Key words CEUS - liver tumor - MRI - histopathology - IOCEUS
Einleitung
Um erfolgreich Leberchirurgie durchführen zu können, müssen auch kleinste Tumoren
sicher erkannt und charakterisiert werden. Mit modernen Schnittbildverfahren, insbesondere
der MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel wurde die Detektion und Charakterisierung
von Lebertumoren auch von den eigenen Arbeitsgruppen deutlich verbessert [1 ]
[2 ]. Dabei werden mit der Magnetresonanztomografie vor Operationen immer zahlreicher
kleine Tumorherde erfasst [2 ]. Diese Herde bedürfen aber oftmals der Kontrastmittelsonografie (CEUS) zur Detektion
und Charakterisierung [3 ]
[4 ]
[5 ]
[6 ]
[7 ]
[8 ]
[9 ]
[10 ]
[11 ]. Aber nur in der Hand erfahrener Untersucher wird mit CEUS eine hohe diagnostische
Sicherheit erreicht [12 ]
[13 ]
[14 ].
Tastbare Tumoren werden auch intraoperativ zusätzlich mit der Sonografie beurteilt,
um eine Entscheidung zu treffen, ob eine Resektion bei malignen Läsionen erforderlich
ist oder, ob die Läsion benigne imponiert [15 ].
Bei tieferliegenden Läsionen ist ein Tastbefund oft nicht möglich. Bei kleineren nicht
zystischen Veränderungen ist die B-Bild-Sonografie allein oft nicht aussagekräftig
[7 ]
[16 ].
Den Wert einer zusätzlichen Bildgebung mit CEUS perkutan hat die DEGUM-Studie belegt
mit einer diagnostischen Sicherheit für CEUS > 90 % [3 ]
[4 ]
[5 ].
Obwohl bereits seit über 10 Jahren möglich [17 ], wird die Technik nur vereinzelt von erfahrenen Untersuchern auch intraoperativ
angewandt [15 ].
Der Wert eines erfahrenen radiologischen Untersuchers zeigt sich darin, wenn er in
ein Leberchirurgieteam eingebunden wird, um in kritischen Fällen über erweiterte Resektion
aufgrund der Tumorlokalisation und -charakterisierung intraoperativ mit CEUS (IOCEUS)
zu entscheiden, unter Einbeziehung der präoperativen Diagnostik mit leberspezifischem
Kontrastmittel in der MRT [18 ]
[19 ].
Ziel der folgenden Studien ist es, den Wert von IOCEUS in der Hand eines erfahrenen
radiologischen Untersuchers im Vergleich zur Histologie und der präoperativen Bildgebung
darzustellen.
Material und Methoden
Die Grundlage für diese retrospektive Studie bildeten 70 Fälle von Patienten, die
von Januar 2012 bis Oktober 2015 am Universitätsklinikum Regensburg leberteilreseziert
wurden. Diese 70 Fälle wurden aus insgesamt 317 Fällen von leberteilresezierten Patienten
in dem genannten Zeitraum ausgewählt ([Abb. 1 ]).
Abb. 1 Selektionsdiagramm für die Auswahl von 70 in die Studie eingeschlossenen Fällen.
317 Fälle von Patienten, die von Januar 2012 bis Oktober 2015 am Universitätsklinikum
Regensburg leberreseziert wurden, wurden analysiert. In 24 Fällen war kein Tumorgeschehen
die OP-Indikation. In 21 Fällen war der histologische Befund nicht verwertbar. Hinsichtlich
der CEUS-Diagnostik wurden 111 Fälle ausgeschlossen, denen keine dignitätsdiagnostische
Fragestellung zugrunde lag. In 91 weiteren Fällen wurde keine komplementäre Bildgebungsdiagnostik
mit CEUS und MRT durchgeführt, sondern beispielsweise das CT als Bildgebungsmodalität
herangezogen. 70 Fälle konnten für eine vergleichende Analyse der diagnostischen Wertigkeit
von CEUS und MRT hinsichtlich Lebertumoren selektioniert werden.
247 Fälle wurden aus folgenden Gründen nicht mit eingeschlossen: In 24 Fällen war
kein Tumorgeschehen die OP-Indikation. In 21 Fällen war der histologische Befund nicht
eindeutig. Aufgrund der CEUS-Diagnostik wurden 111 Fälle ausgeschlossen, denen keine
dignitätsdiagnostische Fragestellung zugrunde lag. In 91 weiteren Fällen wurde keine
komplementäre Bildgebungsdiagnostik mit CEUS und MRT durchgeführt, sondern mit der
CT als Referenzbildgebung.
