Eingeschränktes Axilla-Staging bei klinisch und sonografisch nodal-negativen Patientinnen mit frühem invasiven Mammakarzinom (c/iT1–2) im Rahmen der brusterhaltenden Therapie: erste Erkenntnisse nach Start der Intergroup-Sentinel-Mamma-(INSEMA-)Studie

Zusammenfassung

Der axilläre Nodalstatus wird beim frühen Mammakarzinom immer noch als wichtiger Prognosefaktor und Indikator für eine (neo-)adjuvante System- und postoperative Strahlentherapie der Lymphabflusswege (LAW) gesehen. Die im September 2015 gestartete INSEMA-Studie untersucht, ob beim frühen Mammakarzinom (c/iT1–2 c/iN0) auf die operative Bestimmung des Nodalstatus im Rahmen der brusterhaltenden Therapie (BET) verzichtet werden kann, ohne dass die onkologische Sicherheit beeinträchtigt wird. Nach Einschluss von 1001 Patientinnen war die Akzeptanz des komplexen Studiendesigns bei Patientinnen und Prüfärzten gegeben, sodass die Rekrutierung für die erste Randomisierung (axilläre Sentinel-Lymphknoten-Biopsie [SLNB]: ja oder nein) im Rahmen der Fallzahlprognose liegt. Die 2. Randomisierung (SLNB allein versus Komplettierung der Axilladissektion bei 1 oder 2 Makrometastasen in der SLNB) rekrutiert dagegen aus 3 Gründen weniger als erwartet: a) Der Nachweis von 1 bis 2 Makrometastasen nach der SLNB im INSEMA-Kollektiv ist mit 13 % geringer als erwartet; b) etwa 20 % der Patientinnen lehnten die 2. Randomisierung ab; c) der Einstieg der österreichischen Prüfzentren, die ausschließlich für die 2. Randomisierung rekrutieren, erfolgt zeitlich verzögert. Die Unkenntnis des Nodalstatus bei Verzicht auf die SLNB bringt eine neue Herausforderung für die postoperative Tumorkonferenz. Insbesondere die Indikation zur Chemotherapie bei Luminal-like-Tumoren und zur Bestrahlung der LAW (ohne Axilla) muss nun an den tumorbiologischen Parametern ausgerichtet werden. Einige wichtige Fragen können durch die INSEMA-Studie nicht beantwortet werden. Unklar bleibt beispielsweise, ob Patientinnen ohne SLNB eine alleinige Teilbrustbestrahlung in Low-Risk-Situationen angeboten werden kann bzw. ob auch bei Patientinnen mit einer Mastektomieindikation auf die SLNB im Stadium T1–2 verzichtet werden kann.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - INSEMA - Nodalstatus - Sentinel-Lymphknoten- Biopsie - Strahlentherapie

Einleitung

Die Intergroup-Sentinel-Mamma-(INSEMA-)Studie (NCT02466737, GBG75, ABCSG43) ist eine prospektiv randomisierte Studie zum Vergleich der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) versus keiner Axillachirurgie bei Patientinnen mit einem frühen invasiven Mammakarzinom (klinisch/bildgebend ≤ 5 cm; c/iT1–2 c/iN0) und brusterhaltender Therapie (BET) mit postoperativer Ganzbrustbestrahlung ([Abb. 1]). In einer zweiten Fragestellung werden Patientinnen mit positivem Sentinel-Lymphknoten in Analogie zur ACOSOG Z0011-Studie [1] zu keiner weiteren Operation oder kompletter Axilladissektion (ALND) randomisiert. Sponsor der INSEMA-Studie ist die Universitätsmedizin Rostock; die Studie wird durch die Deutsche Krebshilfe gGmbH finanziert und das Datenmanagement erfolgt durch die German Breast Group (GBG) Forschungs GmbH (Neu-Isenburg, Deutschland). Mehr als 130 deutsche Prüfzentren rekrutieren für beide Fragestellungen; „first-patient-in“ war am 17.09.2015 in Rostock. Am 09.03.2016 wurde am Salzburger Zentrum die 1. Patientin aus Österreich eingeschlossen. Die weiteren Zentren der Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group (ABCSG) werden ausschließlich für die 2. Randomisierung rekrutieren.

Abb. 1  Flow Chart der INSEMA-Studie mit der Verteilung nach 1001 eingeschlossenen Patientinnen.

Die Rationale der Studie basiert auf die im Zeitraum der Protokollerstellung (2011–2014) verfügbaren Daten [2], [3], wonach – zumindest bei palpatorisch und sonografisch unauffälligen axillären Lymphknoten und BET – eine Entnahme der axillären Sentinel-Lymphknoten (SLN) kritisch hinterfragt werden muss. Selbst bei 1–2 positiven SLN erscheint eine komplette ALND ohne Nutzen für die Patientin zu sein. Letztlich könnte die Vermeidung der SLNB zur Kostenersparnis (Markierung, OP-Kapazität, Pathologie), zur Senkung der axillabedingten Morbidität (z. B. Lymphödem) und zur Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen beitragen [4]. Die Auswertung am Krebsregister Rostock der Jahre 2014 und 2015 ergab für die Universitäts-Frauenklinik Rostock, dass 53,1 % der neu diagnostizierten Mammakarzinompatienten die Einschlusskriterien der INSEMA-Studie erfüllen. Somit könnte das Ergebnis der INSEMA-Studie die operative Therapie bei jeder zweiten Brustkrebspatientin beeinflussen.

