Aktuelle Dermatologie 2018; 44(04): 140-143
DOI: 10.1055/s-0043-124053
Übersicht
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Hautkrebsvorsorge PLUS − Die Früherkennung von HPV-bedingten Plattenepithelkarzinomen in der dermatologischen Praxis

Advanced Skin Cancer Screening − About the Early Detection of HPV-Related Squamous Cell Carcinoma in Dermatological Practice
R. Hilfrich
Abviris Deutschland GmbH, Ammersbek
› Author Affiliations
Further Information

Korrespondenzadresse

Dr. Ralf Hilfrich, Geschäftsführer/Managing Director
Abviris Deutschland GmbH
Alter Teichweg 22 a
22949 Ammersbek

Publication History

Publication Date:
02 January 2018 (online)

 

Zusammenfassung

Die Zahl der Neuerkrankungen an HPV-bedingten Plattenepithelkarzinomen ist stark im Anstieg begriffen. Geschlechterspezifisch sind wesentliche Unterschiede hinsichtlich der Lokalisation der Kanzerosen erkennbar. Während Frauen überwiegend von Anogenitalkarzinomen betroffen sind, erkranken Männer in erster Linie an HPV-bedingtem Mund- und Rachenkrebs. Insgesamt stellen Karzinome in Mund und Rachen mittlerweile die häufigste HPV-bedingte Tumorart in den entwickelten Ländern dar. Die Früherkennung dieser Tumoren ist maßgeblich für eine gute Prognose. Während es bislang keine aussagekräftige und praktikable Methode der Früherkennung für HPV-bedingte Tumoren im Rachen gab, stellt das neue immunologische Testverfahren unter Verwendung von Anti-HPV16 L1 DRH1 eine sinnvolle Ergänzung des Hautkrebsscreenings dar.


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Abstract

The incidence of HPV-related squamous cell carcinoma is increasing rapidly. Significant gender-specific differences in the localization of the cancers are observed. While women are predominantly affected by anogenital carcinoma, men primarily develop HPV-related mouth and throat cancer. Overall, carcinomas in the mouth and throat are now the most common type of HPV-related tumors in developed countries. The early detection of these tumors is crucial for a good prognosis. While there has been no reliable and practical method of early detection of HPV-related tumors in the throat, the new immunological test procedure using anti-HPV16 L1 DRH1 is a useful adjunct to skin cancer screening.


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Einleitung

Humane Papillom-Viren (HPV) sind epitheliotrope DNA-Viren, die die Basalzellen des Plattenepithels der Haut und der Schleimhaut infizieren und gutartige wie auch bösartige Veränderungen hervorrufen können.

Aktuell sind mehr als 120 HPV-Subtypen bekannt [1], die aufgrund ihres Verwandtschaftsgrades in verschiedene Untergruppen (alpha, beta, gamma, my und ny) eingeteilt werden und sich an sehr unterschiedlichen Körperstellen manifestieren können.

Im Fokus dieses Artikels stehen nicht die kutanen HPV-Subtypen der beta-Gruppe, sondern die anogenitalen HPV-Subtypen der alpha-Gruppe wie bspw. HPV16 sowie deren klinisch relevante Früherkennung, da sich diese in rasanter Weise von der Anogenitalregion auf den Mund- und Rachenraum zu verbreiten scheinen.

30 Jahre nach der Erstbeschreibung HPV-bedingter Veränderungen in der Mundhöhle durch Syrjänen [2] führt diese als Virusepidemie eingestufte Situation zu alarmierenden Zahlen. Mittlerweile gibt es in den USA mehr HPV16-bedingte Karzinome des Mund- und Rachenraums als klassische HPV16-bedingte Tumorerkrankungen am Gebärmutterhals. [3] Wann diese Welle nach Europa schwappt, ist nur eine Frage der Zeit.

Kutane HPV-Typen

Beta- oder auch kutane HPV-Typen sind dadurch gekennzeichnet, dass ihnen das E5-Gen, eines der acht HPV-spezifischen Gene, komplett fehlt. Typische Erkrankungsbilder sind Verrucae vulgares, Verrucae plantares, Verrucae planae juvenilis und Epidermodysplasia verruciformis (EV). Karzinome werden durch diese HPV-Subtypen nur sehr selten induziert.

