Dropped Head Syndrom als Folge einer behandelbaren metabolischen Myopathie

Warum dieser Fall?

Wir berichten über den ungewöhnlichen Fall einer metabolischen Myopathie, die sich mit einem Dropped Head Syndrom (DHS) mit myographischen und bildgebenden Veränderungen vereinbar mit einer fokalen inflammatorischen Myopathie erstmanifestierte. Der Fall zeigt, dass die gezielte Biopsie auch schwerer zugänglicher Muskeln entscheidend sein kann zur korrekten Diagnose.

Schwäche der Kopfhaltemuskulatur ist die Folge einer Schädigung der zervikothorakalen Paravertebralmuskulatur oder der sie versorgenden Motoneurone. Die häufigsten neuromuskulären Erkrankungen, die ein DHS verursachen, sind die amyotrophe Lateralsklerose, entzündliche Myopathien und die Myasthenie [1]. Zusätzlich gibt es jedoch eine ganze Reihe weiterer neuromuskulärer Erkrankungen, die zu eine isolierten oder schwerpunktmäßig die Kopfhaltemuskulatur betreffenden Schwäche führen können ([Tab. 1]). In einigen Fällen – v. a. bei älteren Patienten – bleibt die Ursache des DHS ungeklärt und wird auch als isolierte Nackenstreckermyopathie beschrieben [2]. Auch neurodegenerative Erkrankungen wie das idiopathische Parkinson-Syndrom oder die Multisystematrophie können zu einem DHS führen [3], [4]. Im hier beschriebenen Fall ist die Ursache eine Fettsäureoxidationsstörung mit Symptombeginn im Erwachsenenalter, dem multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADD). Die Diagnosestellung ist v. a. deshalb relevant, weil es sich um eine behandelbare Stoffwechselstörung handelt, die unbehandelt zu schweren Komplikationen wie einer Rhabdomyolyse führen kann.

Tab. 1 Differenzialdiagnose des Dropped Head Syndroms.

Erkrankung	Diagnose
Systemerkrankungen	Idiopathisches Parkinson-Syndrom
	Multisystematrophie
	Amyotrophe Lateralsklerose
Neuropathien	CIDP
Endplattenerkrankungen	Myasthenia gravis
	Kongenitale Myasthenien
	Myasthenes Syndrom (LEMS)
Myopathien
a) entzündlich	Steroidresponsive fokale Myositis
	Myositis-Scleroderma-Overlap
	Brachiozervikale inflamm.Myop.
	Dermatomyositis
	Vaskulitis (nichtsystemisch)
	Einschlusskörpermyositis
b) nicht entzündlich	Idiopathisch
	FSHD
	Myotone Dystrophie
	Proximale myotone Myopathie
	Okulopharyngeale Muskeldystrophie
	Adulte Nemalin-Myopathie
	1° Amyloidose (MGUS-assoziiert)
	Kongenitale Myopathien (LMNA, SEPN1, MYH7)
	VCP-Mutation
c) Metabolisch	Mitochondriale Myopathie
	MADD
	Carnitin-Mangel
	Hypothyreote Myopathie
	Hypokaliämische Myopathie
	Hyperparathyreoidismus
d) Toxisch/iatrogen	Radiatio des oberen Mantelfeldes
	MEK-Inhibitor (Selumetinib)
	Dorsale Laminektomie der HWS
Fehlbildung	Syringomyelie
Mechanisch	Hyperflexions-Trauma

Anamnese

Die 63-jährige Büroangestellte stellt sich vor wegen einer seit 6 Wochen bestehenden Kopfhalteschwäche. Sie kann sich nur noch mit Abstützen der Arme aufrecht halten. Begleitende Muskelschmerzen oder Schwäche der Extremitäten werden verneint, die Schwäche führt aber zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Alltagsaktivitäten. Die Patientin hat einen muskelgesunden 31-jährigen Sohn, die Eltern sind muskelgesund und nicht verwandt. Eine vorausgehende Episode erhöhter CK und unklarer Muskelschwäche remittierte unter einer passageren oralen Steroidtherapie.

Untersuchungsbefund

Die Sprache ist klar artikuliert, Okulomotorik und mimische Muskulatur sind unauffällig. Der Kopf fällt beim Aufstehen nach vorne mit ausgeprägter Kyphosierung der oberen Brustwirbelsäule ([Abb. 1]). Beim Gehen muss sich die Patienten mit den Händen an den Oberschenkeln oder am Rollator abstützen. Die Kraftprüfung ergibt für die Kopfstrecker MRC-Grad 2, für die Beuger und die proximalen Extremitätenmuskeln Grad 4+. Das Atemmuster ist im Liegen normal mit kräftigem Hustenstoß und einer Atemfrequenz von 16/min. Die internistische Untersuchung ergibt keinen pathologischen Befund.

