Synergistische antitumorale Wirkung von niedrig dosiertem Vinorelbin in Kombination mit Alpelisib bei Hormonrezeptor-positiven PIK3CA-mutierten Mammakarzinomzellen

Zielsetzung Eine Hyperaktivierung des Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Signalweges steht im Zusammenhang mit Chemotherapieresistenz und einer ungünstigen Prognose bei Hormonrezeptor (HR)-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom. Eine Hemmung des PI3K-Signalweges könnte die Resistenzbildung gegenüber zytotoxischen Medikamenten verhindern. Ziel dieser Arbeit war es, die antitumorale Aktivität der Kombination von niedrig dosiertem Vinorelbin (VRL) und Alpelisib, einem α-selektiven PI3K-Inhibitor und Degrader, in Mammakarzinomzellen zu untersuchen.

Materialien und Methoden Die humanen Mammakarzinomzelllinien MCF-7, T-47D (beide HR-positiv, HER2-negativ, PIK3CA-mutiert), MDA-MB-231 und BT-549 (beide triple-negativ, PIK3CA-Wildtyp) wurden 3 und 7 Tage lang mit Kombination aus VRL (0,63-5 ng/ml) und Alpelisib (10-1000 ng/ml) behandelt. Die Viabilität und Proliferation wurden mittels MTT- und BrdU-Assay ermittelt. Die Kombinationsindex-Isobologramm-Gleichung auf der Grundlage der Chou-Talalay-Methode wurde zur Quantifizierung der antitumoralen Effekte verwendet.

Ergebnisse Die Kombination von niedrig dosiertem VRL und Alpelisib zeigte synergistische antitumorale Effekte und hemmte signifikant die Viabilität und Proliferation von MCF-7- und T-47D-Zellen. Selbst niedrige Alpelisib-Konzentrationen (10 ng/ml und 100 ng/ml) in Kombination mit niedrig dosiertem VRL (0,63 ng/ml) führten zu einer signifikanten Verringerung der Viabilität von PIK3CA-mutierten Zellen (MCF-7: 33,5% bzw. 49,8% p=0,005). Die Viabilität und Proliferation von MDA-MB-231- und BT-549-Zellen wurden durch VRL, nicht aber durch Alpelisib allein oder die Kombination der Substanzen gehemmt.

Zusammenfassung Die Kombination von niedrig dosiertem VRL und Alpelisib zeigte synergistische antitumorale Wirkung und hemmte signifikant das Wachstum von HR-positiven, HER2-negativen, PIK3CA-mutierten Mammakarzinomzellen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass selbst niedrige Dosen von Alpelisib in Kombination mit niedrig dosiertem VRL zu signifikanten antitumoralen Effekten führen, was eine Grundlage für weitere Untersuchungen dieser Kombination in vivo liefert.

 

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Interessenkonflikt

Ich erkläre als korrespondierender Autor, dass ich oder einer bzw. mehrere meiner Ko-Autoren während der letzten 3 Jahre wirtschaftliche oder persönliche Verbindungen im oben genannten Sinne hatten:

Interessenkonflikt Details Slavomir Krajnak erhielt Referentenhonorare von Roche Pharma AG und Novartis Pharma GmbH Deutschland, Forschungsmittel von Novartis Pharma GmbH Deutschland und Reisekostenerstattung von PharmaMar und Novartis Pharma GmbH Deutschland.

Katharina Anic erhielt Referentenhonorare von Clovis Oncology, MSD und AstraZeneca.

Marcus Schmidt erhielt Referentenhonorare von AstraZeneca, BioNTech, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Novartis, Pantarhei Bioscience, Pfzer, Roche und SeaGen; institutionelle Forschungsförderung von AstraZeneca, BioNTech, Eisai, Genentech, German Breast Group, Novartis, Palleos, Pantarhei Bioscience, Pierre Fabre und SeaGen. Darüber hinaus hat MS ein Patent für EP 2390370 B1 und EP 2951317 B1.

Marco Johannes Battista erhielt Honorare und Reisekostenerstattungen von Roche Pharma AG, Tesaro Bio GmbH, GlaxoSmithKline, Clovis Oncology, AstraZeneca, Pharma Mar GmbH, Celgene und Pierre-Fabre Pharma GmbH.Annette Hasenburg erhielt Honorare von AstraZeneca, Celgen, MedConcept GmbH, Med update GmbH, Medicultus, Pfizer, Roche Pharma AG, Streamedup! GmbH, Tesaro Bio Germany GmbH, LEO Pharma, Clovis Oncology, GlaxoSmithKline und MSD.

Teile der vorgestellten Ergebnisse stammen aus der Dissertation von Herrn Jannis Patrik Trier

Publication History

Article published online:
11 October 2022