CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2017; 77(12): 1281-1290
DOI: 10.1055/s-0043-122885
GebFra Science
Review/Übersicht
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Update Mammakarzinom 2017 – Etablierung neuer zielgerichteter Therapien

Article in several languages: English | deutsch
Michael P. Lux
1  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Wolfgang Janni
2  Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany
,
Andreas D. Hartkopf
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Naiba Nabieva
1  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Florin-Andrei Taran
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Friedrich Overkamp
4  Oncologianova GmbH, Recklinghausen, Germany
,
Hans-Christian Kolberg
5  Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany
,
Peyman Hadji
6  Department of Bone Oncology, Nordwest Hospital, Frankfurt, Germany
,
Hans Tesch
7  Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany
,
Johannes Ettl
8  Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany
,
Jens B. Huober
2  Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany
,
Diana Lüftner
9  Charité University Hospital, Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany
,
Markus Wallwiener
10  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Volkmar Müller
11  Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany
,
Matthias W. Beckmann
1  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Erik Belleville
12  ClinSol GmbH & Co. KG, Würzburg, Germany
,
Tanja N. Fehm
13  Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Diethelm Wallwiener
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Sara Y. Brucker
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Andreas Schneeweiss
10  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
14  National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Peter A. Fasching
1  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
› Author Affiliations
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Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   

Publication History

received 04 November 2017
revised 13 November 2017

accepted 13 November 2017

Publication Date:
18 December 2017 (online)

 

Zusammenfassung

In den letzten Jahren sind zahlreiche neue Therapieoptionen für die Patientin mit einem Mammakarzinom in klinischen Studien entwickelt worden und teilweise zur Zulassung gekommen. Bei zunehmender Geschwindigkeit neuer Innovationen nimmt die Bedeutung von Kongressen zu, auf denen meist zum ersten Mal Daten zu den entsprechenden Therapien präsentiert werden. Diese Übersichtsarbeit greift Veröffentlichungen der Kongresse ASCO (American Society of Clincial Oncology) und ESMO (European Society of Medical Oncology) aus dem Jahr 2017 auf und fasst sie im Kontext bestehender Daten zusammen. Der Fokus liegt auf Erkenntnissen aus der neoadjuvanten Situation und Neuigkeiten aus der metastasierten Situation, wie der Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren oder PARP-Inhibitoren. Des Weiteren werden erste Ergebnisse zur Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren dargestellt. Bei baldigem Patentablauf von Trastuzumab sind zudem einige Studienergebnisse zu Trastuzumab-Biosimilars veröffentlicht worden. Auch die Digitalisierung der Patientenversorgung liefert erste Ergebnisse in Bezug auf Lebensqualität und Prognose von Patientinnen mit fortgeschrittener Krebserkrankung. Die digitale Kommunikation zwischen Patientin und Ärztin bzw. Arzt wird auch in Deutschland in einigen Studien untersucht. Bei anhaltender Diskussion über patientenrelevante Endpunkte für Patientinnen in der metastasierten Situation werden die Gesamtüberlebensdaten für die großen endokrin basierten Studien dringend erwartet. Erste Einblicke liefern vorläufige Analysen an kleinen Studienkollektiven. Im Rahmen der Patientenversorgung werden in den nächsten Jahren die Fragen aufkommen, welche Patientinnen besonders von bestimmten Therapien profitieren und welche vor besonders relevanten Nebenwirkungen geschützt werden können. Die Frage nach diesen Prädiktoren begleitet viele wissenschaftliche Projekte und bekommt eine besondere Aufmerksamkeit.


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Einleitung

In den letzten Jahren konnten eine Reihe zielgerichteter Medikamente bis zur Zulassung gebracht werden. Weitere Medikamente befinden sich in fortgeschrittenen Phasen der Arzneimittelentwicklung. Es handelt sich hierbei um Inhibitoren des PI3K/Akt-Kinase-Signalwegs, wie die mTOR-(mammalian target of rapamycin-)Inhibitoren oder PI3K-(Phosphatidylinositol-3-kinase-)Inhibitoren, Inhibitoren des PARP-(Poly[ADP-Ribose-]Polymerase-)Enzyms, Immunmodulatoren, wie Antikörper gegen PD-1 (programmed cell death protein-1) oder PD-L1 (programmed cell death protein-1-ligand), und nicht zuletzt die CDK-(cyclin-dependent kinase-)4/6-Inhibitoren, die beim hormonrezeptorpositiven Karzinom den Zellzyklus hemmen. Diese Medikamente sind die Konsequenz des wachsenden Verständnisses sowohl der zellulären Funktionen und der Genetik von Krebszellen als auch der vererbbaren Genetik der Patientinnen. In diesem Artikel werden die Neuigkeiten des Jahres 2017 der beiden großen internationalen Kongresse ASCO und ESMO mit dem Fokus auf die Neuigkeiten der medikamentösen Therapie von Patientinnen mit einem Mammakarzinom zusammengefasst.


