Akt Rheumatol 2018; 43(01): 82-87
DOI: 10.1055/s-0043-116663
Übersichtsarbeit
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Nicht steroidale Antirheumatika und gastrointestinales Risiko

Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Gastrointestinal Risk
Wolfgang W. Bolten
1  Innere Med., Rheumatologie, Klaus Miehlke-Klinik, Wiesbaden
› Author Affiliations
Further Information

Korrespondenzadresse

Dr. Wolfgang W. Bolten
Innere Med., Rheumatologie
Klaus Miehlke-Klinik
Leibnizstraße 23
65191 Wiesbaden
Phone: +49/611/567 910   
Fax: +49/611/567 966   

Publication History

Publication Date:
20 December 2017 (online)

 

Zusammenfassung

Bei somatischen muskuloskelettalen Schmerzerkrankungen werden nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) mit Erfolg schmerz- und entzündungslindernd eingesetzt. Dazu hemmen sie die parakrine Synthese von Prostaglandinen (PG), die sowohl schmerzvermittelnd wirken, an anderer Stelle aber „house keeping“ Effekte haben. Dem Organismus stehen für die PG Synthese die Isoenzyme COX-1 und die induzierbare COX-2 zur Verfügung. Durch die Hemmung der COX-1 und konsekutiver Senkung der PG- Spiegel entstehen gastrointestinale Nebenwirkungen der GI-Mukosa. Im Gegensatz zu den traditionellen NSAR hemmen Coxibe selektiv die COX-2 und verursachen deshalb weniger GI-Probleme. Die Komedikation mit Protonenpumpenhemmern oder mit einem synthetischen PG-Analogon senkt die Ulkusrate ebenfalls. Auch andere nicht PG-abhängige Mechanismen schützen die Mukosa. Sie können ebenfalls durch NSAR gestört werden. 


#

Abstract

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used successfully to alleviate pain and inflammation in somatic musculoskeletal pain disorders. To this end, they inhibit the paracrine synthesis of prostaglandins (PGs), which induce pain while also having “house-keeping” effects. The COX-1 isoenzymes and the inducible COX-2 enzyme are available for PG synthesis in an organism. Inhibition of COX-1, followed by decreasing PG levels, leads to gastrointestinal side-effects affecting the GI mucosa. Unlike traditional NSAIDs, coxibs selectively inhibit COX-2, thereby causing fewer gastrointestinal problems. Co-medication with proton-pump inhibitors or a synthetic PG analogue also leads to a lower ulcer rate. Other non-PG-dependent mechanisms protect the mucosa. They also may be disrupted by NSAIDs.


#

Indikation

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) werden weltweit mit Erfolg zur Schmerzlinderung bei somatischen Schädigungen und Entzündungen eingesetzt. NSAR wirken Schmerz lindernd bei muskulo-skelettalen Erkrankungen, Arthrose oder Gicht, bei allen mit Schmerzen einhergehenden Arthritiden wie der rheumatoiden Arthritis, der Psoriasisarthritis oder der peripheren ebenso wie der axialen Spondyloarthritis oder anderen Schmerzerkrankungen, in deren Pathogenese Prostaglandin (PG) – vermittelte Entzündungsprozesse eine Rolle spielen.

Bei Anwendung der amtlich zugelassenen Tageshöchstdosis ist die mittlere analgetisch/ antiphlogistische Wirkung aller NSAR etwa gleich hoch. Die Number Needed to Treat (NNT) für NSAR wird mit 2–6 angegeben. Im statistischen Mittel müssen demnach 2–6 Patienten mit einem NSAR behandelt werden, damit die erwartete Schmerzreduktion um mind. 50% in genau einem Behandlungsfall eintritt. Bei anderen oralen Monotherapieregimen der Schmerzbehandlung einschließlich der Opioidtherapie (NNT ca. 3,5–6) ist die Zahl der Therapieversager (mit weniger als 50%iger Schmerzreduktion) größer als unter NSAR-Therapie [1] [2] [3] [4].