Einschlusskriterium für die 70 ausgewählten Fälle war ein malignomsuspekter Tumorbefund
als OP-Indikation bei vorliegenden präoperativen CEUS- und MRT-Befunden mit der Frage
nach Dignität im Sinne einer komplementären Bildgebung. Des Weiteren musste ein histopathologischer
Befund als Goldstandard in der Dignitätsdiagnostik von Lebertumoren vorliegen. In
42 Fällen wurde die Bildgebung mittels IOCEUS ergänzt.
Für die durchgeführten Untersuchungen lag nach ausführlicher Aufklärung der Patienten
jeweils eine schriftliche Einverständniserklärung vor. Jeder Fall wurde hinsichtlich
einer chirurgischen Therapieentscheidung in der interdisziplinären Tumorkonferenz
diskutiert. Für die Studie wurde die Zustimmung der lokalen Ethikkommission (Universität
Regensburg) eingeholt.
Bildgebungstechniken und Durchführung der Untersuchungen
CEUS Im präoperativen CEUS wurde 1,0 ml bis 2,4 ml Kontrastmittel bestehend aus Schwefelhexafluorid-Mikrobläschen
(SonoVue® , BRACCO) als Bolus mit 10 ml NaCl i. v. injiziert. Im IOCEUS wurden größere Kontrastmittelmengen
von 5 – 15 ml SonoVue® verwendet. Die höhere Dosis intraoperativ ist auf eine erhöhte Zerstörungsrate der
Mikrobläschen bei beatmeten Pateinten zurückzuführen, die in Zusammenhang mit dem
Sauerstoffanteil des Inhalationsgases steht [20 ]. Auch die Korrelation zu anderen Protokollen ergab eine höhere Kontrastmitteldosis
unter operativen Bedingungen [19 ].
Es wurden High-end-Ultraschallsysteme (LOGIQ E9/GE und Ascendus/Hitachi) eingesetzt.
Die präoperativen CEUS-Untersuchungen wurden mit konvexen Multifrequenzsonden (C1 – 5 MHz,
C1 – 6 MHz) durchgeführt, im IOCEUS kamen Multifrequenz-Linearsonden (9L-Sonde, 6 – 9
MHz; ML15-Sonde, 6 – 15 MHz) mit virtuell einstellbarer Konvexität zum Einsatz. An
die B-Bild-Untersuchung schlossen sich jeweils die farbkodierte Doppleruntersuchung
und die Power-Doppleruntersuchung an. CEUS wurde in Low-MI-Technik (Mechanischer Index
< 0,16) unter Anwendung der Amplitudenmodulation und der Phasen-Inversions-Technik
(PIHI) durchgeführt. Loops wurden in der arteriellen Phase (15 – 45 sek), der portalvenösen
(46 – 90 sek) und venösen (91 – 120 sek) bis hin zur Spätphase (3 – 5 min) dokumentiert.
Insbesondere die Konstellation aus früharteriell irregulärer Hypervaskularisation
und wash-out beginnend portalvenös und zur Spätphase hin zunehmend galt als Hauptkriterium
für Malignität [15 ]. Zur Differenzierung des HCCs vom CCC wurde die Kontrastmitteldynamik evaluiert.
In Übereinstimmung mit der aktuellen Literatur [21 ] stellt sich das HCC in der arteriellen Phase irregulär hypervaskularisiert dar,
reichert bis zur portalvenösen Phase hin Kontrastmittel an und zeigt ein wash-out
in der Spätphase. Das CCC hingegen reichert das Kontrastmittel in der arteriellen
Phase randständig an und weist ein zentrales Hypoenhancement auf. Für das CCC gilt
ein zunehmendes wash-out mit portalvenösem Hypoenhancement bis zum Nonenhancement
in der Spätphase.
MRT Alle MRT-Untersuchungen wurden mit einer Dinatriumgadoxetat-Lösung (Primovist® , BAYER) als Kontrastmittel durchgeführt, wobei je 5 ml bis 20 ml gewichtsadaptiert
injiziert wurden. Es wurde ein 3T-MRT-System verwendet (Magnetom Skyra, Siemens).
Die Bildgebung erfolgte in VIBE-3D-Technik (Volume Interpolated Breathhold Examination)
dynamisch-arteriell (15 – 45 sek) bis zur Spätphase (10 – 15 min). Es wurden T1- und
T2-gewichtete Bilder mit einer axialen und koronaren Schichtführung und einer Schichtdicke
von 5 mm angefertigt. KM-Unverträglichkeitsreaktionen traten nicht auf, jedoch musste
die MRT-Untersuchung einmal wegen Klaustrophobie frühzeitig abgebrochen werden, was
eine eingeschränkte Beurteilbarkeit nach sich zog.
Untersucher und Befundung des Bildmaterials
Die präoperative Kontrastmittelsonografie wurde von einem erfahrenen Untersucher (3000
Ultraschalluntersuchungen pro Jahr seit über 10 Jahren) im interdisziplinären Ultraschallzentrum
des Universitätsklinikums Regensburg (UKR) durchgeführt.
Die intraoperative Ultraschalluntersuchung oblag in allen Fällen einem erfahrenen
Radiologen. Von 5 Chirurgen mit dem Schwerpunkt Leberchirurgie am Universitätsklinikum
Regensburg war je einer als Operateur an den CEUS-Untersuchungen beteiligt.