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Neoadjuvanz

Die Therapie der Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom vor der Operation, also eine neoadjuvante Therapie, ist nach wie vor von großer Bedeutung für die Routinebehandlung wie auch für die Entwicklung neuer medikamentöser Therapien und die Modifikation bestehender Therapiekonzepte. Während für einige molekulare Subtypen (triple-negativ, HER2-positiv) der Zusammenhang zwischen einer pathologischen Komplettremission (pCR) und einer exzellenten Prognose hergestellt werden konnte, ist dies für hormonrezeptorpositive, HER2-negative Mammakarzinome nicht eindeutig nachgewiesen [1], [2]. Es existieren Hinweise, dass der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose in manchen molekularen Gruppen, wie zum Beispiel bei BRCA-(breast cancer gene-)mutierten Patientinnen, nicht so ausgeprägt ist wie bei Nichtvorhandensein dieser molekularen Veränderung [3]. Somit ist insbesondere von Interesse, wie ausgeprägt bei den aktuellen Studien der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose ist.

In diesem Zusammenhang konnten dieses Jahr aktualisierte Überlebensdaten der NeoALTTO-Studie vorgestellt werden [4]. Mit einem medianen Follow-up von nunmehr 6,7 Jahren konnte bestätigt werden, dass die pCR unabhängig von der Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom einen exzellenten Prädiktor des rückfallfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens darstellt. Die Studie, die eine neoadjuvante Therapie mit Paclitaxel plus entweder Lapatinib, Lapatinib + Trastuzumab oder Trastuzumab verglichen hatte, konnte trotz des Unterschiedes in der pCR [5] keinen Unterschied für die Überlebensvariablen aufzeigen [4]. Die finalen Überlebensdaten der ähnlichen GeparQuinto-Studie [6] stehen zur Veröffentlichung noch aus.

Der Effekt einer Therapie auf die pCR und der daraus resultierenden Prognose konnte jedoch in der GeparSixto-Studie [7] gezeigt werden, die bei triple-negativen und HER2-positiven primären Mammakarzinompatientinnen die Hinzunahme von Carboplatin zu einer anthrazyklin- und taxanhaltigen Chemotherapie geprüft hatte. Bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom konnte die Hinzunahme von Carboplatin die Prognose deutlich verbessern (HR = 0,56 [95%-KI 0,34 – 0,93]; p = 0,024), während bei HER2-positiven Mammakarzinomen kein signifikanter Einfluss gezeigt werden konnte [8]. Somit sollte die platinhaltige Therapie in der Neoadjuvanz bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom zunehmend klinischer Standard werden.

Die platinhaltige Chemotherapie (wöchentlich Paclitaxel, liposomales Doxorubicin und Carboplatin) als starker Vergleichsarm wurde in der GeparOcto-Studie gegen eine dosisdichte Chemotherapie mit Epirubicin, Paclitaxel und Cyclophosphamid (ETC-Schema) bei triple-negativen, HER2-positiven und High-risk hormonrezeptorpositiven/HER2-negativen Patientinnen verglichen. HER2-positive Patientinnen erhielten zusätzlich die duale Therapie mit Trastuzumab und Pertuzumab. Hier konnte kein Unterschied in der pCR-Rate nachgewiesen werden [9]. Überlebensdaten stehen zurzeit noch aus.

Eine neoadjuvante Studie, die den Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab enthielt, wird weiter unten im Abschnitt „Immunonkologie“ beschrieben.