#

Epidemiologie

Die Lebenserwartung der Bevölkerung nimmt zu und mit ihr steigt die Häufigkeit degenerativer Gelenkerkrankungen. Insbesondere für die konservative Schmerzbehandlung der Arthrose ist die Behandlung mit NSAR immer noch die effektivste konservative Behandlungsmethode [5]. Die Verordnung von NSAR nimmt deshalb zu. Damit bekommen die unerwünschten Wirkungen der NSAR eine zunehmende Bedeutung. Beinahe alle Organsysteme können involviert sein. Die gastrointestinalen Probleme, die von ggf. unbedeutendem abdominellem Dyscomfort bis hin zur lebensbedrohlichen Ulkusblutung oder Perforation führen können, stehen seit je her im Vordergrund bei den unerwünschten Wirkungen[6]. Im Laufe vergangener Jahre und Jahrzehnte wurde nach Möglichkeiten gesucht, die NSAR Therapie nebenwirkungsärmer zu machen. Nachdem die Bedeutung des Arachidonsäurestoffwechsels bei der Schmerzgenese und die Wirkungsweise der NSAR bei der Schmerzbehandlung erkannt wurde, konzentrierte sich die wissenschaftliche Entwicklung auf die Synthese COX-2 selektiver NSAR.


#

COX-2

NSAR hemmen die Synthese Schmerz vermittelnder Prostaglandine (PGs). Substrat der PG-Synthese ist die Arachidonsäure, die aus Zellmembranen geschädigter oder anderer an der Entzündung beteiligter Zellen freigesetzt wird. Als Katalysator, der die Reaktionsgeschwindigkeit der PG-Synthese maßgeblich bestimmt, dient das Enzym Zyclooxygenase (COX). Für die Entzündungs- und Schmerzgenese ist das Isoenzyms COX-2 zuständig. Dessen Expression wird am Ort der Gewebeschädigung bedarfsorientiert geregelt. Alle NSAR konkurrieren mit der Arachidonsäure um den Platz am Reaktionszentrum des COX-2 Rezeptors. Dadurch wird die Syntheserate der PGs eingeschränkt. Entzündung und Schmerz werden „down reguliert“.


#

COX-1

Traditionelle (t)NSAR hemmen außer dem Isoenzym COX-2 auch die COX-1. Dieses Enzym synthetisiert regional in zahlreichen Geweben PGs, die dort „house keeping“ Effekte haben. Die COX-1 ist nicht induzierbar. Ihre Syntheserate bleibt in engen Grenzen stabil. Ihre Syntheseprodukte haben essenziellen Anteil an der Stabilisierung der Mukosa des Magen-Darm Traktes. Ohne PGs wird die Integrität der Mukosa aufgehoben, die Schleimhautoberfläche wird für endo- und exogene Faktoren z. B. durch Magensäure angreifbar. An anderen Organen haben COX-1 abhängige PGs ähnliche stabilisierende Aufgaben, die durch NSAR-induzierte Hemmung der COX-1 vermittelten PG-Synthese gestört werden.

Tab. 1 Gastrointestinale Risikoindikatoren bei der NSAR- Therapie [32].

Hohe NSAR Dosis

Alter (60 bis) 65 Jahre oder älter

Anamnestisch gastroduodenales Ulkus, GI-Blutung oder gastrointestinale Perforation

Begleittherapie mit Antikoagulanzien, Plättchenaggregationshemmern, Glucocorticoiden oder Antidepressiva (SSRI und SSNRI)

Schwere Komorbidität, wie z. B. kardiovaskuläre Erkrankung, Herzinsuffizienz, Leber- oder Nierenfunktionseinschränkung (einschließlich Dehydration), Diabetes mellitus, Hypertonie

Längerfristiger Bedarf einer NSAR-Therapie (z. B. bei Spondyloarthropathien, rheumatoider Arthritis oder Osteoarthrose oder bei chronischen tiefen Rückenschmerzen bei Patienten über 45 Jahre)


#

Diversität

Zur Gruppe der NSAR gehören chemisch sehr verschiedenartige Substanzen. Trotz der Unterschiede besitzen sie gemeinsam die Fähigkeit, im Entzündungsgewebe durch Rezeptorblockade das Enzym COX-2 an der Synthese Schmerz vermittelnder PGs zu hindern. NSAR haben keine „cortisonartige“ Wirkung und sie bedienen sich nicht der Mechanismen, die Opiate bei der Schmerzverminderung nutzen.