Veränderungen der Haut lassen sich durch visuelle Inspektion gut und frühzeitig erkennen, wobei die Ursache bzw. der Auslöser der Veränderung zunächst von untergeordneter Bedeutung ist. Dies gilt für die im Rahmen des Hautkrebsscreenings zu findenden UV-bedingten Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome ebenso wie für HPV-bedingte Veränderungen bspw. in Form von Condyloma acuminata oder Morbus Bowen.

Die histologische Klärung gibt Klarheit über Art und Ausmaß der Veränderung. HPV-spezifische Nachweismethoden können über die Bestimmung der Subtypen wie z. B. HPV6 oder HPV11 als Low-Risk-Typen bzw. HPV16 als High-Risk-Typ wichtige Zusatzinformationen über das Risikopotenzial der Läsion geben.

Auf der anderen Seite macht die HPV-DNA-Bestimmung ohne konkretes klinisches Korrelat aufgrund der geringen Spezifität wenig Sinn. Die Humanen Papillom-Viren sind ubiquitär präsent und als fakultativ pathogener Erreger führt eine einfache Infektion nicht obligat zu einer Erkrankung. Die allermeisten HPV-Infektionen verlaufen latent bzw. subklinisch. Tests zum Nachweis von HPV-Erbsubstanz können zwischen subklinischen und klinisch-relevanten HPV-Infektionen nicht unterscheiden, also dem Kliniker keinen Hinweis auf eine akute Erkrankung geben [4].


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HPV-bedingte Karzinome im Mund- und Rachenraum

In Deutschland erkranken jährlich mittlerweile rund 18 000 Menschen an einem Karzinom des Mund- und Rachenraums. Männer sind hierbei deutlich häufiger betroffen als Frauen [5].

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Abb. 1 Geschlechtsspezifische Verteilung HPV-bedingter Karzinome.

Obwohl bspw. die Inzidenz maligner Melanome deutlich höher liegt, versterben doppelt so viele Personen an Mund- und Rachenkrebs [5]. Hierbei werden insbesondere die positiven Effekte eines Früherkennungsprogramms deutlich. Im Gegensatz dazu werden derzeit über 60 % der Karzinome im Mund- und Rachenraum erst in den Tumorstadien T3 und T4 entdeckt, verbunden mit einer entsprechend schlechten 5-Jahres-Überlebensrate [6].

Wie eingangs bereits beschrieben, haben sich die Ursachen für Karzinome im Mund- und Rachenraum in den letzten Jahrzehnten dramatisch verändert ([Abb. 2]). Die klassischen Faktoren wie Tabak- und Alkoholkonsum werden im zunehmenden Maße von der HPV-Infektion verdrängt. Hierbei ist die HPV-Problematik im Mund- und Rachenraum ungleich verteilt. Im einsehbaren Bereich der Mundhöhle sind 5 bis 10 % der Karzinome HPV-bedingt, wohingegen deutlich über die Hälfte aller Tonsillenkarzinome HPV-induziert sind [7] [8].

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Abb. 2 Ursachen für Karzinome im Mund- und Rachenraum.

Warum das Virus im Kopf-Hals-Bereich, und zwar fast ausschließlich HPV16 [9], heute im Gegensatz zu früher zur Entstehung dieser Karzinome führt, ist weitestgehend unklar. Ein verändertes Sexualverhalten bzw. veränderte Sexualpraktiken sind einfache Erklärungen, die aber vermutlich zu kurz greifen.


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Welche Möglichkeiten der Früherkennung gibt es?

Anders als beim Gebärmutterhalskarzinom, wo die Übergangszone vom Platten- zum Zylinderepithel als der Ort der Tumorentstehung genau lokalisiert werden kann, ist die Situation im Mund- und Rachenraum deutlich unübersichtlicher.