Abb. 1 Beim Aufstehen und Gehen bleibt der Kopf gebeugt, der Rumpf leicht rekliniert mit Verstärkung der thorakalen Kyphose. Die Kopfaufrichtung gelingt nur kurzzeitig und ist nicht vollständig (oberer Abbildungsteil; 2. Bild bon links). Das EMG (unterer Abbildungsteil) der zervikalen Paravertebralmuskulatur zeigt eine verlängerte Insertionsaktivität (oben) und kurze niedrigamplitudige motorische Einheiten bei Willkürinnervation (unten).

Zusatzuntersuchungen

Die CK ist mit 2480 U/l auf das 15-fache des oberen Normwertes erhöht, die LDH geringer mit 1037 U/l (obere Normgrenze 214). Die GGT ist ebenfalls deutlich induziert mit 180 U/l (Normgrenze 60), ebenso die Transaminasen mit einer GPT von 110 U/l und einer GOT von 125 U/l (Normgrenzen 50). Die Lipase ist grenzwertig mit 88 U/l (Normgrenze 80). Normwertig sind Bilirubin, BSG, CRP, Blutbild. HMG-CoA-Reduktase-Antikörper sind nicht nachweisbar.

Das EMG der zervikalen Paravertebralmuskulatur zeigt eine pathologisch verlängerte Insertionsaktivität, Fibrillationen und positive scharfe Wellen an mehreren Insertionsstellen. Motorische Einheiten sind vermehrt niedrigamplitudig und polyphasisch ([Abb. 1b]). Im Gluteus medius sind myogene Veränderungen geringer ausgeprägt.

Das Magnetresonanztomogramm (MRT) der Nackenregion zeigt etwas schmächtige zervikothorakale Paravertebralmuskeln mit prominenten Bindegewebssepten. In den fettsupprimierten STIR-Sequenzen fallen strähnige Flüssigkeitseinlagerungen in der Paravertebralmuskulatur auf, die Schultermuskulatur stellt sich signalunauffällig dar ([Abb. 2a, b]). Das MRT der Oberschenkel ergibt ebenfalls einen Normalbefund.

Abb. 2 Kernspintomogramm des zervikothorakalen Übergangs: Linke Spalte oben und unten a axial T1. STIR fettsupprimiert. Die STIR-Sequenzen zeigen eine strähnige Signalanhebung in der Paravertebralmuskulatur (Pfeile) vereinbar mit vermehrter Flüssigkeitseinlagerung. Auch die axial mit dargestellten Trapeziusanteile sind signalangehoben.

Da der klinische Schwerpunkt der Paresen und die bildgebenden Auffälligkeiten auf die Paravertebralmuskulatur beschränkt sind, wird eine Biopsie des Erector spinae im oberen Thorakalbereich im Rahmen einer Propofol-Kurznarkose durchgeführt.

Verlauf

Bei der Verdachtsdiagnose einer autoimmunvermittelten paravertebralen Myositis wird unmittelbar im Anschluss an die Biopsie in Kurznarkose eine 5-tägige Steroidpulstherapie mit 750 mg alpha-Methylprednisolon Tagesdosis durchgeführt. Es kommt darunter zunächst zu einer erheblichen Zunahme der Muskelschwäche jetzt auch der proximalen Extremitäten, sodass die Patientin nicht mehr ohne Hilfe das Bett verlassen kann und beim begleiteten Gehen mit Rollator ein ausgeprägtes Trendelenburg-Zeichen zeigt. Die Kopfhalteschwäche persistiert. Die CK steigt an auf 11700 U/l (70 x obere Normgrenze, Norm<167) an, die LDH auf 3571 U/l (Norm <214). Es kommt auch zu einer gering erhöhten Myoglobinausscheidung im Urin (38 ng/ml, Norm <20) im Rahmen der Rhabdomyolyse. Nach 3 Wochen ist die CK nur noch gering erhöht mit 345 U/l, die LDH noch deutlicher mit 731 U/l. Der weitere klinische Verlauf ist dann gekennzeichnet durch eine allmähliche Besserung der Kraft. Während einer anschließenden stationären Rehabilitationsbehandlung kompliziert eine Pankreatitis die Rekonvaleszenz. Unter Supplementation mit Riboflavin 250 mg, Coenzym Q10 120 mg und L-Carnitin 3×1 g tgl. kommt es allmählich zu einer kompletten Remission der schweren Paresen innerhalb von 3 Monaten.