Die chemische Diversität der NSAR trifft bei der Schmerzbehandlung auf nicht minder „diverse“ menschliche Organismen. Dabei kann das Ergebnis der Interaktion Mensch-Arzneimittel unterschiedlich ausfallen. Wenn NSAR auch im statistischen Mittel bei Verwendung der Tageshöchstdosis etwa gleich gut wirksam sind, so mag der eine Patient von dem einen, der andere von einem anderen NSAR mehr profitieren. Das gleiche gilt für die Nebenwirkungen. Versagt also das erste NSAR oder treten darunter inakzeptable Nebenwirkungen auf, so bringt der Wechsel auf ein anderes NSAR vielleicht doch noch den gewünschten Behandlungserfolg bzw. weniger Nebenwirkungen.


#

NSAR-assoziierte Dyspepsie

Bei fast 13000 Teilnehmern eines Gesundheitschecks wurden endoskopisch in 1% peptische Ulzera mit Oberbauchbeschwerden und in 2,4% klinisch asymptomatische GI-Ulzera gefunden. Für symptomatische wie für asymptomatische Ulzera waren hohes Lebensalter, starkes Rauchen und positiver H.p.- Serumtest unabhängige Risikoindikatoren. Die NSAR-Therapie ist unabhängiger Risikoindikator nur für asymptomatische GI-Ulzera [7].

Den unterschiedlichen NSAR Nebenwirkungen wird aus der jeweiligen Perspektive z. B. der Patienten, der involvierten Facharztgruppen, der Zulassungsinstitutionen, der Arzneimittelhersteller oder anderer Interessenten unterschiedliche Bedeutung beigemessen. Solange NSAR weiter entwickelt wurden, standen aber immer die GI-Nebenwirkungen an vorderster Stelle der kritischen Bewertung. Insbesondere die Oberbauchbeschwerden, die auch heute noch der häufigste Grund für Therapieabbrüche sind, motivierten Grundlagen- und Arzneimittelforscher zur Weiterentwicklung GI verträglicher NSAR [8]. Die Dyspepsie zu vermeiden, das war das Ziel. Das jüngste in die Praxis umgesetzte Ergebnis war die Entwicklung von Coxiben, die allerdings weniger zur Linderung der Dyspepsie wohl aber zur Minderung der Mukosaschäden beitrugen. Die Dyspepsie wurde fälschlich als unabdingbares Symptom des GI-Ulkus und der drohenden GI-Blutung oder der GI-Perforation interpretiert. Aber hinter einer NSAR-Dyspepsie steht nicht zwangsläufig ein Ulkus. Und vize versa ist es falsch zu glauben, dass jedes NSAR-Ulkus mit dyspeptischen Beschwerden einhergehen müsse. Ulkus und Dyspepsie sollten voneinander unabhängig beurteilt werden. Mit Einführung der Endoskopie und der Entwicklung der Coxibe wurde das klarer. Vergleicht man die tNSAR-Therapie mit einer Coxib-Therapie, so findet man die Ulkus Frequenz unter einem Coxib etwa halbiert, die Dyspepsierate aber nur geringfügig verringert.

Sodbrennen und Regurgitation können durch Protonenpumpenhemmer (PPI) oder Histamin 2-Blocker gelindert werden, andere obere GI-Symptome wie ösophagealer Dyskomfort, Dyspepsie, Völlegefühl werden durch PPI eher nicht beseitigt [9]. PPI werden trotzdem versuchsweise zur Therapie der NSAR- Dyspepsie, v. a. aber zur NSAR- Ulkusprophylaxe eingesetzt.

Die Pathogenese der Dyspepsie ist im Vergleich zur NSAR-Ulkuspathogenese weniger gut untersucht. Die PG-Synthesehemmung spielt aber bei der Entwicklung oberer abdomineller Beschwerden eine untergeordnete Rolle. NSAR-assoziierte Dyspepsie und Mukosaläsionen (Erosion, Ulkus, Ulkusblutung, Perforation, Striktur) sollten voneinander getrennt beurteilt werden. Die Dyspepsie schränkt die Lebensqualität in unterschiedlichem Maß ein. Sie kann Grund für einen Therapieabbruch sein. Sie kann für sich betrachtet nicht zu schweren und ggf. letalen Komplikationen führen. Eine Dyspepsie Prophylaxe ist nicht sinnvoll. Erst bei entsprechenden klinischen Symptomen sollte die Therapie schnell begonnen werden.

