung von de novo DSA sind Retransplantationen, das Vorliegen von donorspezifischen Antikörpern (DSA) vor der Transplantation, das Alter des Patienten - besonders gefährdet sind junge Erwachsene (ca. 18-25 Jahre) -, aber auch Nonadhärenz oder eine aus anderen Gründen unzureichende Immunsuppression.

Loupy et al. [2] zeigten, dass Patienten, die DSA aufweisen und zugleich Komplement binden, ein besonders hohes Risiko für Transplantatverluste aufweisen. Zudem wurde gezeigt, dass das Vorhandensein von Antikörpern nur dann prognostisch relevant ist, wenn die Patienten auch eine T-Zell-Aktivierung aufweisen [3]. Diese neuen Erkenntnisse zur Risikostratifizierung seien daher von Bedeutung, da Interventionen bei einer frühen cAMR erfolgversprechend sind, späte Abstoßungen hingegen nur schwer therapierbar.

Eine weitere Komplikation, die auch zu einem Transplantatverlust führen kann, ist die Polyomavirus-Nephropathie, wie Dr. Severin Lempp, Stuttgart, betonte. In Deutschland sehen wir eine hohe Seroprävalenz von 75-90 %, die bei nierentransplantierten Patienten zu Uretherstenosen und zur Polyomavirus assoziierten Nephropathie führen kann. Man geht davon aus, dass etwa 10 % aller Transplantierten eine BK-Virämie entwickeln. Risikofaktoren sind ein hohes HLA-Mismatch, die BK-Positivität des Spenders, eine verzögerte Funktionsaufnahme des Transplantats, eine lange kalte Ischämiezeit und die Anlage eines DJ-Katheters zwischen Transplantatniere und Blase.

Empfängerseitig erhöhen ein fortgeschrittenes Alter und das männliche Geschlecht das Risiko. Aber auch die Medikation kann das Risiko beeinflussen: Alle Therapien, die die T-Zell-Antwort vermindern, wie Tacrolimus, MMF oder Thymoglobuline, gehen mit einer höheren BKV-Nephropathie-Rate einher. Für die Risikostratifizierung ist es zudem wichtig zu wissen, dass die Polyomavirus-Nephropathie eine frühe Komplikation nach der Transplantation ist: 50 % aller Virämien treten in den ersten 2 Monaten nach NTx auf - und 95 % innerhalb der ersten 2 Jahre.

Wie anschließend Prof. Schwenger, einer der 3 wissenschaftlichen Leiter des Symposiums, hervorhob, ist eine valide Risikostratifizierung gerade auch bei der Auswahl der Lebendspender von großer Bedeutung. Angesichts des eklatanten Mangels an Organen verstorbener Spender und der daraus resultierenden langen Wartezeiten, entscheiden sich auch viele ältere Menschen zu einer Lebendspende. Doch die alternde Niere hat eine geringere Anzahl an Glomeruli und eine höhere Nephrosklerose-Inzidenz [4], was letztlich auch zu einem höheren CKD- und AKI-Risiko führt. „Ältere Nierenspender haben also eine geringere Nierenfunktionsreserve und ein höheres Risiko als jüngere, selbst nierenkrank zu werden. Das müssen wir bedenken und die Patienten natürlich auch adäquat darüber aufklären“, so Prof. Schwenger.

Grundsätzlich sei das chronologische Alter aber kein Kriterium, um jemanden nicht als Lebendspender zuzulassen, wie er eindrucksvoll am Fall eines rüstigen, 88 Jahre alten Mannes zeigte, der vor 10 Jahren seinem Sohn eine Niere spendete und sich heute noch bester Gesundheit erfreut. Ausschlaggebend für die Entscheidung, ob ein älterer Mensch noch als Spender infrage kommt, seien die Anzahl der Komorbiditäten und der Allgemeinzustand. „Das Risikoassessment muss also individualisiert erfolgen und kann nicht an einer Zahl festgemacht werden“, so Prof. Schwenger.

