Epigenetische Veränderungen im HCC und intrahepatischen CCC als Biomarker und klinisch relevante Targets

Einleitung Maligne Lebererkrankungen, insb. das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das intrahepatische Cholangiokarzinom (iCCC) sind mit einer schlechten Prognose und niedrigem Überleben assoziiert. Aufgrund fehlender Biomarker und asymptomatischer Krankheitsprogression erfolgt die Diagnose meist im fortgeschrittenem Stadium bei begrenzten kurativen Therapieoptionen. Obwohl sich die Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie als therapeutische Option für viele Tumorentitäten erwiesen hat, sprechen die meisten malignen Lebererkrankungen nicht auf diese Therapie an.

Ziele Ziel der Arbeit ist die Identifizierung von Biomarkern in der Diagnostik und Therapie des HCC und iCCC.

Methodik Zur Identifizierung diagnostischer und therapeutischer Targets und um Erkenntnisse über die immunsuppressiven Mechanismen im HCC und iCCC zu gewinnen, wurde eine Genexpressionsanalyse mit dem nCounter^®​NanoString System und dem nCounter^®​Immune Exhaustion Panel durchgeführt. RNA und DNA wurden aus FFPE-Gewebe extrahiert. Die DNA-Methylierungsmusteranalysen wurden mit dem Human Methylation EPIC Array (Illumina) durchgeführt, um die epigenetische Regulierung potentieller Targets zu untersuchen.

Ergebnis Im unsupervised Clustering der Genexpression und der DNA-Methylierungsanalyse zeigte sich, dass sich die HCCs deutlich von den iCCCs unterscheiden. Die differenzielle Genexpressionsanalyse ergab mehrere Targets, die beim iCCC im Vergleich zum HCC signifikant dysreguliert waren. ITGB8, B7-H4 und MST1R und Arg1 wurden als immunmodulierende Zieltranskripte identifiziert und weitere Transkripte als Metabolitenkonversionsenzyme wie ALDH3A1 klassifiziert. Darüber hinaus erwiesen sich diese Transkripte in den untersuchten Gruppen als unterschiedlich methyliert.

Schlussfolgerung Die Ziele der „Immunexhaustion“ zwischen HCC und iCCC sind unterschiedlich reguliert. Die Expression der ausgewählten Transkripte wird durch die Methylierung des Promotors reguliert und führt dazu, dass immunsuppressive Zellen angelockt und aktiviert werden. Enzyme zur Umwandlung von Metaboliten sind für die Aktivierung oder Inaktivierung von Krebsmedikamenten von wesentlicher Bedeutung und beeinflussen das Ergebnis der medikamentösen Behandlung und könnten somit potenzielle Biomarker darstellen. Studien zu diesen Targets haben gezeigt, dass sie erheblich zur Tumorprogression beitragen und in einigen Fällen immunmodulatorische Wirkungen entfalten. Validierungsstudien stehen aus, um die klinische Relevanz zu bewerten.

 

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
19. August 2022