Die Befundung der MRT-Untersuchungen oblag einer erfahrenen MR-Radiologin im Konsensus
mit verschiedenen Assistenten.
Statistische Analyse
Zur Erstellung einer Datenbank und zur statistischen Auswertung wurde die Software
SPSS (Version 22.0, SPSS Inc., Chicago, USA) verwendet. Die Signifikanzanalyse wurde
mit den Tests nach McNemar und Wilcoxon, sowie dem t-test bei verbundenen Stichproben
durchgeführt. Werte von p < 0,05 wurden als signifikant gewertet.
Ergebnisse
Eingeschlossene Fälle und Histopathologie
Bei 70 eingeschlossenen Patienten (43 männlich, 27 weiblich, Alter 29 – 83 Jahre,
im Mittel 62,9 SD ± 11,9 Jahre) wurde das Gewebe zur histopathologischen Untersuchung
in allen Fällen operativ gewonnen.
Es wurden 64 maligne und sechs benigne Tumoren diagnostisch gesichert ([Abb. 2 ]). Zu den malignen Veränderungen zählten 28 Metastasen (davon 25 mit kolorektalem
Primärtumor; 1 Neuroendokriner Tumor, 1 Nasopharynx-CA, 1 Mamma-CA als Primärtumor),
24 HCCs, 9 CCCs und 3 Gallenblasenkarzinome. Die Gruppe der benignen Läsionen wurde
von 2 Adenomen, 2 Hämangiomen, einer FNH und einer Zyste gebildet. Die Tumorgröße
der 70 Raumforderungen reichte von 10 mm bis 151 mm und maß im Mittel 49 mm SD ± 31 mm.
Abb. 2 In den 70 eingeschlossenen Fällen wurden 64 maligne und 6 benigne Tumoren diagnostisch
gesichert. Zu den malignen Veränderungen zählten 28 Metastasen (meist kolorektaler
Primarius; 1 NET, 1 Nasopharynx-CA, 1 Mamma-CA als Primärtumor), 24 HCCs, 9 CCCs und
3 Gallenblasenkarzinome. Die Gruppe der benignen Läsionen wurde von 2 Adenomen, 2
Hämangiomen, einer FNH und einer Zyste gebildet.
Für maligne Tumoren war die OP-Indikation stets ein hochgradiger Verdacht auf ein
malignes Geschehen in der Leber mit kurativer Absicht (n = 64). 3 benigne Tumoren
wurden aufgrund der Größe der Läsion operativ reseziert (2 Hämangiome, 1 FNH je > 100 mm).
3 benigne Tumoren wurden von der präoperativen Bildgebung fälschlicherweise als malignitätssuspekt
beschrieben, was zum Entschluss der operativen Resektion führte (2 Adenome, 1 komplizierte
Zyste). Die MRT ordnete beide Adenome, sowie die komplizierte Zyste als maligne ein.
CEUS charakterisierte eines der beiden Adenome als malignitätssuspekt.
Dignitätsdiagnostik
In der Bestimmung der Dignität einer Raumforderung (maligne oder benigne) wurden mittels
CEUS in 63/70 Fällen korrekte Einschätzungen getroffen. Damit wurde für CEUS eine
Sensitivität von 90 % ermittelt. 7/70 Diagnosestellungen wurden als „nicht richtig“
gewertet, darunter 6/70 Fälle, in denen keine eindeutige Festlegung der Dignität durch
CEUS erfolgen konnte ([Tab. 1 ]).
Tab. 1
Auswertung der Dignitätsdiagnostik von CEUS. 58 maligne und 5 benigne Läsionen wurden
korrekt eingeordnet. Keine maligne Läsion wurde als benigne eingestuft.
maligne Läsionen (histologisch gesichert)
benigne Läsionen (histologisch gesichert)
CEUS „maligne“
58
1
CEUS „benigne“
0
5
CEUS „keine sichere Einordnung möglich“
6
0
Die Aussagen der MRT als Komplementärbildgebung stimmten in 64/70 Fällen mit der Histologie
überein, wodurch sich für die MRT eine Sensitivität von 91,4 % ergab. In 6/70 Fällen
war die Diagnose der MRT nicht mit der histopathologischen Diagnose identisch, wobei
in 3/70 Fällen keine Festlegung hinsichtlich der Tumorentität erfolgte ([Tab. 2 ]). Weder in der CEUS-Bildgebung, noch in der MRT wurde eine maligne Raumforderung
fälschlicherweise als benigne gewertet.
Tab. 2
Auswertung der Dignitätsdiagnostik der MRT. 62 maligne und 2 benigne Läsionen wurden
korrekt eingeordnet. Keine maligne Läsion wurde als benigne eingestuft.
maligne Läsionen (histologisch gesichert)
benigne Läsionen abb.(histologisch gesichert)
MRT „maligne“
62
3
MRT „benigne“
0
2
MRT „keine sichere Einordnung möglich“
2
1
Maligne Raumforderungen
Es ergaben sich folgende Testgütekriterien für maligne Raumforderungen: Für CEUS eine
Sensitivität von 90,6 %, ein positiv-prädikativer Wert (PPW) von 98,3 %, eine Spezifität
von 83,3 % und ein negativ-prädikativer Wert (NPW) von 83,3 %. Die MRT erreicht 96,8 %
Sensitivität, einen PPW von 98,4 %, eine Spezifität von 33,3 % und einen NPW von 33,3 %.
