Komorbiditäten und Mortalität bei Patienten mit entzündlichen Gelenkerkrankungen

Zusammenfassung

Die entzündlichen Gelenkerkrankungen werden zunehmend als Systemerkrankungen angesehen. Systemische Manifestationen und Komorbiditäten wie kardiovaskuläres Risiko, Fatigue und Depression, Anämie, Osteoporose und erhöhte Mortalität sind in den letzten Jahren zunehmend in den klinischen und wissenschaftlichen Blickpunkt geraten. Infektionsrisiko, chronische Nieren- und Lungenerkrankungen können die Therapie im klinischen Alltag komplizieren. Einschränkungen der Kognition oder der sexuellen Funktion sind dagegen kaum wissenschaftlich erfasst und werden vermutlich auch auf Arzt-Patienten-Ebene unzureichend adressiert. Eine systematische Umsetzung der Erfassung und des Management von Komorbiditäten ist notwendig, um die Mortalität von Patienten mit entzündlichen Systemerkrankungen zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern. Eine solche Umsetzung wird aber derzeit vom kassenärztlichen System nicht vergütet.

Abstract

Rheumatic joint diseases are increasingly seen as systemic diseases. Systemic manifestations and comorbidities such as cardiovascular risk, fatigue, depression, osteoporosis and increased mortality have gained clinical and scientific attention in recent years. Therapeutic efforts may be complicated by the risk of infection as well as chronic lung or renal diseases. In contrast, cognitive impairment and sexual dysfunction have hardly been evaluated in clinical studies and are probably not sufficiently addressed between patients and clinicians. A systematic approach to evaluate for and manage comorbidities is necessary to reduce mortality and improve quality of life for patients, but is currently not part of reimbursement in the public health sector.

Schlüsselwörter

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen - Komorbiditäten - Mortalität - Kardiovaskulär - Fatigue

Key words

rheumatic diseases - comorbidities - mortality - cardiovascular - fatigue

Einleitung

Bei der Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis (RA), der Psoriasisarthritis (PsA) sowie den Spondyloarthritiden (SpA) wurden in den letzten 15 Jahren durch die Etablierung der Biologika sowie durch Therapiestrategien wie Treat-to-Target erhebliche Fortschritte erzielt. Insbesondere bei der RA wandelte sich das Therapieziel von der Krankheitsmodifikation mit Disease modyfing antirheumatic drugs (DMARD) hin zu dem Therapieziel Remission. Mit dem Erreichen dieses Therapieziels bei einem relevanten Anteil der Patienten wurde der Blick frei für Komorbiditäten und erhöhte Mortalität.

Mortalität

Die erhöhte Sterblichkeit bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen ist seit langem bekannt, aber erst in den letzten Jahren in den klinisch-wissenschaftlichen Focus geraten [1]. Die Daten zur krankheitsspezifischen Mortalität variieren dabei erheblich in Abhängigkeit von der Kohorte, der Krankheitsdauer und des Therapieansprechens.