Weiterführende Untersuchungen

Die Muskelbiopsie der Paravertebralmuskulatur ([Abb. 3]) zeigt vereinzelte Einzelfasernekrosen, vereinbar mit einer nekrotisierenden Myopathie ohne weitere Entzündungszeichen. Es werden keine Ragged Red Fasern und keine COX-negativen Fasern nachgewiesen. Dagegen zeigen einige Fasern eine vermehrte fein- bis grobtropfige Lipideinlagerung ([Abb. 3b]) und intermyofibrillär kleinere autophagische Vakuolen vereinbar mit einer Lipidspeichermyopathie. Immunhistochemisch zeigen einzelne, aber nicht alle Faseren eine mäßige, subsarkolemmal betonte oder diffuse MHC1 Überexpression.

Abb. 3 Muskelbiopsie der thorakalen Paravertebralmuskulatur. a HE-Färbung: Mehrere Fasern mit klein- bis mittelgroßen vakuolären Einschlüssen (Pfeil) und einzelne nekrotische Fasern. b Ölrot-O-Färbung Fasern mit unterschiedlich großen Lipidtropfen.

Die Untersuchung der Plasma-Acylcarnitine zeigt deutlich erhöhte Konzentrationen fast aller kurz-, mittel- und langkettigen Acylcarnitine, die Analyse des Urins auf organische Säuren ergibt mäßig erhöhte, in dieser Konstellation aber eindeutig pathologische Ausscheidungen von Ethylmalonsäure, Glutarsäure, 2-OH-Glutarsäure, sowie der Dicarbonsäuren Adipin-, Suberin- und Sebacinsäure und der Acylglycine Hexanoyl- und Suberylglycin. Gesamt- und freies Carnitin im Serum sind unfauffällig. Die Konstellation ist dringend verdächtig auf einen multiplen Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel,, der verursacht werden kann durch Mutationen im ETFDH, ETFA- oder ETFB-Gen. Die molekulargenetische Paneldiagnostik ergibt 2 pathogene Varianten im ETFDH-Gen: c.241C>T; p.Leu81Phe und c.1571C>T; p.Leu524Pro, die die biochemische Verdachtsdiagnose unterstützen, compound Heterozygotie vorausgesetzt.

Diskussion

Das subakute Auftreten einer ausgeprägten Kopfhalteschwäche und die Anamnese einer steroidresponsiven Schwächeepisode legten differenzialdiagnostisch eine entzündliche Myopathie nahe, wie sie z. B. im Rahmen von Overlap-Syndromen nahezu isoliert mit einer Schwäche der Paravertebralmuskulatur auftreten kann [5] [6] oder auch ohne Begleiterkrankung als fokale steroidresponsive Myositis [7]. EMG und Muskel-MRT wurden zunächst als vereinbar mit dieser Diagnose gesehen. Erst die Muskelbiopsie der betroffenen Paravertebralmuskulatur ergab mit dem Nachweis von Lipidvakuolen den Hinweis auf eine mögliche metabolische Myopathie.

Der Fall illustriert, dass die muskelbioptische Diagnostik beim Verdacht auf entzündliche Myopathien weiterhin indiziert bleibt, da in diesem Fall die erst in der Biopsie nachweisbare abnorme Lipidspeicherung den ersten Hinweis auf eine mögliche metabolische Muskelerkrankung ergab. Zwar erfordert die Biopsie der Paravertebralmuskulatur eine Kurznarkose wegen der notwendigen tiefen Präparation, eine Biopsie eines klinisch nicht betroffenen Muskels wäre aber bei der Verdachtsdiagnose einer fokalen entzündliche Myopathie mit einem hohen Risiko eines falsch negativen Befundes verbunden und es bleibt auch fraglich, ob die pathologische Lipidspeicherung in einem klinisch nicht betroffenen Muskel ebenfalls hätte identifiziert werden können. Bei einer anderen metabolischen Myopathie, dem sauren alpha-Glucosidase-Mangel (M.Pompe) kann die Biopsie nicht betroffener Muskeln Normalbefunde ergeben, obwohl es sich dabei ebenfalls um einen in allen Muskelzellen vorhandenen Defekt handelt [8].