Material und Methodik

Wesentliche Einschlusskriterien der INSEMA-Studie sind (fett hervorgehoben sind aktuelle Änderungen gemäß Protokoll-Amendment #4 vom 15.09.2016):

• histologisch gesichertes einseitiges invasives Mammakarzinom (Stanzbiopsie, Mammotome-Biopsie oder offene Biopsie möglich)

• Alter ≥ 18 Jahre

• klinisch und bildgebende Tumorgröße ≤ 5 cm (iT1/iT2) unabhängig vom Hormonrezeptor- und HER2-Status

• klinisch und sonografisch tumorfreie axilläre Lymphknoten vor der Biopsie (c/iN0); bei cN0/iN+ ist eine negative Stanzbiopsie bzw. Feinnadelaspiration vom suspekten Lymphknoten notwendig

• kein Anhalt für Fernmetastasen

• geplante BET mit postoperativer Ganzbrustbestrahlung und adäquater Systemtherapie

Wesentliche Ausschlusskriterien der INSEMA-Studie sind:

• Karzinomanamnese in den letzten 5 Jahren

• neoadjuvant behandeltes invasives Mammakarzinom

• c/iT3-T4-Tumor

• geplante Mastektomie

• geplante alleinige intraoperative Teilbrustbestrahlung (z. B. INTRABEAM) oder alleinige postoperative Teilbrustbestrahlung (z. B. Multikathetertechnik); beide Techniken sind als Boost erlaubt

• Schwangerschaft und Stillzeit

• Mammakarzinom des Mannes

Studienziele

Bei der INSEMA-Studie wird statistisch auf Nichtunterlegenheit geprüft (non-inferiority-Design), sodass vorrangig eine Per-Protokoll-Analyse durchgeführt wird. Primäres Studienziel für beide Fragestellungen ist das invasive krankheitsfreie Überleben. Sekundäre Studienziele sind das Gesamtüberleben, die lokalen bzw. axillären Rezidivraten und die Ermittlung der tatsächlich applizierten Strahlentherapiedosen auf den jeweiligen Axilla-Level. Zusätzlich sind Lebensqualität-Analysen und translationale Fragestellungen in Form eines Biobanking-Programms integriert.

Für beide Fragestellungen der INSEMA-Studie werden etwa 6000 Patientinnen in 130 Prüfzentren aus Deutschland und in 1 Zentrum aus Österreich rekrutiert. Weitere 10 ABCSG-Zentren werden 800 Fälle exklusiv für die 2. Randomisierung einbringen. Am 22.06.2016 wurde die 1000. Patientin in die Studie eingeschlossen. Damit schließt die INSEMA-Studie zu der bereits seit 2012 laufenden SOUND-Studie (Sentinel Node versus Observation After Axillary UltraSound, NCT02167490) auf [4]. In der SOUND-Studie sollen 1560 Patientinnen mit einem bis 2 cm großen Mammakarzinom (T1-Stadium) und BET im Verhältnis 1 : 1 zur axillären SLNB versus keiner Axilla-Operation randomisiert werden. Primäres Studienziel der SOUND-Studie ist im Gegensatz zur INSEMA-Studie das distante krankheitsfreie Überleben.

Ergebnisse

Eine erste Analyse der Patientinnencharakteristika (n = 1001) ist in [Tab. 1] zusammengefasst. Das mediane Alter der Gesamtpopulation ist 61 Jahre, wobei in der Non-SLNB-Gruppe tendenziell mehr prämenopausale Patientinnen (< 50 Jahre: 17,4 vs. 10,8 % in der SLNB-Gruppe) rekrutiert wurden. Die statistische Analyse mit Rücksicht auf die Altersgruppenverteilung erbrachte jedoch keinen signifikanten Unterschied (p = 0,051).

Tab. 1  Ausgewählte Patientinnencharakteristika der ersten 1 001 INSEMA-Patientinnen.

