Zusammenfassung
Bei der Huntington-Erkrankung handelt es sich um eine bisher nicht kausal
behandelbare neurodegenerative Erkrankung, die mit motorischen, psychiatrischen
und kognitiven Symptomen einhergehen kann.
Die Ursache der in Deutschland mit einer Häufigkeit von etwa 1:10 000
auftretenden, autosomal-dominant vererbten Erkrankung, ist eine Mutation im
Huntingtin-Gen (CAG-Expansion). Diese führt zu einer Polyglutamin-Expansion im
Huntingtin-Protein (HTT). Das so veränderte HTT (mHTT) hat eine zytotoxische
Wirkung, ist schlecht löslich, neigt zur Aggregation in der Zelle und löst eine
komplexe pathophysiologische Kaskade aus, an deren Ende eine gestörte
Zellfunktion und schließlich der Zelltod stehen. In dem vorliegenden Artikel
wird das Prinzip des Gene Silencing erklärt, mit dem Transkription bzw.
Translation des Huntingtins gehemmt werden können. Ein Ansatz, der zu einer
Suppression der Translation führt, ist der Einsatz von Antisense
Oligonukleotiden (ASO), welche an prä-mRNA andocken. Eine erste klinische Studie
bei frühmanifesten Huntington-Patienten wird seit August 2015 mit ASO
(Studiensubstanz: IONIS-HTTRx) durchgeführt (NCT02519036). Auch wenn Ergebnisse
noch abgewartet werden müssen, könnte die Studie den Weg zu einer ersten
kausalen Therapie der Huntington-Erkrankung ebnen.
Abstract
Huntington’s disease (HD) is an autosomal-dominant inherited neurodegenerative
disorder, characterized by motor, psychiatric and cognitive symptoms for which
as yet no causal treatment is available. It has a prevalence of 1 : 10 000 in
Germany. Its cause is a mutation in the Huntington gene (CAG-repeat). The
mutation induces a polyglutamine expansion in the huntingtin protein (HTT).
Mutant HTT (mHTT) has cytotoxic properties, aggregates in the cell and leads to
complex pathophysiological disturbances ending in cell death. This review
explains the principles of gene silencing which suppresses transcription and
translation of huntingtin. One way to achieve gene silencing is the use of
antisense oligonucleotides (ASO) that bind to pre-mRNA. Since August 2015, a
first clinical trial with ASO (study drug: IONIS-HTTRx) in early manifest HD
patients is in progress (NCT02519036). Results from this study could lead to a
first causal treatment option in HD.
Schlüsselwörter
Huntington - Therapie - Antisense-Oligonukleotide - Gene Silencing
Key words
Huntington - therapy - antisense oligonucleotides - gene silencing