Ein einfacher Abstrich analog dem Pap-Test, der einen repräsentativen Querschnitt aller Zellen geben kann, ist aufgrund der Größe und der mangelnden Erreichbarkeit des Areals im Rachenraum praktisch unmöglich. Wesentliche Bereiche wie bspw. die Krypten im Bereich der Tonsillen sind für einen Abstrich gar nicht zugänglich. Insofern sind histologische und molekulardiagnostische Untersuchungen für die Früherkennung nicht geeignet, sondern dienen, wie es heute praktiziert wird, primär der Abklärung von bereits festgestellten Läsionen.

Ähnlich verhält es sich mit der visuellen Inspektion in Form einer Pharyngoskopie. Sie ist ideal für abklärungsbedürftige Fälle, eignet sich aber aufgrund des Umfangs der Untersuchung nicht als Methode für eine routinemäßige Krebsvorsorge.

HPV-DNA-Bestimmungen sind in den letzten Jahren, u. a. am Gebärmutterhals, immer populärer geworden. Diese Verfahren können jedoch, wie bereits ausgeführt, zwischen HPV-Infektion und akuter HPV-bedingter Erkrankung nicht unterscheiden. Neueste Daten aus den USA belegen die sehr schlechte Spezifität dieser Nachweise auch für die Situation im Mund- und Rachenraum [10]. Rund 14,2 Millionen US-Bürger weisen HPV-DNA im Mund- und Rachenraum auf, rund 8,4 Millionen sind HPV-High-Risk-positiv. Dieser Rate stehen 11 600 HPV-bedingte Karzinome gegenüber [3]. D. h. nur eine von 1000 HPV-positiven Personen wird die Infektion nicht kontrollieren können und einen Tumor entwickeln.

Serologische Antikörperbestimmungen sind für die allermeisten Erreger die Stütze im Rahmen der Infektionsdiagnostik. HPV war in diesem Umfeld bisher ein Sonderfall bzw. eine Ausnahme. Die seit Anfang der 1990er-Jahre entwickelten serologischen Testsysteme verwenden Proteine, die innerhalb der Papillom-Viren eine sehr hohe Übereinstimmung zeigen [11]. Vor dem Hintergrund, dass einzelne HPV-Subtypen in bis zu 90 % identisch sind und auch zwischen kutanen und anogenitalen HPV-Typen die Übereinstimmung noch bei 60 % liegt, hat dies zur Folge, dass gruppenspezifische aber nicht typspezifische HPV-Antikörper nachgewiesen werden. Sprich, zwischen einer HPV1-bedingten Warze (Verruca vulgaris) und einem HPV16-bedingten Karzinom kann nicht unterschieden werden. Typischerweise liegt die Spezifität für z. B. Gluathathion-S-Transferase mit Capsid-Protein L1 (GST-L1)-basierte Testsysteme bei etwa 70 %, d. h. etwa jeder Dritte reagiert auf Basis dieses Tests positiv [12].

Für epidemiologische Studien werden diese Testsysteme als Infektionsmarker (marker of infection) noch heute regelmäßig verwendet, akute Erkrankungen lassen sich damit jedoch nicht identifizieren [13].

Deutlich spezifischer verhalten sich serologische Testsysteme, die HPV-L1-basierte Virus-ähnliche Partikel (VLP = virus like particles) als Antigen verwenden. Diese typspezifischen VLPs kennen wir von den HPV-Impfstoffen und nur noch jeder Zwanzigste weist entsprechende typspezifische Antikörper auf [11].

Da aber nur jeder Tausendste der HPV-infizierten Personen ein Karzinom entwickelt [10], sind auch diese Testsysteme nicht spezifisch genug und kommen daher, so wie die GST-basierten Testsysteme, nicht zur klinischen Anwendung.