Parameter	Kategorie	SLNB (n = 800)	keine SLNB (n = 201)	gesamt (n = 1 001)	p-Wert
BMI = Body-Mass-Index; HR = Hormonrezeptor; ER = Estrogenrezeptor; PgR = Progesteronrezeptor
Alter (Jahre)	Mean	61,1	60,0	60,9	0,236
	Median	61,0	60,0	61,0
	Min-Max	36–87	36–89	36–89
BMI (kg/m2)	Mean	27,0	27,2	27,1	0,707
	Median	25,8	25,9	25,8
HR-Status	ER/PgR negativ	23 (2,9 %)	8 (4,0 %)	31 (3,1 %)	0,493
	ER und/oder PgR positiv	774 (97,1 %)	193 (96,0 %)	967 (96,9 %)
HER2-Status	negativ	728 (92,0 %)	178 (89,4 %)	906 (91,5 %)	0,255
	positiv	63 (8,0 %)	21 (10,6 %)	84 (8,5 %)
Grading	G1	269 (33,6 %)	65 (32,3 %)	334 (33,4 %)	0,942
	G2	488 (61,0 %)	125 (62,2 %)	613 (61,2 %)
	G3	43 (5,4 %)	11 (5,5 %)	54 (5,4 %)
histologischer Subtyp	invasiv duktal	586 (73,5 %)	152 (75,6 %)	738 (73,9 %)	0,774
	invasiv lobulär	89 (11,2 %)	24 (11,9 %)	113 (11,3 %)
	gemischt oder andere	122 (15,3 %)	25 (12,5 %)	147 (14,7 %)
Ki-67	≤ 20 %	648 (84,3 %)	160 (82,9 %)	808 (84,0 %)	0,661
	> 20 %	121 (15,7 %)	33 (17,1 %)	154 (16,0 %)

Nach Befundung der präoperativen Bildgebung wurden 889 Fälle (88,9 %) dem cT1-Stadium (≤ 2 cm) und 111 Fälle (11,1 %) dem cT2-Stadium (> 2 cm) zugeordnet. Die überwiegende Mehrheit der 1001 Mammakarzinome war hormonrezeptorpositiv (96,9 %). Nur 8,5 % aller Tumoren hatten einen positiven HER2-Status und lediglich 5,4 % aller Fälle zeigten im Tumorgrading einen G3-Befund. Diese Zahlen unterstützen die Vermutung, dass in Deutschland triple-negative und HER2-positive Karzinome aktuell eher im neoadjuvanten Therapieansatz behandelt werden.

Die Detektionsrate für den Sentinel-Lymphknoten lag im SLNB-Arm (n = 755 nach Ausschluss der Drop-outs) bei 99,5 %. Nach Aufarbeitung von 751 durchgeführten SLNBs ergab der pathologische Nodalstatus folgende Verteilung: 83,0 % mit pN0 (n = 623); 2,8 % mit Nachweis einer Mikrometastasierung (pN1mi; n = 21); 12,9 % mit 1–2 Makrometastasen (n = 97); und 1,3 % mit ≥ 3 Makrometastasen (n = 10). Somit liegt die Rate der Fälle ohne Nachweis einer Makrometastasierung in den axillären Lymphknoten mit 85,8 % deutlich über den prognostizierten 70 % bei Protokollerstellung. Dies spricht für die Prüfzentren in der Selektion von INSEMA-Fällen durch eine umfassende präoperative Diagnostik (z. B. Sonografie ± Stanzbiopsie der Axilla). Andererseits erreichen viele Brustzentren (auch international) aktuell eine pN0-Rate von etwa 80 % für die SLNB durch den erhöhten Anteil von Screening-Patientinnen.

Diskussion

Onkologische Sicherheit bei Verzicht auf die SLNB

Die onkologische Sicherheit des Verzichts auf die SLNB wird häufig im Rahmen der INSEMA-Aufklärung hinterfragt. Der Anspruch auf maximale onkologische Sicherheit seitens der Patientin bzw. deren Familienangehörigen muss hier mit dem Wunsch nach Schonung der Axillaregion mit Vermeidung der operativen Morbidität in Einklang gebracht werden. Studien aus der Vor-SLNB-Ära haben den Stellenwert der ALND gegenüber keiner Axillachirurgie bei klinisch nicht befallenen axillären Lymphknoten verglichen. Auch wenn die Fallzahl in diesen Studien oft begrenzt ist, zeigen die Ergebnisse mit ausreichend langem Follow-up zwar eine geringfügig erhöhte Rate an axillären Rezidiven, die aber keinerlei Auswirkungen auf das krankheitsfreie Überleben oder auf das Gesamtüberleben hatte ([Tab. 2]).

Tab. 2  Prospektiv randomisierte Studien mit Verzicht auf die axilläre Lymphonodektomie bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom vs. kompletter Axilladissektion bzw. axillärer Strahlentherapie.

Autor/Studie	Patienten	n	Follow-up	axilläre Rezidive	krankheitsfreies Überleben	Gesamtüberleben
# Veronesi et al. randomisierten Patienten ohne Axillachirurgie zu keiner weiteren Therapie vs. axillärer Strahlentherapie. * 42 % der Patienten mit Tumoren > 2 cm J. = Jahre, Mon. = Monate, ME = Mastektomie, MRM = modifiziert radikale Mastektomie, DDFS = distantes krankheitsfreies Überleben
Fisher et al. [50] (2002) NSABP B-04	jedes Alter, cN0, MRM vs. ME allein vs. ME plus Radiatio, keine Systemtherapie	1 079	25 J.	18,6 % im ME-allein-Arm	19 vs. 19 vs. 13 %; p = 0,65	25 vs. 26 vs. 19 %; p = 0,68
Veronesi et al. [51] (2005)#	> 45 J., Tumor < 1,2 cm, cN0	435	63 Mon.	0,5 vs. 1,5 %	97 vs. 95 %; p = 0,19	99 vs. 97 %; p = 0,23
Rudenstam et al. [52] (2006) IBCSG 10-93	> 60 J., pT1–2*, cN0	473	6,6 J.	0,9 vs. 2,5 %; n. s.	67 vs. 66 %; p = 0,69	75 vs. 73 %; p = 0,77
Martelli et al. [53] (2014)	≥ 65 J., pT1 cN0, Tamoxifen	238	15 J.	0 vs. 6 %	DDFS p = 0,95	p = 0,64
Agresti et al. [54] (2014) INT09/98	30–65 J., cT1cN0, Tamoxifen ± Chemotherapie	565	10 J.	0 vs. 9 %	92,4 vs. 91,3 %; p = 0,9	93,3 vs. 91,5 %; p = 0,78