Ein signifikanter Unterschied zwischen CEUS und MRT konnte nicht festgestellt werden
(p = 1,000). Somit waren die Bildgebungsverfahren bezüglich der Dignitätsdiagnostik
von vergleichbarer Wertigkeit ([Abb. 3, ]
[Tab. 3 ]).
Abb. 3 Grafische Darstellung der Sensitivität von CEUS und MRT im Vergleich. Hinsichtlich
der Tumordignität wurde für CEUS eine Sensitivität von 90,0 % und für die MRT eine
Sensitivität von 91,4 % bestimmt. Für differenzialdiagnostische Aussagen war die Sensitivität
im CEUS 70,0 %, in der MRT 78,6 %. Für die Differenzialdiagnosen „HCC“ und „Filia“
wurde im CEUS eine Sensitivität von 62,5 bzw. 89,2 % und in der MRT eine Sensitivität
von 75,0 bzw. 100 % erreicht.
Tab. 3
Signifikanztests nach McNemar für den Vergleich von CEUS und MRT hinsichtlich Tumordignität,
Differenzialdiagnosen und der Artdiagnostik von HCC und Metastasen.
Analyseaspekt
Fallzahl, in der eine Analyse möglich war
Anzahl der richtigen CEUS-Diagnosen
Anzahl der richtigen MRT-Diagnosen
p-Wert
signifikanter Unterschied zwischen CEUS und MRT?
Tumordignität
70
63 (90,0 %)
64 (91,4 %)
1,000
nein
Differenzialdiagnose
70
49 (70,0 %)
55 (78,6 %)
0,210
nein
HCC-Herde
24
15 (62,5 %)
18 (89,2 %)
0,453
nein
Metastasen
28
25 (75,0 %)
28 (100 %)
0,250
nein
Differenzierung der Tumoren
Die Differenzierung der Tumoren betreffend stimmte die Diagnose des CEUS in 49/70
Fällen mit der histopathologischen Diagnose überein. Dadurch ergab sich für die Artdiagnostik
eine Sensitivität von 70 %. In 21/70 Fällen wurde die CEUS-Differenzialdiagnose mit „falsch“
bewertet; darunter waren 16/70 Fällen ohne Festlegung in der Differenzialdiagnose.
Die MRT erwies sich in 55/70 Fällen als korrekt und in 9/70 Fällen ohne Festlegung
insgesamt 15/70 Mal als „falsch“. Die Sensitivität der MRT für die Differenzierung
der Tumoren wurde damit auf 78,6 % ermittelt. Bei p = 0,210 konnte ebenfalls kein
signifikanter Unterschied in der diagnostischen Wertigkeit bei differenzialdiagnostischen
Aussagen festgestellt werden ([Abb. 3, ]
[Tab. 3 ]).
In der Auswertung der Falschdiagnosen wurden 3 CCCs jeweils nicht korrekt eingeordnet,
wobei die Abgrenzung zu Filiae im CEUS und der MRT jeweils nicht korrekt erfolgte
([Tab. 4 ]). Auch die Differenzierung zwischen HCC und CCC war bildmorphologisch in der MRT
in 2 Fällen nicht eindeutig möglich ([Tab. 4 ]).
Tab. 4
Auswertung der Falschdiagnosen von CEUS und MRT im Vergleich zur Histopathologie.
Besonders die Abgrenzung zwischen CCC und HCC, sowie Filiae war nicht immer sicher
möglich.
histopathologische Diagnose
falsch diagnostiziert als (CEUS)
falsch diagnostiziert als (MRT)
CCC (n = 3)
Filia (n = 3)
Filia (n = 2), HCC
FNH
Adenom
–
Gb-CA
–
HCC
Adenom
HCC
HCC
HCC
–
CCC
Für die Fallgruppen HCC und Metastase wurde ein gesonderter Vergleich zwischen CEUS
und MRT durchgeführt ([Abb. 3, ]
[Tab. 3 ]):
HCC Unter 24 Fällen mit HCC diagnostizierte CEUS 15/24 Fälle richtig (Sensitivität 62,5 %).
In 9/24 Fällen erfolgte keine Festlegung, Falschaussagen wurden nicht getroffen. Die
MRT erkannte in 18/24 Fällen ein HCC korrekt (Sensitivität 75,0 %), legte sich in 5/24
Fällen nicht fest und diagnostizierte einen Fall falsch (HCC fälschlicherweise als
CCC eingestuft). Bei p = 0,453 bestand kein signifikanter Unterschied zwischen CEUS
und MRT in der HCC-Diagnostik.