Medikamentös sind bei dyspeptischen Beschwerden PPI die erste Wahl. Weniger erfolgversprechend sind H2-Blocker. Wo möglich sollte eine NSAR Dosiserniedrigung versucht werden. Manchmal hilft die Modifizierung des NSAR Einnahmezeitpunktes oder der Einnahmemodalität (z. B. abhängig von der Nahrungsaufnahme). Manchmal reicht ein NSAR-Wechsel. Hilfreich ist auch die Aufklärung des Patienten, der als Laie fälschlich einen engen Zusammenhang zwischen dem Auftreten abdomineller Beschwerden und der Entwicklung eines ggf. komplizierten Ulkus annimmt.


#

NSAR assoziierte Mukosaschäden

Die Mukosa des Darms ist von einer dicken, zusammenhängenden Mukusschicht bedeckt, deren physikalische Integrität von Phospholipiden und von PGs abhängig ist, die vom COX-1 Isoenzym synthetisiert werden. Der gelartige Mukus wirkt als physikalische Barriere, durch die unter physiologischen Bedingungen toxische Substanzen die Epithelschicht nicht erreichen.

Der destruierende Effekt durch (Non-ASS) NSAR auf die GI-Mukosa wird hauptsächlich der Inhibition der endogenen PG Synthese zugeschrieben. PGs regulieren mukosale Mechanismen (z. B. Mukus- und Bikarbonat Sekretion, epitheliale Proliferation, mukosaler Blutfluss), die zur Bewahrung der Integrität der GI Schleimhaut beitragen. Zur Inhibition der epithelialen COX-1 gelangen NSAR sowohl nach oraler als auch nicht oraler Verabreichung systemisch über das Gefäßsystem an den mukosalen Zielort. Durch nicht orale Verabreichung kann die Läsion nicht verhindert werden. Neben der systemisch vermittelten PG-Synthese Hemmung sind auch topische, nicht PG abhängige Mechanismen an der Mukosaschädigung beteiligt. (Beispiel: Phospholipide schützen die Mukosa vor Schädigungen durch Gallensäure, NSAR verringern die Phospholipid Wirkung) [10].

In einer real-life Studie mit 4144 mit NSAR behandelten GI-Risikopatienten traten innerhalb eines Beobachtungszeitraums von ca. 6 Monaten 18,5 unkomplizierte GI-Ereignisse pro100 Personenjahre (PJ) auf. Deutlich seltener (0,7/100PJ) kam es zu symptomatischen oder komplizierten GI-Schädigungen. Obere GI-Ereignisse waren in dieser Untersuchung mit 12% deutlich häufiger als die am unteren GI-Trakt (1%). In anderen Studien traten NSAR-Ereignisse am oberen und unteren GI-Trakt etwa gleich häufig auf [11]. Andere diskussionswürdige Nebenwirkungen der NSAR-Therapie (kardiovaskuläre, nicht GI- Ereignisse, Anämie) ereigneten sich ebenfalls selten. 28% der Patienten wurden mit einem PPI behandelt. Leitlinien und Empfehlungen zur Gastroprotektion wurden kaum beachtet [12].

GI-Nebenwirkungen von NSAR sind auch bei Kindern nicht ungewöhnlich. Allerdings spielen Einnahmefehler (falsche Indikation, unkontrollierte Einnahme) eine größere Rolle [13].


#

NSAR Colonulzera

Schleimhautschädigungen durch NSAR einschließlich ASS werden auch in Dünndarm und Colon gefunden. Wenn auch die Coloskopie und die Kapsel Endoskopie sprichwörtlich mehr Licht in diese Darmabschnitte gebracht haben, so bleibt die Diagnosestellung schwierig und erfolgt oftmals erst nach Ausschluss anderer Erkrankungsursachen. Bei Langzeit NSAR-Therapierten traten im Colon entzündliche Mukosadefekte in 60–70% auf, Ulzerationen in 30–40%, Erhöhung der Schleimhautpermeabilität in bis zu 70%, Blutung oder Anämie 30%, Malabsorption in 40–70% [14]. Allgemeingültige Therapie- und Präventionsempfehlungen können hier nicht gemacht werden. Die theoretisch sinnvollste Maßnahme wäre der Ersatz eines tNSAR durch ein Coxib.


#

NSAR und M Crohn

Stumme spezifisch entzündliche Darmerkrankungen wie der Morbus Crohn exazerbieren entzündlich in ca. 20% unter tNSAR. Coxibe scheinen diesbezüglich sicher zu sein [15]. Im Dünndarm spielen Schleimhautfaktoren und das intestinale Mikrobiom eine Rolle. Die „Zusammensetzung“ des Mikrobioms zu verändern könnte eine neue Strategie in der Behandlung von Dünndarm-Mukosa-Defekten werden [16].