Die Weiterentwicklung von Therapien setzt oft die Testung von molekularen Markern voraus. Während die Testung für Hormonrezeptorstatus und HER2-Status oft nur wenige Tage dauert, kann eine Testung für andere Marker, wie BRCA1/2-Mutationen oder eine unter dem Begriff „homologous repair deficiency (HRD)“ zusammengefasste Eigenschaft, einige Wochen dauern. Hier stellt sich die Frage, ob das Warten auf eine genaue molekulare Charakterisierung die Prognose der Mammakarzinompatientin verschlechtern könnte. In einer Analyse von mehr als 8000 Mammakarzinompatientinnen konnte weder für die Dauer des Intervalls von Diagnose bis Beginn einer neoadjuvanten Chemotherapie noch von Ende der Chemotherapie bis zur OP bei einem Cut-off von jeweils 4 Wochen ein Einfluss auf das rückfallfreie Überleben oder das Gesamtüberleben gezeigt werden [10]. Somit scheint der Ausweitung einer molekularen Testung, auch wenn diese länger als die Bestimmung der Hormonrezeptoren und des HER2-Status dauert, nichts entgegenzustehen. Eine Studie, die ein solches Therapiekonzept verfolgt, ist die GeparOLA-Studie, welche zurzeit noch rekrutiert und Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation in Keimbahn oder Tumor oder dem Nachweis einer HRD für eine Chemotherapie mit oder ohne den PARP-Inhibitor Olaparib randomisiert [11].


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Adjuvante Therapie

Mit Spannung wurden die Daten der Aphinity-Studie erwartet, die eine der großen aktuellen adjuvanten Therapiestudien mit Antikörpern darstellt [12], [13]. Unter deutscher Leitung wurde der Effekt von Pertuzumab zusätzlich zu einer Therapie mit Trastuzumab untersucht, nachdem Pertuzumab in der metastasierten und neoadjuvanten Situation deutliche Hinweise auf eine bessere Effektivität in Kombination mit Trastuzumab und einer Chemotherapie gezeigt hatte. In der metastasierten Situation konnte durch die Hinzunahme von Pertuzumab sowohl das progressionsfreie Überleben (18,5 vs. 12,4 Monate) als auch das Gesamtüberleben (56,5 vs. 40,8 Monate) signifikant verbessert werden [14], [15]. In der neoadjuvanten Situation zeigte die NeoSphere-Studie eine Zunahme der pCR-Rate (ypT0/ypN0) von 23 auf 42% [16]. Basierend auf diesen Daten wurde die APHINITY-Studie mit mehr als 4800 Patientinnen durchgeführt. Die Randomisation erfolgte 1 : 1 zwischen einer Standard-Chemotherapie mit Trastuzumab vs. der dualen Antikörpertherapie mit der Hinzunahme von Pertuzumab. Das invasive rückfallfreie Überleben war der primäre Endpunkt. Bei insgesamt exzellenter Prognose des Vergleichsarmes konnte ein kleiner, aber signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Pertuzumab gezeigt werden. Bei einem medianen Follow-up von 45 Monaten zeigten sich im Trastuzumab-Arm 210 Ereignisse (invasives 4-Jahres-DFS: 90,6%) und im Pertuzumab-Trastuzumab-Arm 171 Ereignisse (invasives 4-Jahres-DFS: 92,3%). Dies resultierte in einer Hazard Ratio von 0,81 (95%-KI: 0,66 – 1,00; p = 0,045) [12], [13]. Die klinische Bedeutung dieser Daten wie auch der Einsatz für das Gesamtkollektiv der Studie oder nach speziellen Subgruppen (z. B. nodal positiv, hormonrezeptornegativ) müssen zukünftig nach Zulassungsstatus diskutiert werden.

Auch weitere Anti-HER2-Substanzen werden in der adjuvanten Situation getestet. Die ExteNET-Studie wurde bereits mit einem Follow-up von 2 Jahren publiziert [17] und zeigte eine Verbesserung des invasiven rückfallfreien Überlebens, wenn Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom nach einer einjährigen Therapie mit Trastuzumab zusätzlich ein Jahr das Small Molecule Neratinib erhielten. Auf dem diesjährigen ESMO-Kongress 2017 wurden nun die 5-Jahres-Überlebens-Daten veröffentlicht [18]. Mit einer Hazard Ratio von 0,78 (95%-KI: 0,57 – 0,92; p = 0,008) waren die Ergebnisse denen der initialen Publikation ähnlich (HR = 0,67). Aktuell muss hier die weitere Zulassung abgewartet werden. Folgend müssen Strategien entwickelt werden, welchen Patientinnen mit welchen Charakteristika die erweiterte zielgerichtete Therapie angeboten wird. In der Subgruppenanalyse zeigte sich der Benefit insbesondere bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen.