Metastasen Bei 28 histologisch gesicherten Metastasen konnten mittels CEUS 25/28 und durch die
MRT alle 28 Tumoren richtig eingeordnet werden. Die Sensitivität für CEUS war damit
89,2 %, die Sensitivität der MRT war 100 %. In 3/28 Fällen wurde in den CEUS-Befunden
keine differenzialdiagnostische Einordnung getroffen. Bei p = 0,250 zeigte sich kein
signifikanter Unterschied in der korrekten differenzialdiagnostischen Einordnung von
Lebermetastasen.
Tumorgröße
Hinsichtlich der Tumorgröße ergaben sich eine mittlere Abweichung von ± 3 mm für CEUS
und ± 4 mm für die MRT. Die makropathologische Vermessung wurde als Goldstandard zu
Grunde gelegt. Der Unterschied für die Vermessung der Raumforderungen mit CEUS und
MRT war nach dem t-Test für zwei verbundene Stichproben nicht signifikant (p = 0,579).
Abb. 4 a Intraoperative Darstellung eines oberflächlich gelegenen HCC-Herdes (4,8 × 2,3 cm)
mit 5 Satelitenherden (< 1 cm; vgl. Pfeile). Im B-Bild erscheint das Parenchym inhomogen,
zirrhotisch verändert. Im CEUS (rechts) demarkieren sich die Tumoren mit zentralen
Nekrosen deutlich besser von der Umgebung als im B-Mode (links). Untersuchung mit
Multifrequenzsonde (6 – 9 MHz) im Virtuell Konvex Modus mit Low MI Technik, MI< 0,2
nach Bolusinjketion von 5 ml SonoVue® , i. v., Wash out als Malignitätskriterium. Arterielle Phase (8 Sekunden post injektionem).
b Komplementäre Bildgebung mittels MRT. T1w nativ (Bild 1), T2w nativ (Bild 2), sowie
T1w arterielle Phase (Bild 3) und T1w Spätphase (Bild 4) mit 7 ml Primovist® . Die kleineren Satellitenherde waren mit CEUS intraoperativ besser nachweisbar.
Lokalisation in Bezug auf die Leberlappen
In 68 Fällen waren die Befunde hinsichtlich der chirurgisch wichtigen Frage nach der
Lappenzuordnung der Tumorherde auswertbar (Fragestellung: „Nur ein oder beide Leberlappen
befallen?“). Als Maßstab für die korrekte Einschätzung durch CEUS und die MRT wurde
der histopathologische Befund zugrunde gelegt. Präoperativer CEUS und MRT stimmten
hierbei in 57/68 Fällen überein (83,8 %). In 8/68 Fällen, in denen der präoperative
CEUS von Raumforderungen in nur einem Leberlappen ausging, gab die MRT einen Tumorbefall
von beiden Leberlappen an. In 3/68 Fällen, in denen die MRT einen Leberlappen als
tumorfrei einstufte, wurde dies durch den präoperativen CEUS widerlegt ([Abb. 5 ]). Ein signifikanter Unterschied zwischen CEUS und MRT wurde nicht festgestellt (p = 0,132).
Abb. 5 a Intraoperative Darstellung einer gefäßnahen Colon-CA Metastase (2,5 × 2,6 cm). Untersuchung
mit Multifrequenzsonde (6 – 9 MHz) im Virtuell Konvex Modus mit Low MI Technik, MI< 0,2
nach Bolusinjketion von 5 ml SonoVue® i. v., Typisches Wash-out in der Spätphase als Malignitätskriterium (3 Minuten post
injektionem). b Die MRT zeigt den im CEUS dargestellten Herd, Metastase eines Kolon-CA, im rechten
Leberlappen. T1w nativ (Bild 1), T2w nativ (Bild 2), T1w Vibe arterielle Phase (Bild
3) und T1w Vibe Spätphase (Bild 4) mit 7 ml Primovist® .
Die Lappenzuordnung wurde durch die intraoperative Sonografie bestätigt. In 42/70
Fällen, in denen zusätzlich zu CEUS und MRT eine IOUS-Untersuchung durchgeführt wurde,
konnten bezüglich CEUS nur 2 Fälle und bezüglich der MRT nur 1 Fall ausgemacht werden,
in der die Lappenzuordnung des Tumors im IOCEUS unterschiedlich war (4,7 % bzw. 2,3 %).
Segmentale Lokalisation
In 53 Fällen lagen sowohl in den Befunden des präoperativen CEUS, als auch in denen
der MRT Segmentangaben vor. Aus der Resektionsentscheidung und der folgenden histopathologischen
Beurteilung ergab sich die korrekte Lokalisation. CEUS und MRT wurden daran gemessen,
ob sie ein Segment erkannt haben, in dem histologisch die entsprechende Läsion bestätigt
wurde. In 14/53 Fällen konnte hier der Ultraschall ≥ 1 zusätzliche Segmente als die
MRT als „maligne infiltriert“ diagnostizieren (26,4 %). Die MRT konnte in 19/53 Fällen
mehr Segmente als der Ultraschall als von einer Raumforderung betroffen erkennen (35,8 %)
([Tab. 5 ]). Es ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen CEUS und MRT in der Segmentdiagnostik
(p = 0,121).