In der Diskussion hinsichtlich onkologischer Sicherheit muss auch erwähnt werden, dass in den randomisierten Studien, die zur Akzeptanz der SLNB in der klinischen Routine führten, die falsch negative Rate 5–8 % betrug, was aber auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben keine Auswirkung hatte [5], [6].

In der IBCSG 23-01-Studie wurden 931 Patientinnen mit Mikrometastasen im SLN zu keiner weiteren Axillachirurgie bzw. kompletter Axilladissektion randomisiert [7]. Nach adäquater Systemtherapie und Bestrahlung sowie einem medianen Follow-up von 5 Jahren waren die lokoregionäre Rezidivrate mit 0,9 % in beiden Armen wie auch das krankheitsfreie (87,8 vs. 84,4 %) und das Gesamtüberleben (98,0 vs. 97,6 %) nicht signifikant verschieden. Seit der Publikation dieser Daten wird bei einem pN1mi-Befund im Rahmen der SLNB auf die Komplettierung der Axilladissektion auch außerhalb von klinischen Studien generell verzichtet (St.-Gallen-2013-Konsensusempfehlung) [8].

Onkologische Sicherheit bei Verzicht auf die komplette Axilladissektion trotz Tumorzellnachweis im Rahmen der SLNB

Zu dieser Thematik gibt es bereits Daten von der ACOSOG Z0011-Studie, die erstmalig beim ASCO 2010 präsentiert und beim ASCO 2016 mit längerem Follow-up aktualisiert wurde. In der Z0011-Studie wurden knapp 900 Patientinnen mit BET sowie Mikro- und Makrometastasen im SLN zu keiner weiteren Axillachirurgie bzw. kompletten ALND randomisiert. Auch hier zeigten sich nach einem medianen Follow-up von 9,25 Jahren keine signifikanten Unterschiede in der Rate lokaler (5,6 % im ALND-Arm vs. 3,8 % im SLNB-allein-Arm; p = 0,13) und axillärer Rezidive (0,5 % im ALND-Arm vs. 1,5 % im SLNB-allein-Arm) bzw. beim lokoregionären rezidivfreien Überleben (p = 0,36) [9]. Bemerkenswert ist, dass 4 der insgesamt 5 axillären Lymphknotenrezidive im alleinigen SLNB-Arm (1,5 %) innerhalb der ersten 5 Jahre auftraten. Im alleinigen SLNB-Arm wiesen immerhin 3,6 % der Fälle mehr als 2 Makrometastasen in der endgültigen Histologie auf.

Die bereits diskutierten Einschränkungen der Z0011-Studie (z. B. 37,5 % nur axilläre Mikrometastasierung im SLN, zahlreiche Protokollverletzungen im Rahmen der postoperativen Strahlentherapie) führten zum Start weiterer Validierungsstudien. Nahezu alle Nachfolgeprotokolle fokussieren auf Patienten mit axillärer Makrometastasierung im SLN. Interessanterweise weiten einige Studiengruppen die Einschlusskriterien über das klassische Z0011-Design deutlich aus: Einschluss von Mastektomiepatienten (POSNOC [10], SENOMAC [11], Dutch BOOG 2013-07 [12], SINODAR ONE [13]), Einschluss von Patienten mit SLNB vor neoadjuvanter Systemtherapie, Einschluss von T3-Tumoren und männlichen Patienten (SENOMAC [11]), Einschluss von Patienten mit mehr als 2 Makrometastasen in der SLNB (Dutch BOOG 2013-07, French SERC/IPC 2012-001).

Notwendigkeit der 2. INSEMA-Randomisierung

Im Ergebnis der ACOSOG Z0011-Studie sehen viele Behandler den Verzicht auf die ALND bei befallenem SLN bereits als „Standard“ an. So werden in den USA bereits 54 % der Patientinnen mit 1–2 befallenen SLN nicht mehr einer kompletten Lymphonodektomie unterzogen [14]. Die AGO-Mamma hat den Verzicht auf eine komplette ALND bei 1–2 befallenen SLN und brusterhaltender Operation mit einer +/−-Empfehlung eingestuft, also noch nicht zum Standard erklärt [15]. Somit bleibt auch die 2. INSEMA-Randomisierung eine aktuell noch offene Fragestellung. Um die Aussagekraft der Validierungsstudien zu erhöhen, wird beispielsweise eine gemeinsame Auswertung der BET-Fälle von der SENOMAC- und INSEMA-Studienleitung angestrebt.