Neue Erkenntnisse aus der klinischen Nephrologie

Wie Prof. Rolf Stahl, Hamburg, ausführte, sind ca. 80 % der Patienten mit primärer membranöser Glomerulonephritis (MGN) PLA2R-positiv [5]. Die PLA2R-Spiegel haben nicht nur eine diagnostische Wertigkeit, sondern auch eine klinische Relevanz. Komplette Remissionen gehen häufig mit niedrigeren Spiegeln einher [6], während es bei hohen Spiegeln häufiger zu einem Relapse der Proteinurie und schnellerem Abfall der Nierenfunktion komme. „Das heißt in der Praxis: Bei Patienten mit hohen Spiegeln sollte man im Hinblick auf die immunsuppressive Therapie weniger zurückhaltend sein“, so Prof. Stahl.

Tomas et al. [7] gelang im vergangenen Jahr die Identifizierung von THSD7A als zweites wichtiges Antigen der MGN. Etwa 2-3 % aller PLA2R-Antikörper negativen Patienten weisen diese Antikörper auf. Prof. Stahl erklärte, dass die THSD7A-Positivität mit einem hohen Malignitätsrisiko einhergeht: 8 von 40 Patienten mit THSD7A-assoziierter MGN entwickelten innerhalb von median 3 Monaten eine Krebserkrankung. Immunhistochemisch wurde bei einer Betroffenen eine THSD7A-Expression in den Metastasenzellen und den follikulären dendritischen Zellen der Lymphknoten nachgewiesen [8]. „Unsere Hypothese ist, dass Tumorzellen vom Immunsystem erkannt werden, es als Response zu dieser Antikörperbildung kommt, die dann zur Nierenproblematik führt“, so Prof. Stahl. „Im Falle eines positiven Antikörpernachweises sollte also eine intensive Abklärung erfolgen, ob eine bisher nicht erkannte Krebserkrankung vorliegt.“

Im Anschluss sprach Prof. Stefanie Weber, Kindernephrologin aus Marburg, über Tubulopathien. Wie sie ausführte, kommt es durch Mutationen in tubulären Ionentransportern und -kanälen zu seltenen Krankheitsbildern, die klinisch durch spezifische Elektrolytverteilungsmuster gekennzeichnet sind. Die primären Tubulopathien sind in der Regel angeboren und machen bereits früh im Säuglingsalter typische Symptome. Einige dieser Tubulopathien nehmen bei Nichterkennen und Nichtbehandlung einen letalen Verlauf, einige treten auch antenatal auf.

Die genetischen Mechanismen sind oft noch nicht gänzlich geklärt. In einer aktuellen Studie [9] konnte gezeigt werden, dass eine Mutation von MAGED2 die antenatale Form des Bartter-Syndroms auslöst. Wie Prof. Weber erklärte, können neue genetische Krankheitsbilder des Tubulussystems auch das Verständnis der Nierenphysiologie und Pathophysiologie erweitern. So zeigte sich beispielsweise in der genetischen Auswertung der „Framingham Heart Studie“ [10], dass Mutationen bestimmter Gene den Blutdruck senken und die Mutationsträger vor einer Hypertonie schützen.

Prof. Mark Dominik Alscher, Stuttgart, knüpfte mit seinem Vortrag an das Thema Bluthochdruck an und diskutierte die SPRINT-Studie [11], die im vergangenen Jahr publiziert wurde. Eingeschlossen wurden 9361 Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko und einem systolischen Blutdruck von mindestens 130 mmHg (keine Diabetiker, keine Apoplexpatienten). Sie wurden entweder auf einen Zielblutdruck von unter 120 mmHg oder unter 140 mmHg eingestellt.