Der weitere klinische Verlauf, insbesondere die Rhabdomyolyse nach der Kurznarkose und die Entwicklung einer generalisierten schweren proximalen Muskelschwäche ist dagegen eher mit einer metabolischen Störung v. a. vom Typ der Fettsäureoxidationsstörungen vereinbar als mit einer entzündlichen Myopathie. Die häufigste Lipidstoffwechselstörung mit myopathischem Muster ist dabei der Carnitin-Palmityl-Transferase-II-Mangel, der zu Rhabdomyolysen typischerweise nach Ausdauerbelastungen, aber auch bei prolongiertem Fasten und nach Infekten führen kann [9]. Der bei dieser Patientin diagnostizierte multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADD, syn. Glutarazidurie Typ IIC) wird verursacht durch compound heterozygote oder homozygote Mutationen der mitochondrialen Elektronentransfer-Flavoprotein Dehydrogenase ETFDH, wobei das ETFDH-Gen nukleär lokalisiert ist auf Chromosom 4q32 (OMIM*231675). Vergleichbare klinische Phänotypen können auch bei Mutationen der beiden anderen beteiligten Komponenten des Flavoprotein-Elektronentransports auftreten (ETFA und ETFB). Mutationen in diesen Genen können zu schweren hepatischen Enzephalopathien im Kleinkindesalter führen mit fazialer Dysmorphie, fataler neonataler Azidose und Hypoglykämien, die milderen kindlichen Verläufe führen zu episodischem Erbrechen mit Hypoglykämien und Rhabdomyolysen. Die spät beginnende myopathische Form des MADD führt dagegen zu Belastungsintoleranz und fluktuierenden Schwächeepisoden mit erhöhter CK und auch zu Rhabdomyolysen, z. T. getriggert durch Infekte, Fasten, operative Eingriffe, wie z. B. die Muskelbiopsie mit Propofol-Kurznarkose in diesem Fall. Dabei stehen proximale und axiale Paresen im Vordergrund, insbesondere auch eine Kopfhalteschwäche bzw. ein DHS [10] [11] [12].

Zusammenfassung

Die Diagnosestellung der multiplen Acyl-CoA Dehydrogenase-Mangels (MADD, syn. Glutarazidurie Typ IIc) ist relevant wegen der therapeutischen Konsequenzen: Die Erkrankung bzw. die Muskelschwäche lässt sich bessern durch eine Riboflavin- bzw. Coenzym Q10-Behandlung. Sie ist somit eine der wenigen metabolischen Myopathien für die eine Supplementationstherapie indiziert ist und die zu einer Wiederherstellung der Muskelkraft führen kann [13]. Alternativ wird auch der Einsatz von Riboflavin und L-Carnitin empfohlen[10]. Unter einer Behandlung mit 250 mg Riboflavin, 120 mg Coenzym Q und L-Carnitin 3×1 g Tagesdosis bildete sich die hochgradige Tetraparese im vorliegenden Fall innerhalb von 3 Monaten komplett zurück. Die Diagnose kann über eine Bestimmung der Acylcarnitine im Trockenblut oder im Plasma und die Bestimmung der organischen Säuren im Urin oder über eine Muskelbiopsie aufgrund der Lipidspeicherung im Muskel vermutet werden, die Diagnosebestätigung erfolgt molekulargenetisch. Bei Fällen unklarer Rhabdomyolysen sollten daher das Acylcarnitinprofil im Trockenblut und Plasma und organische Säuren im Urin bestimmt werden, ebenso bei einem Dropped Head Syndrom, wenn dessen Ursache nicht von vorneherein einer anderen Erkrankung zugeordnet werden muss.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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• 4 Savica R, Kumar N, Ahlskog JE. et al. Parkinsonism and dropped head: dystonia, myopathy or both?. Parkinsonism & related disorders 2012; 18: 30-34
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• 10 Behin A, Acquaviva-Bourdain C, Souvannanorath S. et al. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (MADD) as a cause of late-onset treatable metabolic disease. Revue neurologique 2016; 172: 231-241
• 11 Wen B, Dai T, Li W. et al. Riboflavin-responsive lipid-storage myopathy caused by ETFDH gene mutations. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2010; 81: 231-236
• 12 Liang WC, Ohkuma A, Hayashi YK. et al. ETFDH mutations, CoQ10 levels, and respiratory chain activities in patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscular disorders: NMD 2009; 19: 212-216
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