Um die Rekrutierung für die 2. Fragestellung der INSEMA-Studie zu verbessern, werden im aktuellen Protokoll-Amendment #4 folgende Änderungen vorgenommen:

1. Einschluss von Patientinen mit 1–3 Makrometastasen nach der SLNB;

2. deutsche Prüfzentren können auch direkt in die 2. Randomisierung rekrutieren.

Im Gegensatz zur ACOSOG Z0011 – in dieser Studie wiesen 37,5 % der Patientinnen „nur“ axilläre Mikrometastasen auf – werden in der INSEMA-Studie ausschließlich Patientinnen mit Makrometastasen eingeschlossen, sodass sich die axilläre Tumorlast in beiden Kollektiven deutlich unterscheiden wird [16]. Zudem wird erwartet, dass die postoperative Strahlentherapie in beiden Studien nicht identisch sein wird. In der Z0011 erhielten etwa 50 % der Patienten eine sogenannte hohe Tangente mit signifikanter Dosis für die Axilla-Level I und II; zusätzlich wurden bei 18,9 % der Fälle die regionären Lymphabflussgebiete nicht protokollkonform bestrahlt. Andererseits erhielten 11 % der Patienten keine postoperative Ganzbrustbestrahlung [17]. Im INSEMA-Protokoll wurde die Erfassung der tatsächlich applizierten Strahlentherapiedosis im jeweiligen Axilla-Level als sekundäres Studienziel aufgenommen. Integriert wurde zusätzlich ein zentrales Review der jeweils ersten 3 Strahlentherapieplanungen. Bis Ende August 2016 wurden 144 Bestrahlungspläne aus 58 Zentren begutachtet, wobei für 24 Zentren das Review bereits abgeschlossen ist.

Bedeutung des Kapseldurchbruchs bei befallenen Lymphknoten

Die Infiltration der Lymphknotenkapsel wie auch der Kapseldurchbruch mit extranodulärer Tumorausbreitung werden hinsichtlich ihrer prognostischen Bedeutung als Prognosefaktoren kontrovers diskutiert. So war in der 5. Ausgabe des „Cancer Staging Manual“ des American Joint Committee on Cancer (AJCC) die Kapselinfiltration/-durchbruch mit pN1biii klassifiziert worden, ist aber in der derzeitig gültigen 6. Ausgabe nicht mehr gesondert aufgeführt [18], [19]. In der ACOSOG Z0011-Studie waren nur verbackene Lymphknoten („matted nodes“) oder der makroskopische extranodale Tumornachweis („grossly extranodal disease“) zum Zeitpunkt der SLNB ein Ausschlusskriterium.

In einer aktuellen Metaanalyse von 5 auswertbaren Studien mit insgesamt 624 Patientinnen (163 mit und 461 ohne Kapseldurchbruch) und einem medianen Follow-up von 58 Monaten zeigte sich eine signifikant erhöhte Rezidivrate (RR = 2,07, 95 %-KI: 1,38–3,10, p < 0,0001) und Mortalität (RR = 2,51; 95 %-KI: 1,66–3,79, p < 0,0001) für Patientinnen mit Kapseldurchbruch [20]. Allerdings konnten andere Studien zeigen, dass eine extrakapsuläre Tumorausbreitung ≤ 2 mm und damit auch die alleinige Kapselinfiltration zu keiner signifikanten Prognoseverschlechterung führte [21], [22], [23], [24]. Ein Kapseldurchbruch per se korrelierte signifikant mit weiteren befallenen axillären Lymphknoten und anderen ungünstigen Tumorparametern. Unter Berücksichtigung der ACOSOG Z0011-Kriterien (pT1–2, cN0, ≤ 2 positive SLNs) fanden sich in einem Gesamtkollektiv von 11 730 Patientinnen lediglich 1109 Fälle mit 1–2 positiven SLN in der H & E-Färbung. Davon zeigten 30 % der Patientinnen (n = 331) einen Kapseldurchbruch (≤ 2 mm: n = 180; > 2 mm: n = 151) [22]. Die lokale operative Therapie in Form einer kompletten Axilladissektion bei Kapseldurchbruch scheint aber im Zeitalter einer modernen multimodalen Therapie nicht zwingend erforderlich zu sein. In einer Untersuchung aus dem Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York wurden von 111 Patientinnen mit Kapseldurchbruch lediglich 45 Patientinnen einer Axilladissektion unterzogen. Bei den 66 Patientinnen ohne komplette Axilladissektion zeigte sich nach einem medianen Follow-up von 21 Monaten kein einziges Lokalrezidiv [25]. Gegenwärtig existiert keine Standarddefinition für den Pathologen betreffend den Kapseldurchbruch. Neoplastische Emboli, freie Tumorzellnester im Fettgewebe oder Metastasen im Marginalsinus sollten nicht als relevanter Kapseldurchbruch dokumentiert werden [20]. Der pathologische Befund „Sentinel-Makrometastase mit Kapseldurchbruch“ schließt eine Teilnahme an der INSEMA-Randomisierung 2 nicht aus. Somit entfällt auch die Notwendigkeit im INSEMA-Protokoll diesen Parameter zu definieren. Auch andere Studien (z. B. AMAROS, SENOMAC) rekrutierten bzw. rekrutieren Fälle mit Kapseldurchbruch bei nachweisbarer Lymphknotenmetastasierung.