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Neue Behandlungsoptionen in der metastasierten Situation

CDK4/6-Inhibitoren

Bei der Behandlung der Patientin mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom sind in den letzten beiden Jahren eine Fülle an Daten zu den CDK4/6-Inhibitoren veröffentlicht worden [19], [20], [21], [22]. Während bislang Daten zu den CDK4/6-Inhibitoren Palbociclib und Ribociclib verfügbar waren, die in Deutschland beide zugelassen sind, konnten auf den Kongressen ASCO 2017 und ESMO 2017 nun Daten zum CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib vorgestellt werden [23], [24], [25], [26]. Während die MONARCH-2-Studie Patientinnen, die unter einer (neo-)adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten einen Rückfall hatten, eingeschlossen hatte, konzentrierte sich die MONARCH-3-Studie auf Patientinnen, welche noch keine systemische Therapie für die fortgeschrittene bzw. metastasierte Situation erhalten hatten.

In der MONARCH-2-Studie wurden Patientinnen zu einer Therapie mit Fulvestrant vs. einer Therapie mit Fulvestrant + Abemaciclib randomisiert. Das progressionsfreie Überleben (PFS) konnte von 9,3 Monate mit der Monotherapie auf 16,4 Monate bei der Kombinationstherapie verlängert werden (HR = 0,553; 95%-KI: 0,449 – 0,681; p < 0,001). In Subgruppenanalysen zeigte sich keine spezielle Gruppe, die besonders gut oder schlecht von einer Therapie mit Abemaciclib profitierte. Die häufigste Nebenwirkung unter Abemaciclib war die Neutropenie bei 23,6% der Patientinnen (Grad 3 und 4) verglichen mit 1,3% unter der Fulvestrant-Monotherapie. Durchfall war mit 13,4% (Grad 3 und 4) der Patientinnen unter Fulvestrant + Abemaciclib die zweithäufigste Nebenwirkung verglichen mit 0,4% bei einer Fulvestrant-Monotherapie [24].

Die MONARCH-3-Studie randomisierte die Patientinnen zu einer Therapie mit einem nicht steroidalen AI (nsAI; Anastrozol oder Letrozol) und einer Therapie mit nsAI + Abemaciclib. Die Hinzunahme von Abemaciclib verlängerte das PFS signifikant (HR = 0,54; 95%-KI: 0,41 – 0,72; p = 0,00021). Während das mediane PFS unter Fulvestrant 14,7 Monate betrug, wurde es unter der Therapie mit nsAI + Abemaciclib noch nicht erreicht [24]. Auch in dieser Studie konnten Subgruppenanalysen keine Gruppe von Patientinnen identifizieren, die besonders gut von einer Therapie profitierten. Das Nebenwirkungsprofil war ähnlich der MONARCH-2-Studie (9,5% Grad 3und 4 Diarrhö, 21,1% Grad 3 und 4 Neutropenie) [24].

Auch wenn in vielen Studien der Nutzen von CDK4/6-Inhibitoren in Bezug auf das PFS signifikant nachgewiesen wurde [20], [21], [22], [23], [24], stehen Daten in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) derzeit aus. Für die PALOMA-1-Studie und die MONALEESA-2-Studie wurden, wenn auch noch nicht voll publiziert, Gesamtüberlebensdaten berichtet ([Abb. 1] und [2]). Die PALOMA-1-Studie, welche lediglich 165 Patientinnen randomisierte und zur vorläufigen Zulassung in den USA geführt hatte, konnte auf dem ASCO 2017 ein medianes OS von 34,5 Monaten unter Letrozol und 37,5 Monaten unter Letrozol und Palbociclib berichten [27]. Die resultierende Hazard Ratio war 0,897 (95%-KI: 0,623 – 1,294; p = 0,281) [27]. In der MONALEESA-2-Studie erfolgte eine Analyse, bei der die medianen OS-Zeiten noch nicht erreicht wurden. Mit einer HR von 0,746 (95%-KI: 0,517 – 1,076; p = 0,059) wurde eine statistische Signifikanz aktuell noch knapp verfehlt [28]. Somit stehen Daten, die einen Gesamtüberlebensvorteil zeigen, nach wie vor aus. Es muss allerdings angemerkt werden, dass alle Studien deutlich Underpowered sind, wenn man von einem medianen OS von ca. 50 Monaten ausgeht, wie sie in manchen aktuellen Studien bei hormonrezeptorpositiven, metastasierten Brustkrebspatientinnen durchaus erreicht werden [29], [30].

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Abb. 1 Gesamtüberleben in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach [27].
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Abb. 2 Gesamtüberleben in der MONALEESA-2-Studie, modifiziert nach [28].