Eine vielversprechende Methode zur Früherkennung von HPV-bedingten Tumoren stellt ein neuer, patentierter immunologischer Schnelltest dar. Seine sehr guten Leistungsdaten verdankt der Test der Verwendung des speziellen Antikörperklons Anti-HPV16 L1 DRH1, der gegen ein Protein gerichtet ist, das vom HPV16-bedingten Tumor gebildet wird. Das bedeutet, dass dieser Antikörper immer nur dann auftritt, wenn eine sehr häufig vorkommende subklinische HPV16-Infektion in eine Krebsvorstufe oder ein Karzinom übergegangen ist. Die Spezifität des Antikörpernachweises ist nach derzeitiger Studienlage mit 99,88 % extrem hoch [14] und entspricht in etwa einem positiven Befund auf 1000 Personen.

Die frei im Blut zirkulierenden Antikörper sind somit zuverlässiger Indikator für das Vorliegen einer HPV16-bedingten Kanzerose, da sie nahezu ausschließlich im Mund- und Rachenraum sowie der Anogenitalregion auftreten. Hierbei gibt es geschlechterspezifische Unterschiede ([Abb. 1]). Männer erkranken zu über 80 % im Mund- und Rachenraum und zu weniger als 20 % in der Anogenitalregion, wobei hier Analkarzinome bei homosexuellen Männern im Vordergrund stehen. Bei Frauen verhält es sich umgekehrt. Rund 93 % der Erkrankungen sind in der Anogenitalregion lokalisiert und nur 7 % im Mund- und Rachenraum [15].

Die Sensitivität des Antikörpernachweises scheint für HPV-bedingte Karzinome im Mund- und Rachenraum mit 85 – 90 % [16] [17], wohl aufgrund der Nähe zum lymphatischen Gewebe der Tonsillen, deutlich höher zu liegen als bei anogenitalen Karzinomen. Die Anogenitalkarzinome induzieren wohl nur in 50 – 70 % der Fälle eine Antikörperantwort, was der Sensitivität des Pap-Tests entspricht, die allgemein mit rund 50 % angenommen wird.

Erst kürzlich präsentierte Daten zu diesem Anti-HPV16 L1 DRH1-basierten-Antikörpernachweis zeigen darüber hinaus, dass die Antikörpermenge mit dem Therapieerfolg bei HPV16-positiven Rachenkarzinomen korreliert [17]. Einer erfolgreichen Entfernung des Tumorgewebes folgte eine sehr starke Abnahme der Antikörpermenge. Bei einer zunächst erfolgreich verlaufenden Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren wurde nach nebenwirkungsbedingter Beendigung der Therapie ein starker Wiederanstieg des Antikörpers beobachtet, sodass sich der Antikörpernachweis nicht nur als Screeninginstrument für die Früherkennung, sondern auch als unabhängiger Tumormarker eignen sollte.


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Umsetzung − Hautkrebsvorsorge plus

Früherkennungsuntersuchungen richten sich an augenscheinlich gesunde und beschwerdefreie Personen. Durch die Vorsorge soll eine Krankheit (oder ihre Vorstufen) entdeckt werden, bevor sie Beschwerden auslöst!

Dieser Grundsatz wird im Rahmen der Hautkrebsvorsorge bereits umgesetzt, um Karzinome des Plattenepithels frühzeitig zu erkennen. Bei leitlinienkonformem Vorgehen [18] ist der Blick auf die Mundschleimhäute bereits Bestandteil der Untersuchung. Um den nicht einsehbaren Bereich des Rachens in die Vorsorge zu integrieren, bietet sich eine ergänzende Antikörperbestimmung mit Anti-HPV16 L1 DRH1 an.

Das Schnelltestformat erlaubt den Einsatz des Verfahrens mit Kapillarblut in der ärztlichen Praxis, ohne dass Zusatzgeräte benötigt werden. Zu bedenken ist hierbei, dass es sich derzeit um eine reine privat zu liquidierende Leistung handelt.


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Interessenkonflikt

Dr. R. Hilfrich hat das immunologische Testverfahren auf Basis des Antikörperklons HPV16 L1 DRH1 entwickelt und das Unternehmen Abviris Deutschland GmbH gegründet, das dieses Testsystem kommerzialisiert.

  • Literatur

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Abb. 1 Geschlechtsspezifische Verteilung HPV-bedingter Karzinome.
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Abb. 2 Ursachen für Karzinome im Mund- und Rachenraum.