Die meisten Daten finden sich für die rheumatoide Arthritis. In der RABBIT-Kohorte, dokumentiert im deutschen Rheumaforschungszentrum Berlin, findet sich eine um 50% erhöhte Mortalität gegenüber der Normalbevölkerung (standardisierte Mortalitätsrate, SMR 1,49 (95% KI 1,36–1,63)). Bereits vor Jahren konnte in einer anderen prospektiven Kohorte gezeigt werden, dass die SMR bei gutem Ansprechen der Therapie mit Methotrexat mit 1,47 (0,84–2,10) deutlich niedriger ist als bei fehlendem Ansprechen (SMR 4,11 (2,56–5,66)) oder Therapieabbruch (SMR 5,56 (3,29–7,83)) [2]. Mit der Einführung der Biologika-Therapie konnte zuerst nicht – wie erhofft – gezeigt werden, dass sich die Mortalität der RA-Patienten an die Normalbevölkerung annähern würde [3]. Auch in der RABBIT-Kohorte wurde die Sterblichkeit in Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität analysiert. Patienten mit anhaltend hoher Krankheitsaktivität (mittlerer DAS28>5,1) hatten mit 2,43 (95% KI, 1,64–3,61) eine signifikant erhöhte Hazard-Ratio (HR) für Tod gegenüber der Referenzgruppe DAS28<3,2. Schlechte körperliche Funktion und Prednisolonäquivalent über 5 mg/Tag waren unabhängig von der Krankheitsaktivität mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. AntiTNFα- (adjustierte HR 0,64 (95% KI 0,50–0,81), Rituximab- (adj. HR 0,57 (95% KI 0,39–0,84) oder andere Biologika-Therapien (adj. HR 0,64 (95% CI 0,42–0,99) waren dagegen mit einer niedrigeren Mortalität assoziiert. Somit fand sich bei den weiblichen RA-Patienten mit DAS28<3,2 eine gegenüber der Normalbevölkerung nicht signifikant veränderte Sterblichkeit (SMR 0,86 (0,58–1,24)) während die RA-Patientinnen mit DAS28>5,1 eine deutlich erhöhte SMR (3,33 (2,79–3,95)) auswiesen. Ähnliche SMRs fanden sich auch bei männlichen RA-Patienten [4]. Der Einfluss einer optimalen Kontrolle der entzündlichen Krankheitsaktivität auf die Mortalität kommt vermutlich auch in den 10-Jahres-Daten der BeSt-Studie zum Ausdruck. Bei dieser konsequent nach dem Treat-to-target-Prinzip durchgeführten Studie fand sich eine nicht signifikant erhöhte SMR von 1,16 (95% KI, 0,92–1,46) mit insgesamt 72 beobachteten und 61 erwarteten Todesfällen. Das Überleben in den verschiedenen Behandlungsarmen war ähnlich (P=0,81) [5]. Allerdings waren Patienten mit Komorbiditäten wie eingeschränkter Nierenfunktion (GFR<70 ml/min), erhöhten Transaminasen oder Diabetes mellitus von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Dass die Mortalität auch von diesen Komorbiditäten abhängig ist, zeigen wiederum die Daten des RABBIT-Registers. Unadjustiert finden sich erhöhte Hazard-Ratios für Tod in Abhängigkeit von Diabetes (HR 3,43; 2,77–4,26), chronischer Lungenerkrankung (HR 3,31; 2,63-4,17), chronischer Nierenerkrankung (HR 4,90; 3,71-6,47), vorhergehender Tumorerkrankung (HR 3,15; 2,27–4,37), Osteoporose (2,86; 2,38–3,43) sowie koronarer Herzerkrankung (KHK) (HR 4,94; 4,00–6,10) [4].

Dennoch werden die Daten der BeSt-Studie auch durch eine kanadische Kohorte bestätigt. Hier wurden Patienten mit inzidenter RA mit Diagnosestellung zwischen 1996–2000 und 2001–2006 verglichen. Die RA-Kohorte nach 2001 zeigte gegenüber der Normalbevölkerung mit einer HR von 0,95 (0,88, 1,04) keinen signifikanten Unterschied mehr hinsichtlich der Mortalität, während in der Kohorte vor 2000 sich noch eine HR von 1,38 (1,27, 1,49) fand [6].

Kardiovaskuläres Risiko

Aufgrund des erhöhten kardiovaskulären (CV) Risikos bei Patienten mit entzündlichen Gelenkerkrankungen veröffentlichte die EULAR (European League against Rheumatism) bereits im Jahr 2009 mit Aktualisierung 2016 Empfehlungen zum Management des CV-Risikos [7]. In einer aktuellen gepoolten Meta-Analyse findet sich ein signifikant erhöhtes Risiko für Myokardinfarkte bei Patienten mit RA um etwa 70% (pooled relative risk (RR): 1,69, 95% CI 1,50 to 1,90) und PsA um ca. 40% (pooled RR: 1,41, 95% CI1,17 to 1,69) gegenüber der Normalbevölkerung [8]. Beim Vergleich früherer und aktueller Kohorten von schwedischen Patienten mit inzidenter RA fanden sich zwar genauso wie in der Normalbevölkerung rückläufige Raten an kardiovaskulären Ereignissen. Das relative Risiko für ein akutes Koronarsyndrom lag jedoch weiterhin ca. 40% über dem der Normalbevölkerung - [9] Für die Gruppe der Ankylosierenden Spondylitis fand sich in der Meta-Analyse nur ein Trend zu einem erhöhten Risiko (pooled RR: 1,24, 95% CI 0,93 to 1,65). Nach Adjustierung für traditionelle CV-Risikofaktoren fand sich weiterhin ein erhöhtes Risiko für RA und PsA [8].