Entscheidung zur Strahlentherapie der Lymphabflusswege (LAW) in Abhängigkeit vom Nodalstatus

In 3 prospektiv randomisierten Studien (MA.20, EORTC, French-trial) [26], [27], [28] und einer Kohortenstudie (DBCG-IMN) [29] wurden der Effekt einer Bestrahlung der regionären LAW (parasternal ± supraklavikulär) bei Patientinnen mit nodal-positiven oder nodal-negativen, High-Risk-Tumoren oder medialem Tumorsitz untersucht. Alle 3 randomisierten Studien konnte nach 10 Jahren Nachbeobachtung keinen signifikanten Vorteil für das Gesamtüberleben (primäres Studienziel) nachweisen. Erst eine Metaanalyse dieser 3 Studien konnte einen signifikanten Effekt (HR 0,90; 95 %-KI: 0,82–0,99) für die Bestrahlung der LAW aufweisen [30]. In der dänischen Kohortenstudie DBCG-IMN wurde das primäre Studienziel erreicht (signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben nach 8,9 Jahren: 75,9 % mit und 72,2 % ohne parasternale Bestrahlung; p = 0,005). Allerdings war dieser positive Effekt erst bei ≥ 4 befallenen axillären Lymphknoten nachweisbar. Bestätigt werden diese Daten in einer Kohortenstudie aus Schweden, in der die Bestrahlung der LAW bei Patientinnen mit 1–3 befallenen Lymphknoten keinen Überlebensvorteil zeigte, aber die bekannten Nebenwirkungen [31]. In den AGO-Therapieempfehlungen wurde die Bestrahlung der LAW bei 1–3 befallenen axillären Lymphknoten nur bei weiteren Risikofaktoren (medialer/zentraler Tumorsitz, G2–3, ER/PgR-negativ, Prämenopause) mit einem einfachen „+“ (= begrenzter Nutzen, kann erfolgen) empfohlen [15].

Bei allen genannten Studien zur Strahlentherapie der LAW muss kritisch angemerkt werden, dass die Tumorbiologie hinsichtlich der intrinsischen Subtypen nur unzureichend berücksichtigt wurde und die Systemtherapie nicht den gegenwärtigen Standards entsprach (z. B. keine Anti-HER2-Therapie) [32]. Weiterhin sind die Studienpopulationen mit dem INSEMA-Kollektiv nicht vergleichbar, da insbesondere der Anteil nodal-positiver Fälle deutlich höher ist (MA.20-Studie: 90 % pN+, DBCG-IMN: 100 % pN+). Die klare Indikation zur Radiatio der LAW ab 4 oder mehr befallenen Lymphknoten (≥ pN2a-Stadium) wurde im aktuellen INSEMA-Protokoll (Amendment #4) aufgenommen.

Zur axillären Rezidivrate in Studien mit alleiniger Teilbrustbestrahlung

Gegenwärtig wird angenommen, dass im Rahmen der BET durch die postoperative Ganzbrustbestrahlung das Auftreten axillärer Rezidive, selbst im Kollektiv mit negativer SLNB, minimiert wird [33]. Tatsächlich erfolgt selbst bei den sogenannten „Standard-Tangenten“ eine signifikante Mitbestrahlung der ipsilateralen Axilla, zumindest im Level I [34]. Dieser Fakt wird maßgeblich auch zur Erklärung der Ergebnisse der Z0011-Studie herangezogen. Mit modernen Bestrahlungstechniken (z. B. Rapid-Arc-Technologie) könnte in naher Zukunft diese „Mitbestrahlung“ der ipsilateralen Axillaregion reduziert werden.

Unter diesem Gesichtspunkt ist die Auswertung der publizierten Studien mit alleiniger Teilbrustbestrahlung äußerst interessant. Hier dürfte in Abhängigkeit vom jeweiligen Tumorsitz keine oder nur eine geringe Mitbestrahlung der ipsilateralen Axilla-Levels erfolgen. Die Auswertung von 5 Studien zu dieser Fragestellung ist in [Tab. 3] zusammengefasst. Hier zeigte jedoch nur die ELIOT-Studie eine signifikant höhere Rezidivrate in den regionären Lymphknoten [35]. Demgegenüber war in der TARGIT-A- bzw. in der GEC-ESTRO-Studie kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nachzuweisen [36], [37]. Eine Erklärung ist sicherlich der deutlich höhere Anteil nodal-positiver Fälle in der ELIOT-Studie. Trotzdem ist auch die axilläre Rezidivrate mit 1,4 % nach alleiniger intraoperativer Teilbrustbestrahlung in der ELIOT-Studie sehr gering. Eine Metaanalyse, in der die Daten von 3 Studien nach 5 bzw. 8 Jahren Nachbeobachtung berücksichtigt wurden, erbrachte keine signifikant erhöhte axilläre Rezidivrate nach alleiniger Teilbrustbestrahlung [38].