Wie sich im Ergebnis zeigte, kam es unter intensiver Behandlung zu signifikant weniger kardiovaskulären Ereignissen. „Eine wichtige Studie, die aber aus meiner Sicht überinterpretiert wurde, da sich die Ergebnisse eben nicht auf alle Patienten übertragen lassen“, so Prof. Alscher. Denn erst kürzlich hatte eine weitere Studie [12] gezeigt, dass eine restriktivere Blutdruckeinstellung bei Patienten mit intermediärem Risiko ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung keinen Vorteil bringt. Eine Registerauswertung [13] zeigte, dass bei hypertensiven Patienten mit Koronar-Arterien-Erkrankung eine Blutdruckeinstellung auf unter 120 mmHg sogar mit einem höheren Risiko korrelierte. CKD-Patienten stellen zudem immer eine Sonderpopulation dar, wie Prof. Alscher betonte. „Einerseits müssen wir das CKD-Progressions-Risiko im Auge behalten, allerdings wissen wir aber, dass es bei einer zu niedrigen Blutdrucksenkung zu Problemen wie dem akuten Nierenversagen kommen kann. Wir brauchen hier CKD-spezifische Studien.“

Stärkung der Peritonealdialyse (PD)

Prof. Wim Van Biesen, Ghent (Belgien), sprach über die Zukunft der Peritonealdialyse (PD). „Die meisten Menschen denken, die Zukunft der PD hängt von mehr Automatisierung und verbesserter Technik ab. Das sind valide Aspekte, ich denke aber, die abnehmende PD-Prävalenz, die wir derzeit in Europa sehen, hat andere Gründe“. So gebe es zum einen noch immer Vorurteile gegenüber diesem Verfahren (wie z. B. PD-Patienten haben eine schlechteres Outcome, deutliche mehr Infektionen etc.). „Die Studienlage zeigt aber das Gegenteil und wir müssen mit diesen Vorurteilen aufräumen, wann immer sie uns begegnen“.

Um die PD zu stärken, müssten auch etablierte Strukturen geändert werden. Als Beispiel führte Prof. Van Biesen an, dass derzeit kaum ein Zentrum einen akuten Dialysestart an der PD ermögliche. Auch müsse die PD stärker im Fokus der nephrologischen Ausbildung stehen. Ein wesentlicher Faktor sei zudem die Patientenedukation und die aktive Einbindung der Patienten bei der Verfahrenswahl im Sinne eines „shared decision making“: „Wir wissen aus einer Erhebung [14], dass Patienten, die bei der Therapieentscheidung eingebunden wurden, zufriedener mit ihrer Behandlung sind. Wir müssen uns also mehr Zeit dafür nehmen“. Wie er schlussfolgerte, könne man mit einem grundlegenden Paradigmenwechsel sowie mit Maßnahmen, die das technische Überleben verbessern (z. B. die Verwendung biokompatibler Lösungen), die PD-Prävalenz maßgeblich steigern.

Auch Prof. Niko Braun, Stuttgart, hob die Bedeutung von PD-Patienten-Schulungen hervor und diskutierte die Daten von Devoe et al. [15], denen zufolge die Patientenedukation dazu führe, dass sich mehr Patienten für die PD entscheiden. „Status quo ist aber, dass über die Hälfte der Patienten nicht einmal weiß, was PD ist bzw. dass es PD gibt!“ Dabei ist die PD nicht nur ein medizinisch gleichwertiges Verfahren, sondern eigne sich auch für viele Patienten. Die Liste der absoluten Kontraindikationen ist kurz: Prof. Braun führte die aktive CED, Divertikulitis, Hauterkrankungen, die zu Exitproblemen führen können, intraabdominelle Abzesse, Stoma, pleuroperitoneales Leck, Blindheit (ohne Assistenz) und schwere psychiatrische Erkrankungen an - sowie eine mangelnde Motivation als soziale Kontraindikation.