#

ASS Besonderheiten

Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt als einziges NSAR die COX irreversibel. Während intakte Zellen auf die Ausschaltung ihrer COX-Enzyme durch ASS mit der kompensatorischen Resynthese der COX reagieren können, stellen die kernlosen Thrombozyten die für ihre Aggregation unabdingbare PG-Synthese ein. Dieses (kostengünstige) Prinzip der Thrombozyten Aggregationshemmung wird bei der Low-dose- (LD-)ASS Therapie (in Deutschland mit 100 mg ASS proTag) zur (Sekundär-) Prophylaxe kardio- und cerebrovaskulärer Erkrankungen eingesetzt.

Während der Kontakt von Nicht-ASS NSAR mit Epithelzellen der Magenwand nicht zu endoskopisch erkennbarer Schädigung führt, interagiert ASS mit den Mukosazellen und zerstört dabei Zellstrukturen [10]. ASS bleibt im sauren Magenmilieu undissoziiert und kann so durch die lipophile Zellmembran in die Mukosazelle gelangen. Das Molekül dissoziiert im neutralen intrazellulären Milieu. Die Ionen können die Zelle nicht mehr verlassen (ion trapping). Freie Protonen schädigen die Zelle. ASS wird immer noch als Schmerzmittel eingesetzt, auch über längere Zeitintervalle und v. a. in Form der Selbst-Medikation via OTC-Markt. Dabei werden vergleichsweise hohe Dosierungen gewählt. So muss vermehrt mit (meist klinisch stummen) Mukosablutungen gerechnet werden, auf die erst die Anämie aufmerksam macht.

Bei der LD-ASS Therapie kommt es sowohl zu dyspeptischen Beschwerden (Punktprävalenz: 31%), als auch zu gastroduodenalen Erosionen (Punktprävalenz: 60%), endoskopischen, stummen Ulzera (3-Monats Inzidenz: 7%), symptomatischen Ulzera und Ulkuskomplikationen (jährliche Inzidenz oberer GI-Blutungen: 0,6; relatives Risiko einer oberen GI-Blutung: 2,6). Diese Befunde machen einen kritischen Einsatz und die Beachtung der wichtigen GI-Gefährdungsindikatoren insbesondere das blutende Ulkus in der Anamnese, das aktuelle Ulkus, Alter >70 Jahre, die gleichzeitige Therapie mit NSAR einschließlich der mit COX-2 selektiven NSAR (Coxibe) oder mit Glukokortikosteroiden oder anderen Plättchenaggregationshemmern (z. B. Clopidrogel, Antikoagulantien) erforderlich. Als Schutz vor schweren GI-Nebenwirkungen können Risikopatienten protektiv mit PPI behandelt werden. PPI sind den billigeren H2-Antagonisten überlegen [17]. Sog. enteric-coated oder buffered ASS-Prä parationen reduzieren das obere GI-Risiko nicht [18] [19]. Es besteht kein Zweifel, dass auch der untere GI-Trakt durch ASS geschädigt wird. Die Einschätzung dieser Läsionen und der notwendigen Präventions- und Therapiemaßnahmen scheitert an den technischen Untersuchungsmöglichkeiten und ist nicht abschließend erfolgt.

LD-ASS hat weitere positive Effekte, die zukünftig zu einer Erhöhung der Verordnungsfrequenz führen könnten. Zahlreiche Studien belegen nämlich die anticancerogene Wirkung, insbesondere die gegen colorektale Tumore [20].


#

Andere-NSAR-assoziierte Nebenwirkungen

Zahlreiche Stoffwechselwege, die z. B. gastrointestinale, kardiovaskuläre, renale oder andere house keeping Funktionen gewährleisten, sind auf eine kontinuierliche Bereitstellung parakriner PGs angewiesen, die von COX-1 Enzymen synthetisiert sind. Andere Funktionen werden von PGs dynamisch geregelt. Dazu liefert die induzierbare COX-2 die PGs bedarfsgerecht. Sowohl nicht selektive wie auch selektive COX-2 Hemmer können Organfunktionen auf unterschiedliche Weise stören. Der Schweregrad der daraus resultierenden NSAR-Nebenwirkungen ist sowohl von der NSAR-Dosis, v. a. aber von der (verbliebenen) Leistungsfähigkeit der involvierten Organe abhängig.