Tab. 5
Signifikanztests nach Wilcoxon für den Vergleich von CEUS und MRT hinsichtlich Herdanzahl,
Anzahl der betroffenen Leberlappen und Anzahl der von einer Raumforderung eingenommenen
Segmente.
Analyseaspekt
Fallzahl, in der eine Analyse möglich war
MRT > CEUS
CEUS > MRT
p-Wert
signifikanter Unterschied zwischen CEUS und MRT?
Leberlappen
68
8 (11,7 %)
3 (4,4 %)
0,132
nein
Segmentanzahl
53
19 (35,8 %)
14 (26,4 %)
0,121
nein
Herdanzahl (prä-OP CEUS)
58
16 (27,5 %)
9 (15,5 %)
0,083
nein
Herdanzahl (IOUS)
37
0 (0,0 %)
10 (27,0 %)
0,004
ja
Abb. 6 a Intraoperative Darstellung eines CCC-Herdes (3,2 × 1,6 cm) mit kleinen Satelitenherden.
Untersuchung mit Multifrequenzsonde (6 – 9 MHz) im Virtuell Konvex Modus mit Low MI
Technik, MI< 0,2 nach Bolusinjketion von 5 ml SonoVue® i. v., Wash out als Malignitätskriterium. Arterielle Phase (9 Sekunden post injektionem).
b Cholangio Celluläres Carcinom (CCC) im rechten Leberlappen in der MRT. T1w nativ
(Bild 1), T2w nativ (Bild 2), T1w Vibe arterielle Phase (Bild 3) und T1w Vibe Spätphase
(Bild 4) mit 7 ml Primovist® i. v.
Herddetektion
Für die Auswertung der Herddetektion war die korrekte Anzahl an Läsionen die maximale
Anzahl, die durch eine Bildgebungsmodalität beschrieben und histopathologisch gesichert
wurde. Im präoperativen CEUS wurde in 7/70 Fällen, in den MRT-Befunden in 8/70 Fällen
nur „multiple Herde“ beschrieben. In den restlichen Fällen wurde eine konkrete Herdanzahl
angegeben. In 33/70 Fällen führten beide Bildgebungen zur selben Herdanzahl, in 16/70 Fällen
konnte die MRT, in 9/70 Fällen der Ultraschall mehr Herde identifizieren. Bei p = 0,083
ergab sich allerdings kein signifikanter Vorrang der MRT gegenüber des CEUS ([Tab. 5 ]).
Da die Untersuchungsmodalitäten hinsichtlich der Herddetektion vergleichbar waren,
wurde im Folgenden die Wertigkeit einer präoperativen Kombinationsdiagnostik aus MRT
ergänzt durch CEUS analysiert. Mit der Kombinationsdiagnostik konnten in 9/70 mehr
Herde als in der MRT und in 16/70 Fällen mehr Läsionen als durch CEUS diagnostiziert
werden. Sowohl für CEUS, als auch für die MRT ergab sich ein signifikanter Vorteil
für die präoperative Ergänzung der Diagnostik durch eine komplementäre Bildgebung
(p < 0,001 für CEUS und p = 0,004 für die MRT).
In 42/70 Fällen wurde die präoperative CEUS-Bildgebung durch IOCEUS ergänzt. Läsionen
< 10 mm konnten im B-mode intraoperativ nicht dargestellt werden, was CEUS erforderlich
machte.
In 2 Fällen konnte je ein Herd nicht dargestellt werden, der vorher durch den präoperativen
CEUS beschrieben wurde. In allen anderen Fällen konnten sämtliche präoperativ bekannten
Herde auch intraoperativ sonografisch detektiert werden.
In 37/70 Fällen war ein Vergleich zwischen intraoperativer Sonografie und der präoperativen
MRT hinsichtlich der Herddetektion möglich. Sämtliche in der MRT beschriebenen Herde
wurden identifiziert. Zusätzlich zeigten sich in 10/37 Fällen Herde, die in der MRT
nicht diagnostiziert werden konnten (27 %) ([Tab. 5 ]). Anzahl und Segmentzuordnung der Tumorläsionen aufgrund von IOCEUS wurden bei der
Auswertung dem histopathologischen Befund der Größe und Lokalisation nach zugeordnet
und bestätigt.
IOCEUS erwies sich auf statistisch signifikantem Niveau (p = 0,004) in der Detektion
präoperativ durch die MRT nicht beschriebener Tumorherde vorteilhaft. Auch gegenüber
der präoperativen CEUS-Untersuchung konnte ein signifikanter Vorrang des IOCEUS in
der Herddetektion festgestellt werden (p = 0,002). Die operative Therapieentscheidung
wurde auf Grund der IOCEUS-Diagnostik in allen 10/37 Fällen, in denen zusätzliche
Herde zur präoperativen MRT-Bildgebung erkannt wurden, angepasst und die Resektion
wurde erweitert.