Die Therapien mit CDK4/6-Inhibitoren haben die Diskussion über patientenrelevante Endpunkte erneut angeregt. Die hierbei am intensivsten diskutierte Frage ist: Ist das Gesamtüberleben das einzig relevante Studienziel oder reicht ein deutlicher Vorteil in Bezug auf das progressionsfreie Überleben aus? Finn et al. präsentierten in ihrer erneuten Vorstellung der PALOMA-1-Studie eine Analyse der Zeit bis zur ersten Chemotherapie ab Randomisation. Hier konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Chemotherapie von im Median 17,7 Monaten unter Letrozol auf 26,7 Monate unter Letrozol + Palbociclib deutlich verlängert werden konnte (HR = 0,662 [95%-KI: 0,445 – 0,989, [Abb. 3]). Auf Basis der vorliegenden Daten und der klinisch deutlich relevanten Verlängerung des PFS sind die CDK4/6-Inhibitoren zum Standard beim hormonrezeptorpositiven metastasierten Mammakarzinom geworden, welches in den Leitlinien und Empfehlungen widergespiegelt wird.

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Abb. 3 Zeit bis zur Nutzung von Chemotherapie in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach [27].

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Homologous Repair Deficiency – orientierte Therapien und andere hereditäre Panel-Gene

BRCA1 und BRCA2 sind Gene der DNA-Reparatur. Sie sind an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen (homologous repair) beteiligt. PARP-(poly[adenosine diphosphate-ribose-])Enzyme sind wesentlich für die Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen [31]. Präklinisch sind Krebszellen, welche eine BRCA1/2-Mutation haben, sensitiv gegenüber PARP-Inhibitoren. Die Hypothese ist, dass bei einer vorliegenden BRCA1/2-Mutation durch eine zusätzliche Inhibition eines weiteren DNA-Reparaturmechanismus eine sogenannte synthetische Letalität entsteht. PARP-Inhibitoren, die entweder in der klinischen Entwicklung oder zugelassen sind, sind z. B. Talazoparib (BMN673 oder MDV3800), Olaparib (AZD2281 oder KU-0059436), Niraparib (MK4827), Veliparib (ABT888) oder Rucaparib (AG-014699 oder PF-01367338). In den USA und Europa ist Olaparib bereits für die Behandlung von speziellen Ovarialkarzinompatientinnen (BRCA1/2 mutiert und platinsensibler Rückfall) zugelassen. Der PARP-Inhibitor Niraparib ist in den USA unabhängig von einer BRCA-Mutation für Patientinnen mit einem auf ein Platin ansprechendes Ovarialkarzinomrezidiv zugelassen. Ein positives Votum der Europäischen Zulassungsbehörde liegt vor.

Auf dem ASCO 2017-Kongress wurde nun die Zulassungsstudie für das metastasierte Mammakarzinom vorgestellt, die OlympiaD-Studie [32], [33]. In dieser Studie wurden 302 Patientinnen randomisiert, die eine Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 hatten. Des Weiteren durften die Patientinnen nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapien erhalten haben. Hormonrezeptorpositive Patientinnen mussten mindestens eine Linie einer endokrinen Therapie erhalten haben [32]. Verglichen wurde eine Monotherapie mit Olaparib (2 : 1-Randomisation) mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (entweder Capecitabin, Eribulin oder Vinorelbin). In dieser Patientinnenpopulation mit einer per se schlechten Prognose konnte die progressionsfreie Zeit von im Median 4,2 Monaten unter Chemotherapie auf 7,0 Monate unter Olaparib-Monotherapie verbessert werden (HR = 0,58; 95%-KI: 0,43 – 0,80; p = 0,0009) [32], [33]. Im Gesamtüberleben zeigte sich bislang kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Randomisationsarmen (HR = 0,90; 95%-KI: 0,63 – 1,29; p = 0,57) [32]. Klinisch relevante Unterschiede bei Subgruppenanalysen konnten nicht nachgewiesen werden [32], [33], [34]. Anämien und Neutropenien waren mit 16,4% (Grad 3 und 4) bzw. 9,3% (Grad 3 und 4) die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Chemotherapie jedoch häufiger auftraten (26,4 und 49,5%) [32]. Auf Basis des klinisch relevanten Vorteils der Monotherapie mit dem PARP-Inhibitor im Vergleich zu einer Chemotherapie wird die Zulassung mit Spannung erwartet und bietet für dieses spezielle Kollektiv mit einer BRCA-Mutation eine vielversprechende weitere Therapieoption.