Viele andere Kontraindikationen, die oft als absolut angesehen werden, seien hingegen relativ, wie er am Beispiel der Adipositas, Leberzirrhose und Hernien zeigte. Selbst eine klinisch stumme Divertikulose ist kein Peritonitis-Risiko-Faktor, so das Ergebnis einer japanischen Studie [16]. „Unsere wesentliche Aufgabe ist also die Motivation der Patienten - aber natürlich auch des Dialyseteams!“

Wie Dr. Martin Kimmel, Stuttgart, kritisch anmerkte, wird zudem das Potenzial der PD als eine individualisierte Therapie noch nicht vollständig ausgeschöpft. In der Regel wird den meisten PD-Patienten ein festes Dialyseregime verschrieben, das die individuelle Situation kaum reflektiert, lediglich die Glukosekonzentration würde bei Bedarf variiert, um die Ultrafiltration (UF) zu verbessern. Er zeigte am Beispiel der adaptierten APD (aAPD), wie diese Therapie individualisiert eingesetzt werden kann, je nach klinischer Situation und medizinischen Bedürfnissen des Patienten. Die Cyclertherapie erfolgt bei der aADP volumen- und zeitgesteuert: Zunächst werden kleine Volumina mit kurzen Verweilzeiten eingefüllt, um eine Steigerung der Ultrafiltration zu erreichen, dann folgen große Volumina mit langen Verweilzeiten.

Generell kommt es unter aAPD zur Zunahme der UF (aber nicht auf Kosten einer erhöhten Glukoselast!) und der wöchentlichen peritonealen Kt/V sowie zu einer verbesserten Phosphat- und Natriumelimination [17], [18]. Das Verfahren eigne sich daher besonders für „high“ oder „high average“ Transportertypen, die Probleme mit dem Volumen-/Natriumhaushalt oder mit der Clearance - bspw. einer unzureichenden Phosphatelimination - haben und natürlich auch für Hypertoniker. „Das Spannende ist, dass wir das Dialyseregime - je nachdem, ob der Patient einer besseren Volumenkontrolle oder einer erhöhten Clearance bedarf - individuell anpassen können“, so Dr. Kimmel und stellte Kasuistiken vor, bei denen dadurch das klinische Bild der Patienten deutlich gebessert werden konnte.

Update zur Hämodialyse (HD)

Eine Herausforderung bei der HD ist die adäquate Diabeteseinstellung der Patienten, wie Dr. Thomas Schneider, Stuttgart, erklärte. „Generell ist die Diabetestherapie bei Dialysepatienten schwierig, denn die meisten Medikamente werden über die Nieren eliminiert und haben daher keine Zulassung für dialysepflichtige Patienten“. Das medikamentöse Armamentarium ist also stark begrenzt, Hoffnung machten jedoch neue Therapieansätze.

Die EMPAREG-Studie [18] hatte im vergangenen Jahr gezeigt, dass die zusätzliche Gabe von Empagliflozin zur Standardtherapie das kardiovaskuläre Risiko von Typ-2-Diabetikern mit manifesten KHK günstig beeinflussen kann. Beobachtet wurde eine signifikante Senkung der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität. Unter den 7000 Patienten waren allerdings nur Patienten mit einer GFR von mehr als 30 ml/min/1,73 m².

Die Daten wurden auch im Hinblick auf die Progression der Nephropathie analysiert und wie sich zeigte [19], wird diese durch die Therapie signifikant verlangsamt. „Das ist natürlich nur für unsere Prädialysepatienten von Bedeutung“, so Dr. Schneider. Für Dialysepatienten könnte hingegen die Therapie mit Inkretin-Mimetika interessant werden, denn in der LEADER-Studie [20], die die Effizienz von Liraglutide untersuchte, waren auch Dialysepatienten eingeschlossen worden. „Die Studie brachte positive Ergebnisse, noch ist dieses Präparat aber nur für Patienten mit einer GFR von mehr als 30 ml/min/1,73m² zugelassen.“