Studien zu Management und Prävention gastrointestinaler NSAR-Komplikationen förderten erste belastbare Hinweise für das CV Schädigungspotenzial von NSAR zu Tage. Zunächst fiel die erhöhte Rate von Myokardinfarkten unter dem COX-2 selektiven Rofecoxib im Vergleich zu Naproxen auf [21]. Das spezielle Design der relevanten Studie führte möglicherweise zur Inklusion CV-gefährdeter Patienten. Die Infarktrate war hoch. Die Herstellerfirma nahm bald darauf Rofecoxib (vielleicht ein wenig voreilig und eher aus marktstrategischen Erwägungen aber auch auf der Basis des wissenschaftlichen Erkenntnisgewinns) vom Markt. In nachfolgenden klinischen Studien und Datenanalysen bestätigten sich Vermutungen, dass neben den COX-2 selektiven auch die nicht selektiven „traditionellen“ NSAR als ebenso potent CV schädigend gelten müssen. Die CV-Effekte der NSAR sind größtenteils an die Hemmung der COX-2 gebunden, die von selektiven wie nicht selektiven NSAR gehemmt wird. Vielleicht lässt sich das individuelle Risiko einer NSAR- Therapie später mittels gentechnischer Methoden erkennen, durch die eine Disposition aufgedeckt wird [22].

Als geeignete Prophylaxemaßnahme wird derzeit eine Dosisminderung empfohlen. Die Nutzen- Risikobewertung der NSAR- Therapie darf jedenfalls nicht bei der Bewertung des GI-Risikos Halt machen. Zumindest bei einschlägig vorerkrankten, gefährdeten Patienten muss die Funktion betroffener Organe berücksichtigt werden.


#

Helicobacter pylori

Eine Helicobacter pylori (H.p.) Infektion erhöht das Ulkusrisiko unabhängig von der tNSAR Therapie [19] [23]. Die Indikation zur H.p. Diagnostik und ggf. die H.p.- Eradikationstherapie muss demnach unabhängig von der NSAR-Therapie aus gastroenterologischer Perspektive festgestellt werden.


#

Risiko Indikatoren

Das GI-Risiko besteht vom Anbeginn der NSAR-Therapie an. Die Nebenwirkungsrate bleibt über die Zeit gleich. In zahlreichen Studien wurden Indikatoren für ein erhöhtes GI-Komplikationsrisiko durch NSAR identifiziert [24] [25] [26] [27]. Als wichtigste Risikoindikatoren haben sich stattgehabte gastrointestinale Erkrankungen (z. B. GI-Ulkus), höheres Lebensalter (>(60–65) Jahre), eine schwer verlaufende begleitende Erkrankung, die Komedikation mit Glukokortikoiden, mit Antikoagulanzien oder mit Antidepressiva vom Typ SSRI/SSNRI [28] [29] herausgestellt (siehe[Tab. 1]). Eine H.p. Infektion erhöht das Ulkusrisiko unabhängig von der tNSAR Therapie [23].

Gesunde unter 65-jährige müssen kaum mit bedrohlichen gastrointestinalen oder anderen NSAR-Nebenwirkungen rechnen. Allerdings können innerhalb dieser Gruppe kaum Risikobelasteter (z. B. Teilnehmer von Marathonläufen) zur „Schmerzprophylaxe“ eingenommene NSAR zu renalen Funktionsstörungen bis hin zum akuten Nierenversagen führen. Bei den Älteren und ggf. mit zusätzlichen Risikofaktoren ausgestatteten Patienten können trotz prophylaktischer Maßnahmen schwere GI- oder andere unerwünschte Wirkungen den NSAR-Einsatz limitieren [30] [31].


#

Risikominderung

Leitlinien und Empfehlungen zur GI- Protektion sind zwar vorhanden, sie werden aber inkonsequent beachtet [12]. Von den klinischen Fachgesellschaften wurden weitgehend übereinstimmende Prophylaxemaßnahmen zur Senkung des NSAR-GI-Risikos empfohlen [32].