Auf Fachkongressen und in den deutschen rheumatologischen Fachzeitschriften ist die Problematik des CV-Risikos über die Jahre wiederholt diskutiert worden [10] [11]. In einer großen Observationsstudie mit 1488 Patienten an 123 Zentren in Deutschland gaben dann auch 65% der Rheumatologen an, dass die EULAR-Empfehlungen zum CV-Risiko bei RA-Patienten ihre diagnostischen und therapeutischen Konzepte beeinflussen würden. Dennoch fanden sich bei bis zu 30% der Patienten nicht Leitlinien gerecht eingestellte Blutdruckwerte und bei 60–80% der Patienten in Abhängigkeit vom Risikoscore nicht Leitlinien gerecht therapierte LDL-Werte [12]. Neben der konsequenten, Glukokortikoid armen Kontrolle der entzündlichen Krankheitsaktivität könnte somit auch eine verbesserte Kontrolle traditioneller Risikofaktoren zur Reduktion des CV-Risikos beitragen. Nicht geklärt ist aber, wer die Therapie der klassischen CV-Risikofaktoren im klinischen Alltag angesichts der offensichtlichen Unterversorgung zu leisten vermag. Der Rheumatologe ist hier sicherlich aufgrund seiner speziellen Kenntnisse über die Risiken der Systemerkrankung gefragt und sollte zumindest Patient und Hausarzt auf die Problematik aufmerksam machen, ggf. auch direkt therapeutisch oder zuweisend eingreifen.

Chronische Niereninsuffizienz

In den Daten der deutschen Kerndokumentation findet sich bei 6,9% der RA-Patienten, ca. 5% der AS- und 6% der PsA-Patienten eine chronische Nierenerkrankung [13] [14]. Eine Information zur Pathogenese liegt nicht vor. Wahrscheinlichste Ursachen dürften jedoch die hypertensive und diabetische Nephropathie sowie die Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sein. Bei diesen Patienten aber auch bei den Patienten mit manifester CV-Erkrankung können daher NSAR nicht oder nur unter erhöhter Vorsicht eingesetzt werden. Aber auch renal eliminiert Basistherapeutika wie Methotrexat sind in ihrem Einsatz limitiert. Bei diesen Patienten ist ebenso wie bei Patienten mit einer chronischen Lungenerkrankung mit einem erhöhten Infektionsrisiko unter Biologika-Therapien (HR 1,6; 1,1–2,4) [15] aber auch mit einer erhöhten Mortalität (HR 4,90; 3,71–6,47) [4] zu rechnen.

Chronische Lungenerkrankungen

Eine chronische Atemwegserkrankung findet sich bei den Patienten der Kerndokumentation bei 10,7% der RA-Patienten (10,9% seropositiv, 10% seronegativ; 12,7% männlich, 10% weiblich) [13] [14]. Der größere Anteil pulmonaler Komorbiditäten dürfte dabei nicht der selteneren interstitiellen Lungenerkrankung sondern eher einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung entsprechen. Interessanterweise konnte an einer prospektiven Kohorte von knapp 600 RA-Patienten ein deutlich erhöhtes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer obstruktiven Lungenerkrankung (HR 1,54, 95% KI 1,01–2,34) nachgewiesen werden. Pathogenetische Zusammenhänge zwischen pulmonaler Inflammation mit resultierender Proteinzitrullinierung und Entstehung von antizitrullinierten Peptid-Antikörpern (ACPA) werden in der Pathogenese der RA diskutiert [16]. Sowohl durch die Erfahrungen des klinischen Alltags als auch durch Daten aus dem RABBIT-Register ist das erhöhte Infektionsrisiko (HR 1,7; 1,1–2,6) [15] als auch die erhöhte Mortalität (HR 3,31 2,63–4,17) [4] evident.

Infektionsrisiko

In einer RA-Kohorte mit über 16.000 Patienten wurden über einen Zeitraum von 3,5 Jahren die Pneumonien systematisch erfasst, die zu einem stationären Aufenthalt führten. Glukokortikoide führten dosisabhängig zu einer erhöhte Hazard-Ratio für Hospitalisierung wegen Pneumonie (Prednison allgemein HR 1,7; 1,5–2,0; Prednison ≤5 mg/Tag HR 1,4; 1,1–1,6; Prednison 5–10 mg/Tag HR 2,1; 1,7–2,7; Prednison >10 mg/Tag HR 2,3; 1,6–3,2). Dagegen führten Methotrexat und Biologika zu keiner signifikanten Erhöhung. Auch die Daten der RABBIT-Kohorte lassen die Schlussfolgerung zu, dass, insbesondere bei Patienten mit den Risikofaktoren Alter über 60, chronische Lungen- oder Nierenerkrankungen, die Glukokortikoiddosis zu Beginn einer anti-TNF-Therapie aufgrund des Infektionsrisikos rasch reduziert werden sollte [15].