Auch die Diagnose der Herzinsuffizienz (HI) stellt im klinischen Alltag eine Herausforderung dar. Wie Prof. Gunnar Heine, Homburg/Saar, ausführte, empfehlen die Leitlinien der ESH [21] ein Stufenschema zur Diagnostik. Liegt bei Patienten mit Verdacht auf HI mehr als ein Risikofaktor (auffällige Anamnese, körperliche Untersuchung oder Ultraschallbefund) vor, soll zunächst der NT-pro-BNP-Wert erhoben werden. Ist dieser erhöht, schließt sich die Echokardiografie zur Diagnosesicherung an. „Das sind kardiologische Empfehlungen, die sich aber nicht 1:1 auf die Nephrologie übertragen lassen.“

Wie Prof. Heine ausführte, gebe es dabei vor allem 2 Probleme: Zum einen seien bei Dialysepatienten die beiden „Kardinalsymptome“ Luftnot und Knöchelschwellung nicht unbedingt auf eine kardiale Funktionsstörung zurückzuführen, sondern könnten Ausdruck der Hypervolämie sein. Das zweite Problem ist, dass NT-pro BNP bei terminal niereninsuffizienten Patienten aufgrund der Akkumulation immer erhöht ist. Daher wurde für Dialysepatienten ein Diagnoseschema erarbeitet [22], das die Bildgebung an den Anfang stellt. Das sei jedoch wenig praktikabel, da die echokardiografischen Kriterien weit gefasst sind und es so zu einer hohen Anzahl an falsch positiven Befunden kommt [23]. „Ich denke, wir sollten uns daher im klinischen Alltag auf die Einschränkung der LVH fokussieren, die Ihnen übrigens auch eine gute Risikostratifizierung und prognostische Einschätzung der Patienten erlaubt.“

Abschließend stellte Dr. David Callau, Stuttgart, die aktuelle Fassung des Dialysestandards der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) vor, der in der Fassung vom 23.03.2016 auf der Website der Fachgesellschaft (www.dgfn.eu) zum Download bereit steht. Wie er ausführte, handele es sich dabei um ein umfassendes Nachschlagewerk, das Standardtherapien übersichtlich darstellt. Ein weiterer Vorteil sei, dass dieses Werk in regelmäßigen Abständen überarbeitet und somit aktuell gehalten wird. „Der Dialysestandard ist für uns eine wichtige Orientierungshilfe im klinischen Alltag.“

• Literatur

• 1 Sellarés J et al Am J Transplant. 2012; 12: 388-399
• 2 Loupy A et al J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2267-2277
• 3 Süsal C et al EBioMedicine. 2016; 9: 366-371
• 4 Denic A et al Adv Chronic Kidney Dis. 2016; 23: 19-28
• 5 Beck Jr LH et al N Engl J Med. 2009; 361: 11-21
• 6 Hoxha E et al J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 1357-1366
• 7 Tomas NM et al N Engl J Med. 2014; 371: 2277-2287
• 8 Hoxha E et al J Am Soc Nephrol. 2016 Jul 19 [Epub ahead of print]
• 9 Laghmani K et al N Engl J Med. 2016; 374: 1853-1863
• 10 Ji W et al Nat Genet. 2008; 40: 592-599
• 11 SPRINT Research Group. Wright Jr JT et al N Engl J Med. 2015; 373: 2103-2116
• 12 Lonn EM et al N Engl J Med. 2016; 374: 2009-2020
• 13 Vidal-Petiot E et al Lancet. 26.08.2016 [Epub ahead of print]
• 14 Van Biesen W et al PLoS One. 2014; 9: e103914
• 15 Devoe DJ et al Am J Kidney Dis. 2016; 68: 422-433
• 16 Toda S et al Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2511-2516
• 17 Fischbach M et al Perit Dial Int. 2011; 31: 450-458
• 18 Zinman B et al N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128
• 19 Wanner C et al N Engl J Med. 2016; 375: 323-334
• 20 Marso SP et al N Engl J Med. 2016; 375: 311-322
• 21 http://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure Stand: 16.11.2016
• 22 Chawla LS et al J Am Coll Cardiol. 2014; 63: 1246-1252
• 23 Hickson LJ et al J Am Coll Cardiol. 2016; 67: 1173-1182