Diskussion
Unsere aktuelle Studie unterstreicht die Bedeutung eines im CEUS erfahrenen Radiologen
für die intraoperative Sonografie zur optimierten Leberchirurgie. Es konnte auch gezeigt
werden, dass die MRT und die präoperative Kontrastmittelsonografie in der Lebertumordiagnostik
hinsichtlich Tumorentität, Tumorgröße und Tumorlokalisation vergleichbar waren. Es
zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in der Detektion, Lokalisation, Dignitätsbeurteilung
und Artdiagnostik zwischen CEUS und MRT. Lediglich der IOCEUS bot einen signifikanten
Vorteil, Tumorherde zu erkennen, die mittels MRT und präoperativem CEUS nicht diagnostiziert
werden konnten, wodurch in 10/37 Fällen (27 %) die operative Therapieentscheidung
angepasst und die Resektion erweitert wurde.
Die größte und umfassendste Untersuchung bezüglich CEUS und der Diagnostik von Leber-tumoren
ist die DEGUM-Studie [3 ]
[4 ]
[5 ]
[13 ], die multizentrisch, prospektiv durchgeführt wurde. Bezogen auf alle benignen und
malignen Lebertumorentitäten konnte gezeigt werden, dass CEUS eine hohe diagnostische
Aussagekraft besitzt. Wann immer möglich wurde eine Histologie angestrebt. Hauptkriterien
für das Erkennen maligner Läsionen war die Kombination einer irregulären, arteriellen
Vaskularisation und zunehmendes Auswaschen zur portalvenösen Phase hin. Hier konnten
abhängig von der Art des Tumors bis zu 100 % diagnostische Sicherheit erreicht werden,
hinsichtlich HCC und CCC in den meisten Fällen bis zu > 80 % [3 ]
[4 ]
[5 ]
[13 ].
Das Hauptkriterium benigner Läsionen war ein noduläres, zentripetales/zentrifugales
KM-Enhancement mit meist Angleichen der Kontrastierung in der Spätphase. Es sollte
bei benignen Läsionen 100 % diagnostische Sicherheit erreicht werden. Schwierig waren
aber irregulär vaskularisierte Adenome, atypische, teilthrombosierte Hämangiome und
kleine Regeneratknoten bei Zirrhose zu klassifizieren [10 ]. Diese, wenn auch benigner Genese, können aber auch für die MRT artdiagnostisch
schwierig einzuordnen sein. Somit erfordern sie in Zweifelsfällen eine histologische
Sicherung durch Biopsie oder eine Verlaufskontrolle.
In Zusammenschau aller Tumorentitäten zeigte die DEGUM-Studie: CEUS ist der KM-CT
der Leber gleichwertig und kann Vorteile bei der Erkennung kleiner Läsionen bieten
(< 10 mm) [22 ]. Der Vergleich zur MRT wurde jedoch nicht in allen Fällen mit leberspezifischem
Kontrastmittel durchgeführt [3 ]
[4 ]
[5 ]. Dies unterstreicht den Wert der eigenen Auswertung, die in allen Fällen den Vergleich
zur MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel (Primovist® , BAYER) anführt.
Die Ergebnisse der eigenen Analyse wurden durch aktuelle Studien bestätigt [1 ]
[6 ]
[7 ]
[8 ]
[10 ]
[12 ]
[15 ]
[18 ]. Hinsichtlich der Unterscheidung zwischen malignen und benignen Läsionen konnte
CEUS in sämtlichen angeführten Studien eine Sensitivität von > 80 % erreichen. Arbeiten,
die differenzialdiagnostische Aspekte berücksichtigten, konnten Vorteile von CEUS
besonders hinsichtlich der HCC-Diagnostik [22 ] – speziell auch in zirrhotischem Lebergewebe [8 ]
[9 ] – feststellen. In der Diagnostik von kolorektalen Lebermetastasen [11 ]
[15 ] und der Bildgebungsdiagnostik unter/nach Chemotherapie [19 ]
[22 ], sowie nach Ablationstherapie [22 ]
[23 ] wurde ein großer Nutzen von CEUS nachgewiesen. In Studien, die die CT und MRT für
eine vergleichende Analyse heranzogen, konnten keine signifikanten Unterschiede in
der Dignitätsdiagnostik nachgewiesen werden [12 ].
In Analysen, die den intraoperativen KM-Ultraschall zum Gegenstand der Untersuchung
machten, wurden die Möglichkeiten des IOCEUS deutlich, zusätzliche Herde und kleine
Läsionen (< 10 mm) zu erkennen [8 ]
[15 ]
[18 ]
[19 ]. Dies war im B-mode nicht möglich.