Eine weitere Studie mit dem PARP-Inhibitor Talazoparib bei BRCA1/2-mutierten Patientinnen, die vorgestellt wurde, ist die ABRAZO-Studie, an der auch deutsche Zentren teilgenommen haben [35]. Sie ist eine einarmige Studie mit 2 Kohorten. Eine Kohorte rekrutierte Patientinnen, die in der metastasierten Situation ein Ansprechen auf eine platinhaltige Chemotherapie zeigten, und eine weitere Kohorte Patientinnen, die 3 oder mehr Chemotherapien in der metastasierten Situation und noch kein Platin erhalten hatten. In Kohorte 1 zeigte sich ein medianes PFS von 4 Monaten (95%-KI: 2,8 – 5,4 Monate) und in Kohorte 2 ein PFS von 5,6 Monaten (95%-KI: 5,5 – 7,8 Monate) [35]. Auch bei diesem PARP-Inhibitor waren die häufigsten Nebenwirkungen Anämie bei 16% der Patientinnen (Grad 3 und 4) und Neutropenie (6% Grad 3 und 4). Des Weiteren wurde bei 10% der Patientinnen eine Grad-3/4-Thrombozytopenie berichtet [35].

Der Stellenwert der PARP-Inhibitoren im Vergleich zu Platintherapien wurde in der Brightness-Studie untersucht, die auf dem ESMO 2017 erneut vorgestellt wurde [36]. In dieser neoadjuvanten Studie wurden 634 triple-negative Mammakarzinompatientinnen (BRCA-Mutation nicht gefordert) eingeschlossen, und 3 Therapiearme verglichen: Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid vs. Paclitaxel und Carboplatin gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid vs. Paclitaxel + Carboplatin + Veliparib gefolgt von Doxorubicin + Cyclophosphamid. Die pCR-Raten für die 3 Regime waren: 31,0 vs. 57,5 vs. 53,2% [36], wobei der Unterschied zwischen den beiden Carboplatin enthaltenden Therapien nicht statistisch signifikant war, somit die Hinzunahme von Veliparib keine Verbesserung der pCR-Rate zeigte und aktuell nicht empfohlen werden kann (p = 0,357).

Die Patientinnenselektion auf der Basis der molekularen Veränderungen ebenso wie die Art der Vortherapien mit Platin scheinen eine wichtige Rolle bei der Behandlung mit PARP-Inhibitoren zu spielen. Die Weiterentwicklung des Verständnisses, welche Patientinnen für eine solche Therapie infrage kommen, ist von entscheidender Bedeutung für die erfolgreiche Etablierung dieser Therapie in der klinischen Praxis. Welche Rolle z. B. weitere Gene spielen, die im Rahmen der heutigen Panel-Testung bereits getestet werden, ist unklar. So ist für z. B. ATM, CHEK2, PALB2, BARD1 und RAD51D bekannt, dass sie, ähnlich wie BRCA1 und BRCA2, bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen eine Rolle spielen. Auch kommen sie bei Mammakarzinomen in einer Häufigkeit vor, dass eine Einordnung in einen therapeutischen Zusammenhang durchaus sinnvoll erscheint [37], [38]. Die Bedeutung weiterer Prädispositionsgene mit niedriger Penetranz ist bisher in die Therapieplanung noch nicht eingeflossen. Eine aktuelle Publikation, welche mehr als 122 000 Mammakarzinomfälle und mehr als 105 000 Kontrollen in eine genetische Untersuchung einschloss, konnte nachweisen, dass alle mittlerweile entdeckten Niedrigpenetranz-Varianten ca. 18% des familiären Risikos ausmachen [39]. Einige dieser Varianten sind besonders häufig bei Patientinnen mit einem triple-negativen Mammakarzinom [40], [41], [42], [43].


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Immunonkologie

Eine Studie, die den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab in 2 Kohorten in der neoadjuvanten Situation untersuchte, ist die KEYNOTE-173-Studie, welche auf dem ASCO 2017 vorgestellt wurde. Mit jeweils 10 Patientinnen pro Behandlungskohorte (keine Randomisation) konnten erste Einblicke in die pCR-Raten bei einer Therapie mit Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab gezeigt werden [44]. Bei einer Therapie mit nab-Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Pembrolizumab zeigten 50% der Patientinnen ein komplettes Verschwinden aller Tumorzellen. Bei einer Chemotherapie, die zusätzlich noch Carboplatin (in Kombination mit dem nab-Paclitaxel) integrierte, lag die pCR-Rate bei 80% [44].