Zur Reduktion des Infektionsrisikos bei Patienten mit entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sollten die Impfempfehlungen der STIKO unter Berücksichtigung der immunsuppressiven Therapie Anwendung finden [17].

Fatigue

In den aktuellen Daten der Kerndokumentation findet sich bei insgesamt 18,9% (weiblich 22%, männlich 12%) der RA-Patienten eine starke Fatigue, definiert durch eine visuelle Analogskala von 7 bis 10 von 10 [14]. Sie findet sich häufiger bei Patienten mit starken Schmerzen oder hoher Krankheitsaktivität. Auch Patienten mit Morbus Bechterew (weiblich 30%, männlich 20%) und Psoriasisarthritis (weiblich 27%, männlich 16%) leiden an schwerer Fatigue [14].

Bei RA-Patienten konnte gezeigt werden, dass die Kontrolle der entzündlichen Krankheitsaktivität im Sinne einer Remission bei einem Teil der Patienten zu einer Besserung der Fatigue führt [18]. Insgesamt wird durch die Krankheitsaktivität aber nur ein kleiner Teil der Fatigue erklärt. Körperliche Inaktivität, Schlafstörungen, Schmerz, Depression, fehlende oder schlechte Coping-Strategien können zur Fatigue beitragen [19]. Eine relevante Möglichkeit zur positiven Einflussnahme auf die Fatigue ist die Steigerung der körperlichen Aktivität. In einer kontrollierten Studie mit 78 Patienten konnte durch ein 12wöchiges Übungsprogramm, durchgeführt unter Anleitung in der Wohnung des Pat. und angepasst an die körperlichen Defizite, auch relevant die Fatigue gesenkt werden. Die Kontrollgruppe hatte hier ein Gespräch und eine Informationsbroschüre zum Nutzen der körperlichen Aktivität erhalten [20]. Ein Schrittzähler einschl. der Definition von Zielen dagegen war in einer weiteren kontrollierten Studie nicht ausreichend zur signifikanten Verbesserung der Fatigue [21]. In einer kontrollierten Untersuchung an 150 Patienten konnte aber mittels Gespräch und anschl. mehrerer individueller SMS-Nachrichten sowohl signifikant die körperliche Aktivität gesteigert werden als auch die Fatigue reduziert werden [22].

Aus der subjektiven Sicht des Patienten bedeutet ein fehlendes Ansprechen der Fatigue bei einer entzündlichen Gelenkerkrankung auch häufig eine fehlende wahrgenommene Besserung des Gesundheitszustandes, auch wenn sich aus Arztsicht ein Therapieansprechen zeigt [23].

Depression

Eine Depression bzw. jegliche psychische Komorbidität wurde in der Kerndokumentation 2014 bei ca. 5% der RA-, 6% der Bechterew- und 6% der PsA-Patienten dokumentiert [14]. Es ist zu vermuten, dass die Prävalenz einer (unterdiagnostizierten oder unterdokumentierten) Depression höher ist. In einer Kohorte von 764 Patienten mit entzündlichen Erkrankungen fanden sich schwere depressive Symptome, definiert anhand des PHQ9-Fragebogens mit Werten über 14 bei 6,6% der RA- und 8,2% der Patienten mit Bechterew oder Psoriasisarthritis. Schwere oder mittelschwere (PHQ9≥10) depressive Symptome waren bei insgesamt 21,0 der RA bzw. 31.3% der Pat mit Spondyloarthritis / Psoriasisarthritis vorhanden [24]. Diese Daten entsprechen auch einer multizentrischen Erfassung depressiver Symptome bei 1015 RA-Patienten in Deutschland. Hier fanden sich 20,9% mit mittelschweren oder schweren depressiven Symptomen nach den gleichen Kriterien [25]. Nach der bisherigen Datenlage ist nicht nur ein Einfluss auf die Lebensqualität sondern auch auf die Adhärenz [26] [27] und die Mortalität zu erwarten [24]. Eine systematische Screening-Untersuchung könnte sich im klinischen Alltag daher durchaus nützlich erweisen.