Die Frage nach der Dignität von Läsionen war auch intraoperativ bedeutsam. Eine Einschätzung
konnte diesbezüglich intraoperativ ebenfalls nur durch CEUS erfolgen, was die Notwenigkeit
der intraoperativen KM-Gabe verdeutlicht. Besonders bei Patienten, die präoperativ
mittels Chemotherapie behandelt wurden, zeigte IOCEUS eine hohe diagnostische Aussagekraft
[24 ]. Auch in diesem Punkt konnte die eigene Arbeit die Ergebnisse anderer Studien bestätigen,
indem sie einen signifikanten Vorteil des IOCEUS bei der Resektionsentscheidung gegenüber
sämtlichen präoperativen Bildgebungsmodalitäten aufzeigte [15 ]
[19 ].
Limitationen des Studienaufbaus Es ergeben sich die Limitationen eines retrospektiven Studienaufbaus, unter anderem
hinsichtlich der Datenerhebung und der Analyse von Kausalzusammenhängen.
Limitationen des CEUS Limitationen in der Bildgebungsdiagnostik für den Ultraschall bestehen in topografischen
Regionen der Leber, die auch in der intraoperativen Anwendung im CEUS teils schlecht
einsehbar sind (subdiaphragmales Segment VIII). Des Weiteren sind für hochwertige
kontrastmittelsonografische Untersuchungen spezielle Ultraschallgeräte, sowie ein
sehr erfahrener Untersucher notwendig. Außerdem ist der Ultraschall eine tiefenabhängige
Bildgebung, die besonders bei adipösen Patienten an ihre Grenzen stößt. Der IOCEUS
kann in dieser Hinsicht auch bei adipösen Patienten eine gute Einsehbarkeit der Leber
gewährleisten, ist jedoch ein der operativen Situation geschuldet zeitlich limitiertes
sonografisches Verfahren.
Limitationen der MRT Die MRT ist von der Gerätetechnik und der Feldstärke abhängig. Atemartefakte können
besonders in der Leberdiagnostik durch die Nähe zum Zwerchfell die Bildqualität beeinträchtigen.
Als zeitintensive Untersuchung ist eine gute Compliance der Patienten notwendig. Des
Weiteren müssen absolute Kontraindikationen beachtet werden (besonders Herzschrittmacher
älterer Generation, magnetisierbare Fremdkörper), sowie Kontraindikationen in Bezug
auf gadoliniumhaltiges i. v.-KM (Nephropathien bis zu der mittlerweile sehr selten
auftretenden nephrogenen systemischen Fibrose) [24 ].
Letztendlich besteht der Wert der eigenen Auswertung besonders darin, dass eine vergleichende
Analyse der Bildgebungsmodalitäten CEUS und MRT in Bezug auf Lebertumoren nur in den Fällen
durchgeführt wurde, in denen der Goldstandard einer histopathologischen Tumordiagnose
vorlag. Da diese Konstellation nur bei 70 von 317 Fällen zutraf, erklärt dies die
geringe Anzahl von nur 70 eingeschlossenen Fällen, stellt aber auch eine hohe Qualität
und Aussagekraft dieser Analyse sicher. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit nicht
nur die präoperative, sondern auch die intraoperative Bildgebung mit einbezogen, was
einen weiteren Vorzug darstellt. Ausgehend von den Ergebnissen dieser Studie empfiehlt
sich bei Verdacht auf ein malignes Geschehen in der Leber eine Kombinationsdiagnostik
mit CEUS und MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel. Der intraoperative CEUS kann
hinsichtlich der Resektionsplanung entscheidend beitragen.
Weitere prospektive Studien müssen den Wert einer intraoperativen CEUS-Bildgebung
in der Leberchirurgie belegen.
Schlussfolgerung
CEUS erweist sich in der präoperativen Diagnostik von Lebertumoren als eine dynamische
Bildgebung mit hoher diagnostischer Aussagekraft über die dynamische Tumorvaskularisation
zur Bewertung von Tumorentität, Tumorgröße und Lokalisation von Lebertumoren. Eine
Kombinationsdiagnostik mit der MRT und CEUS ist zur Detektion von Läsionen signifikant
vorteilhaft. Der intraoperative Ultraschall mit CEUS bietet einen signifikanten Vorteil,
präoperativ nicht diagnostizierte Herde zu erkennen und leistet so einen wichtigen
Beitrag zur operativen Therapieentscheidung.
Klinische Relevanz der Studie
CEUS und die MRT mit leberspezifischem Kontrastmittel (Primovist® ) sind in der präoperativen Bildgebung hinsichtlich der Detektion und Dignitätsdiagnostik
von Lebertumoren gleichwertige Modalitäten.
Die präoperative komplementäre Bildgebung mit der MRT ergänzt durch CEUS ist zur Detektion
von Leberläsionen signifikant vorteilhaft im Vergleich zur Durchführung nur einer
der beiden Untersuchungen.
IOCEUS kann in der Hand eines erfahrenen Untersuchers Tumorherde und ihre Ausmaße
erkennen, die durch die präoperative Bildgebung nicht beschrieben wurden, wodurch
die Resektion gegebenenfalls erweitert werden kann.