In der metastasierten Situation wurde in der KEYNOTE-086-Studie eine Patientenpopulation mit einem triple-negativen Mammakarzinom eingeschlossen, welche noch keine vorherige Therapie in der metastasierten Situation hatte und bei welcher PD-L1 am Tumor positiv getestet wurde. Zum Zeitpunkt der Posterpräsentation waren 52 Patientinnen für eine Analyse verfügbar. Mit einer medianen Nachbeobachtung von 7 Monaten waren noch 15 Patientinnen (29%) unter einer Monotherapie mit Pembrolizumab [45].

Auch wenn in diesen beiden Studien keine klinisch persistierenden Nebenwirkungen beobachtet wurden, ist es wichtig, die Behandlung der neuartigen Nebenwirkungen im klinischen Alltag zu etablieren. Insbesondere neuroendokrine Nebenwirkungen fordern eine verbesserte Fortbildung des medizinischen Personals, um den Einsatz in der klinischen Praxis sicher zu gestalten.


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Biosimilars

Im Rahmen des Ablaufs des Patents von Trastuzumab wurden auf den diesjährigen Kongressen eine Reihe von Biosimilar-Studien mit Anti-HER2-Antikörpern vorgestellt [46] – [52]. 2018 wird mit der Einführung von 4 verschiedenen Antikörpern in Deutschland gerechnet. Am häufigsten wurde die Neoadjuvanz als Szenario für die Testung auf Biosimilarität gewählt. Die vorgestellten Studien sind in [Tab. 1] zusammengefasst. Alle Studien wurden im Sinne einer Äquivalenz der Trastuzumab-Biosimilars in Bezug auf das Erreichen einer pCR gewertet. Ebenso berichtete keine Studie von einem abweichenden Nebenwirkungsprofil oder anderen häufigeren Nebenwirkungen als unter Trastuzumab [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52].

Tab. 1 Antikörper, die als Biosimilars für Trastuzumab getestet wurden.

Name

Hersteller

N

pCR mit Trastuzumab

pCR mit Biosimilar

RR oder OR

Interpretation

Referenz

ABP980

Amgen

827

41,8%

47,8%

1,14 (90%-KI: 0,993 – 1,312)

Äquivalenz

[52]

CT-P6

Celltrion

549

50,4%

46,8%

0,9282 (95%-KI: 0,775 – 1,111)

Äquivalenz

[46], [51]

SB3

Samsung/Merck-MSD

800

42,0%

51,7%

1,259 (90%-KI: 1,112 – 1,426)

Äquivalenz

[47], [50]

PF-05280014

Pfizer

226

50,0%

47%

nicht berichtet

Äquivalenz

[49]

Für PF-05280014 wurde auch eine Studie in der Erstlinientherapie des metastasierten Mammakarzinoms mit 707 Patientinnen vorgestellt. Hier zeigte sich ein progressionsfreies 1-Jahres-Überleben für Trastuzumab von 52% und für PF-05280014 von 56%. Ebenso wurde ein ähnliches Nebenwirkungsprofil berichtet [48].


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Patientenmanagement

Im Rahmen von endokrinen Therapien war die Compliance und das Nebenwirkungsmanagement sowohl in der adjuvanten als auch in der metastasierten Situation schon lange im Fokus der behandelnden Ärztinnen und Ärzte [53], [54], [55]. Im Rahmen der neuen endokrinen Kombinationstherapien rücken diese Themen erneut in den Blickpunkt des Interesses. Im digitalen Zeitalter werden neue Möglichkeiten, die Patientinnen in die Krankenversorgung einzubeziehen, erforscht. So konnte in einer prospektiv randomisierten Studie, die Patientinnen und Patienten unter Chemotherapie mit einem fortgeschrittenen Mammakarzinom, urogenitalen oder gynäkologischen Karzinom oder Lungenkarzinom eingeschleust hatte (n = 766), nachgewiesen werden, dass die Nutzung von internetbasierten Fragebögen das Gesamtüberleben verbessert [56]. Die Patientinnen und Patienten, die in den Interventionsarm randomisiert wurden, wurden gebeten, vor und zwischen Krankenhausbesuchen 12 verschiedene Symptomkategorien internetbasiert zu berichten. Im anderen Randomisationsarm erfolgte die Erfassung von Nebenwirkungen lediglich entsprechend der klinischen Routine. Die Autoren berichten von einem signifikant besseren Gesamtüberleben mit einer HR von 0,832 (95%-KI: 0,696 – 0,995). Ein weiterer Effekt war eine seltenere Inanspruchnahme von Notaufnahmen [56].