Kognitive Beeinträchtigung

Bei RA-Patienten und Patienten mit anderen entzündlichen Erkrankungen gibt es Hinweise aus kleinen Patientenkollektiven, die auf eine häufigere kognitive Beeinträchtigung gegenüber der Normalbevölkerung hinweisen [28] [29]. Assoziiert mit einer kognitiven Beeinträchtigung waren dabei Schmerz, Depression und schlechte körperliche Funktion [30] [31] [32]. In einer Langzeit-Kohorte wurde gezeigt, dass die Diagnose einer rheumatoiden Arthritis in der Lebensmitte das Risiko für kognitive Beeinträchtigung und Demenz 2 Dekaden später erhöhte [33]. Insgesamt sind jedoch die Kenntnisse über kognitive Beeinträchtigung bei der RA gering [34] [35]. 2 Kongressbeiträge aus den letzten beiden Jahren lassen jedoch eine relevante Komorbidität vermuten: Eine koreanische Kohorte mit 506 RA-Patienten zeigte bei 10,5% anhand des Minimental-Status eine kognitive Beeinträchtigung [36]. Bei einer wesentlich kleineren koreanischen Kohorte wurden mittels ausführlicher Computer gestützter Tests mehrere Leistungsbereiche zur Kognition evaluiert. 79% der Patienten wurden als kognitiv beeinträchtigt in≥5 von 18 der Testindizes klassifiziert [37]. Zu anderen entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen sind keine Daten zur Kognition vorhanden.

Sexuelle Dysfunktion

Zur sexuellen Dysfunktion finden sich wenige Daten, die aber auf das Vorhandensein einer solchen Problematik bei der Psoriasis-Arthritis [38] und dem Morbus Bechterew [39] [40] hinweisen. Etwas mehr Daten liegen zur sexuellen Dysfunktion bei RA-Patienten vor. In einer Querschnittsuntersuchung an 213 RA-Patienten lag etwa bei jedem zweiten eine Form einer sexuellen Dysfunktion vor (49/91 (53,8%) Männer; 64/140 (45,7%) Frauen) [41]. Auch in einer Metaanalyse findet sich ein negativer Einfluss der rheumatoiden Arthritis auf die weibliche Sexualfunktion [42].

Weitere Komorbiditäten

Eine ganze Reihe von Komorbiditäten, die durchaus eine relevante Auswirkung auf den Krankheitsverlauf, die Gesamtprognose, die Therapie oder die Mortalität haben können, wird in diesem Artikel nicht diskutiert. Zu den Themen Osteoporose [43] und vorhergehende Tumorerkrankungen [44] kann auf deutschsprachige Themenhefte verwiesen werden. Des Weiteren sind relevant für den klinischen Alltag chronische Schmerzerkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen, aber auch muskuloskelettale Komorbiditäten z. B. mit degenerativen Gelenkveränderungen.

Management von Komorbiditäten

Leider ist das konsequente und systematische Management von Komorbiditäten unter den Restriktionen des kassenärztlichen Systems durch den Rheumatologen kaum zu leisten. Für den Rheumapatienten können zwar in Deutschland adäquat Biologika auch im kassenärztlichen System eingesetzt werden. Dagegen ist aber trotz der Mortalität und der zahlreichen zu optimierenden Komorbiditäten ein Disease-Management-Programm wie bei anderen chronischen Erkrankungen nicht absehbar. Nicht einmal eine Patientenschulung ist Teil der kassenärztlichen Vergütung. Dennoch ist beim Management der Komorbiditäten der Rheumatologe aufgrund seiner speziellen Kenntnisse über die Risiken der Systemerkrankungen gefragt und sollte zumindest Patient und Hausarzt auf die Problematik aufmerksam machen, ggf. auch direkt therapeutisch oder zuweisend eingreifen. Auch ein bewährtes fachärztliches Netzwerk könnte durchaus zur Reduktion der Mortalität aufgrund von Komorbiditäten beitragen. In einer internationalen kontrollierten Studie konnte auch gezeigt werden, dass sich Krankenschwestern / med. Fachangestellte eignen, systematisch hinsichtlich Komorbiditäten zu evaluieren und den Patienten zu informieren [45]. In Deutschland wurde in den letzten Jahren eine Curriculum "Rheumatologische Fachassistenz DGRh-BDRh" für medizinische Assistenzberufe etabliert [46]. In der Praxis des Autors werden die rheumatologischen Fachassistentinnen auch zur systematischen Erfassung von Komorbiditäten und Information und Schulung des Patienten eingesetzt.

Interessenkonflikt

Berater- oder Referentenhonorare durch Firmen Abbvie, Chugai, Pfizer, Roche, UCB, Medac, Novartis außerhalb des aktuellen Artikels.

Danksagung

Frau Prof. Dr. Angela Zink, Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin, Charitéplatz 1, 10117 Berlin für die Verwendung der Daten zur den Komorbiditäten aus der aktuellsten Auswertung der Kerndokumentation 2014.

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