Tab. 3  Axilläre Rezidivraten in Studien mit dem Vergleich Ganzbrustbestrahlung vs. alleiniger Teilbrustbestrahlung im Rahmen einer brusterhaltenden Therapie.

Studie	Fallzahl (n)	Anteil pN+	Follow-up	Rezidive regionäre Lymphknoten (n)		p-Wert
				WBI	PBI
WBI = Whole Breast Irradiation/Ganzbrustbestrahlung, PBI = Partial Breast Irradiation/Teilbrustbestrahlung
Dodwell [55] (2005)	174	41 % (PBI-Arm)	8 J.	4	10	0,05
Rodriguez [56] (2013)	102	0 %	5 J.	0	0	n. s.
ELIOT [35] (2013)	1 305	26 %	5,8 J.	2	9	0,03
TARGIT-A [36] (2014)	3 451	16 %	5 J.	6	8	0,609
GEC-ESTRO [37] (2016)	1 184	1 % pN1mi	5 J.	1	3	0,39

Somit gibt es keine eindeutigen Hinweise, dass in einem Low-Risk-SLNB-Kollektiv die Minimierung der postoperativen Strahlentherapie der Restbrust die axilläre Rezidivrate erhöhen muss. Es ist unklar, ob auch im Kollektiv mit alleiniger Teilbrustbestrahlung das Konzept mit Verzicht auf eine SLNB verfolgt werden kann. Aktuell bedeutet die Teilnahme an der INSEMA-Studie, dass eine alleinige Teilbrustbestrahlung nicht angewendet werden darf. Die Ergebnisse von SOUND und INSEMA werden sich somit nicht auf diese Patientengruppe übertragen lassen. Hier würde sich eine interessante und relevante Fragestellung für ein INSEMA-Nachfolgeprojekt anbieten.

Entscheidung zur System- und Strahlentherapie ohne Kenntnis des Nodalstatus

Mit der Subtypisierung der Mammakarzinome aufgrund des Hormonrezeptor-(HR-), HER2-Status, Grading und Ki-67 erfolgt die Systemtherapie nach den intrinsischen Subtypen und weniger nach dem Nodalstatus [39]. Bei triple-negativen und HER2-positiven (ab Stadium pT1b) Tumoren ist immer eine Chemotherapie ± Anti-HER2-Therapie indiziert. Es besteht in allen Leitlinien und Therapieempfehlungen Konsens, dass bei Luminal-like-Tumoren und Befall axillärer Lymphknoten nicht automatisch eine Chemotherapie indiziert ist [15], [40], [41], [42], [43], [44], [45]. Insbesondere beim Luminal-A-Subtyp und ≤ 3 befallenen Lymphknoten ist eine alleinige endokrine Therapie ausreichend [46]. Die Auswertung der ABCSG-8-Studie (HR-positive Fälle, alleinige endokrine Therapie) unter Nutzung des PAM50-Tests zur Klassifikation nach intrinsischen Subtypen ergab deutliche Unterschiede in der nodal-positiven Subgruppe (n = 431) in Abhängigkeit vom Luminal-Status. Das fernmetastasenfreie 10-Jahres-Überleben war 90,6 % für die nodal-positiven Luminal-A-Tumoren verglichen mit 71,0 % für die nodal-positiven Luminal B-Tumoren [47]. Bei 4 und mehr befallenen Lymphknoten besteht beim Luminal-like-Subtyp eine Indikation zur Chemotherapie ([Tab. 4]).

Tab. 4  Indikationen für eine adjuvante postoperative Chemotherapie in Abhängigkeit von der Tumorbiologie gemäß der aktuellen St.-Gallen-Konsensusempfehlungen [46].

MaCa-Subtyp	Indikatoren für eine postoperative Chemotherapie	Bemerkungen
Luminal-like	Grading G3 geringe ER/PgR-Expression hohes Ki-67 extensive lymphovaskuläre Invasion HER2-Positivität (triple-positiv) Nicht anwendbar für INSEMA-Patientinnen im Non-SLNB-Arm: ≥ 4 positive axilläre Lymphknoten* [46]	* … Die Rate von pN+ mit ≥ 4 positiven Lymphknoten wird in der gesamten Non-SLNB-Population mit 3,7 % erwartet (nach AMAROS-Daten [57]). Somit wird der Anteil der Luminal-like-Fälle in INSEMA mit pN+(≥ 4 LKs) maximal 3 % der Non-SLNB-Population betragen.
HER2-positiv	Chemotherapie in Kombination mit Anti-HER2-Therapie ab Stadium pT1b unabhängig vom Nodalstatus	keine Anti-HER2-Therapie im Stadium pT1a
TNBC (triple-negativ)	Chemotherapie unabhängig vom Nodalstatus