In vielen Fällen reicht es schon, die NSAR-Dosis zu verringern. Das setzt voraus, dass der gewünschte Therapieerfolg auch mit der niedrigeren Dosis erreicht wird. Manche „Non Responder“ überschreiten im Selbstversuch die Tageshöchstdosis und profitieren auch davon. Diese Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass das Nebenwirkungsrisiko mit Überschreitung der Tageshöchstdosis überproportional ansteigt. Auf jeden Fall sollten Vorsorgemaßnahmen getroffen werden.

Bei ausbleibendem Therapieerfolg kann die Umstellung auf ein anderes NSAR versucht werden. Statistisch ändert sich das Nebenwirkungsrisiko nicht. Die kombinierte Gabe mehrerer NSAR (ausgenommen LD-ASS) sollte aber vermieden werden.

Topische NSAR-Präparationen vermindern den Arthrose Schmerz und verbessern die Funktion des Gelenks. Mit schweren Nebenwirkungen muss kaum gerechnet werden [33]. Im Zusammenhang mit der topischen Anwendung werden in der einschlägigen Literatur Capsaicin-haltige Topika besprochen. Capsaicin reagiert an capsaicin-sensitiven afferenten Neuronen. Es steigert mukosale Schutzmechanismen und hat auf die COX keinen Einfluss Oral verabreicht soll es die MD-Mukosa vor Schädigungen durch NSAR schützen [34]. Eine breite Palette ungeprüfter Maßnahmen sowohl zur Schmertherapie als auch zum Schutz vor Medikamenten Nebenwirkungen wird über die einschlägige Laienpresse offeriert. Diesen Angeboten sollte kritisch begegnet und ggf. zusammen mit dem Patienten deren Stellenwert ermittelt werden.

Im klinischen Umgang mit den NSAR wäre es ein ggf. fataler Trugschluss, die Abwesenheit oberer abdomineller Beschwerden mit intakten Schleimhautverhältnissen oder die Besserung dyspeptischer Beschwerden mit der Abheilung eines NSAR-Ulkus gleichzusetzen. Die Dyspepsie sagt nichts über die Existenz und nichts über den Schweregrad NSAR-assoziierter Mukosaschädigungen aus.

Setzt man Coxibe anstelle der tNSAR ein, dann ist das GI-Komplikationsrisiko verringert [35], etwa halbiert [21] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42]. Unter Coxiben ist die Läsionsrate am unteren GI- Trakt geringer als unter NSAR plus PPI Therapie [43]. Der GI-Vorteil der Coxibe geht bei Komedikation mit low-dose ASS größtenteils verloren [40] [42].

Durch die Komedikation mit dem synthetischen PG- Analogon Misoprostol (4×200 µg/Tag) wird die Rate schwerer tNSAR Ulkuskomplikationen (Perforation, Obstruktion, Blutung) um 40% reduziert [44]. Misoprostol löst GI- Beschwerden (Diarrhöe, Leibschmerzen) aus und wird deswegen selten eingesetzt.

PPI sind in der Prävention des Ulkus besser wirksam als Histaminantagonisten (H2RA). Studien zur Wirksamkeit der PPI in der Primärprävention schwerer NSAR Ulkuskomplikationen liegen nicht vor. Mukosaschädigungen im unteren GI-Trakt werden durch PPI verhindert [43].

PPIs verringern die Dyspepsierate. Auch ein NSAR Wechsel kann zur Besserung dyspeptischer Beschwerden führen. Bei länger anhaltenden oder therapieresistenten dyspeptischen Beschwerden muss eine differenzialdiagnostische (z. B. endoskopische) Abklärung erfolgen [45].

Wenn eine wegen GI Nebenwirkungen unterbrochene notwendige NSAR Therapie wieder aufgenommenen wird, dann können PPI zur Remissionsprophylaxe komediziert werden [46]. GI-Hochrisikopatienten profitieren von einer Kombinationstherapie eines Coxibs mit einem PPI [47] [48] [49].

Bei floridem GI Ulkus sollte die NSAR Therapie unterbrochen und das NSAR-Ulkus medikamentös (wie jedes peptische Ulkus) zur Abheilung gebracht werden [50]. NSAR Ulzera heilen unter PPI schneller ab [46] [51] [52].


#
#

Interessenkonflikt

Nein.


Korrespondenzadresse

Dr. Wolfgang W. Bolten
Innere Med., Rheumatologie
Klaus Miehlke-Klinik
Leibnizstraße 23
65191 Wiesbaden
Phone: +49/611/567 910   
Fax: +49/611/567 966