Durch welche Mechanismen ein besseres Überleben in dieser Studie erreicht werden konnte, ist noch unklar. Es ist jedoch bekannt, dass Nebenwirkungen einen Einfluss auf die Compliance von Therapien haben können. Dieses kann wiederum in eine schlechtere Prognose resultieren. In dem Zusammenhang wurde insbesondere für endokrine Therapien beschrieben, dass unbehandelte Nebenwirkungen zu einer schlechteren Compliance führen können [54], [57], [58].

In Deutschland existieren einige Studienkonzepte, die im Sinne von elektronischer Medizin (eHealth) moderne, internetbasierte Systeme in Kooperation mit den Patientinnen testen. Die PreCycle-Studie randomisiert hierbei Patientinnen, die Palbociclib erhalten, in 2 Gruppen: eine, die ein webbasiertes Interaktions-Tool (CANKADO) benutzt, und eine, die nur mit Standardmethoden betreut wird [59]. In der PRAEGNANT-Studie und der Seraphina-Studie werden ebenfalls der Effekt von papierbasierten und webbasierten Patient reported Outcomes (PRO) bei Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom untersucht [60], [61], [62], [63], [64].


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Schlussfolgerung

Mit CDK4/6-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und den Immuntherapien sind neue Substanzklassen entweder bereits zugelassen oder befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung. Wie für alle Substanzen, die am Anfang ihres Routineeinsatzes im klinischen Alltag stehen, stellt sich für alle die Frage, in wie weit Patientinnen identifiziert werden können, die besonders von den Therapien profitieren, und welche besonders vor Nebenwirkungen geschützt werden müssen. In den nächsten Jahren werden hoffentlich für die eine oder andere Substanz klinische oder molekulare Prädiktoren etabliert, welche bei diesen Abwägungen helfen.


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

A. D. H. received honoraria from Teva, GenomicHealth, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer and Roche. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. received honoraria from Pfizer, Roche, MSD, Hexal, Novartis, Lilly, AstraZeneca, TEVA, Celgene, Eisai, medac and Thieme for advisory boards, lectures and travel support. M. W. received speaker honoraria from AstraZeneca, Celgene and Novartis. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis for consulting and clinical research management activities. C. H. received honoraria from Amgen, Celgene, Oncovis, Roche and Pfizer. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. A. received honoraria from Amgen, AbbVie, Bendalis, BMS, Celgene, IOMEDICO, Gilead, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Hexal, TEVA. W. J. received honoraria and research grants from Novartis. D. L. received honoraria from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. All other authors have declared no conflicts of interest.

A. D. H. hat Honorare von Teva, GenomicHealth, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenzuschüsse von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, unbeschränkte Forschungsstipendien und Forschungsmittel von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungen in Auftrag von Novartis durch. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, und Pfizer erhalten sowie Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, und TEVA erhalten sowie Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre. M. P. L. hat Honorare von Pfizer, Roche, MSD, Hexal, Novartis, Lilly, AstraZeneca, TEVA, Celgene, Eisai, medac und Thieme erhalten für Beratungsgremientätigkeiten, Vorträge und Reisekostenzuschüsse. M. W. hat Sprecherhonorare von AstraZeneca, Celgene und Novartis erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis für Beratertätigkeiten und Managementtätigkeiten in der klinischen Forschung erhalten. C. H. hat Honorare von Amgen, Celgene, Oncovis, Roche und Pfizer erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. A. hat Honorare von Amgen, AbbVie, Bendalis, BMS, Celgene, IOMEDICO, Gilead, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Roche, Hexal, und TEVA erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, und Roche erhalten. Alle anderen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge einer Förderung der Firma Pfizer. Pfizer hatte keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskripts. Für den Inhalt des Manuskripts sind alleine die Autoren verantwortlich.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen-Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   


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Fig. 1 Overall survival in the PALOMA 1 trial, modified according to [27].
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Fig. 2 Overall survival in the MONALEESA 2 trial, modified according to [28].
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Fig. 3 Time to chemotherapy in the PALOMA 1 trial, modified according to [27].
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Abb. 1 Gesamtüberleben in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach [27].
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Abb. 2 Gesamtüberleben in der MONALEESA-2-Studie, modifiziert nach [28].
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Abb. 3 Zeit bis zur Nutzung von Chemotherapie in der PALOMA-1-Studie, modifiziert nach [27].