Im Non-SLNB-Arm der INSEMA-Studie fehlt natürlich diese Information hinsichtlich der Anzahl befallener Lymphknoten. Nach Auswertung der AMAROS-Daten wurde für INSEMA erwartet, dass in einem SLNB-Kollektiv etwa bei 3 % aller Luminal-like-Tumoren mehr als 3 befallene Lymphknoten vorhanden sein könnten [48]. Nach Rekrutierung der ersten 1001 Patienten waren im INSEMA-Kontrollarm mit Durchführung einer SLNB nur in 11 Fällen von 771 SLNBs (1,4 %) 3 und mehr befallene Lymphknoten nachweisbar. Von den 11 Patientinnen hatten 8 Fälle 3 und jeweils eine Patientin 4, 5 bzw. 6 befallene Lymphknoten, sodass der Anteil von Patientinnen mit dem relevanten Stadium pN2a nur 0,375 % beträgt. Somit ist theoretisch bei 99 % aller INSEMA-Patientinnen ohne SLNB allein aufgrund der tumorbiologischen Parameter eine leitlinienkonforme Systemtherapie möglich.

Kontrovers ist analog die Diskussion zur Indikation einer Radiatio der regionären LAW (ohne Axilla) in Abhängigkeit vom Nodalstatus bzw. Anzahl befallener Lymphknoten (siehe oben). Eine klare Indikation besteht in den meisten Leitlinien und Empfehlungen nur bei mehr als 3 positiven axillären Lymphknoten [49]. Somit trifft dies für INSEMA-Patientinnen wiederum nur in Einzelfällen zu. In der aktuellen INSEMA-Protokollversion (Amendment #4) wurde diese Therapieempfehlung nach der Volltext-Publikation der MA.20- und EORTC-Daten berücksichtigt.

Fazit für die Praxis

Erwartungsgemäß zeigen sich nach Einschluss der ersten 1001 Patientinnen in die INSEMA-Studie keine unerwarteten Ereignisse. Die Akzeptanz einer Studienteilnahme ist bei Patientinnen und Ärzten sehr hoch. Erfreulicherweise spielen ökonomische Aspekte, wie das DRG-Downgrading durch Vermeidung der SLNB (Wechsel von der DRG J07B zu J25Z), für die teilnehmenden Prüfzentren keine vordergründige Rolle. Perspektivisch müssen hier jedoch Nachverhandlungen mit den Kostenträgern erfolgen, um eine Entkopplung der DRG von der Durchführung einer SLNB (wie z. B. in Österreich bereits der Fall) zu erreichen. Der Anteil von Patientinnen mit pN0/pN1mi-Status ist im Kontrollarm mit Durchführung der SLNB sehr hoch (83 % pN0, 3 % pN1mi). Hier findet vor Rekrutierung sicherlich eine gewisse Selektion an den Prüfzentren statt bzw. werden High-Risk-Fälle eher im neoadjuvanten Ansatz behandelt. In der neoadjuvanten Situation gibt es ebenfalls Ansätze, die Radikalität der Axillachirurgie zu reduzieren; insbesondere nach Publikation der SENTINA- und ACOSOG Z1071-Daten. Die postoperative Therapieentscheidung hinsichtlich der adjuvanten System- und Strahlentherapie kann auch ohne Kenntnis des Nodalstatus in fast allen Fällen anhand der verfügbaren Tumorparameter leitliniengerecht erfolgen. Nachfolgende Studienkonzepte sollten die Vermeidung einer axillären SLNB bei Patientinnen mit einer Mastektomieindikation und mit einer alleinigen Teilbrustbestrahlung nach einer brusterhaltenden Operation untersuchen.

Tab. 5  Top-10-Rekrutierer der INSEMA-Studie (Stand 30.06.2016; n = 1 000 für Rando1).

Prüfzentrum	Ort	Patientinnen (Rando1)	Patientinnen (Rando2)
Univ.-Frauenklinik am Klinikum Südstadt	Rostock	73	8
Univ.-Klinikum	Ulm	37	3
Ev. Waldkrankenhaus Spandau	Berlin	33	2
Univ.-Klinikum	Heidelberg	30	2
Klinikum Hanau GmbH	Hanau	30	2
Brustzentrum/Praxisnetzwerk	Troisdorf	30	3
Niels-Stensen-Kliniken, Franziskus-Hospital Harderberg	Georgsmarienhütte	29	4
HELIOS Klinikum	Schwerin	29	2
Klinikum Worms gGmbH	Worms	25	1
Klinikum Esslingen	Esslingen a. N.	25	2

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

None./Nein.

Danksagung

Wir danken den Patientinnen und Prüfzentren für ihre Teilnahme an der INSEMA-Studie, siehe [Tab. 5] für die 10 am besten rekrutierenden Prüfzentren. Finanziell wird die INSEMA-Studie durch die Deutsche Krebshilfe gGmbH (Bonn, Projekt 110580) unterstützt. Daten aus dem Klinischen Krebsregister Rostock wurden von Frau S. Klöcking zur Verfügung gestellt.

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