Einleitung Tumor infiltrierende Lymphozyten (TIL) sind ein Ansatzpunkt in der Behandlung von
fortgeschrittenen Zervixkarzinomen mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren [1]. Das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Therapien ist jedoch heterogen [2]. Bei Patientinnen mit Brustkrebs konnte ein Zusammenhang zwischen TIL und der Expression
verschiedener Steroidrezeptoren auf das Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs
gezeigt werden [3]. Ziel dieser Studie ist, den Einfluss von TIL unter Berücksichtigung des Progesteron-Rezeptor
A im Stroma (PRA_s), des histologischen Subtyps, des nukleären Glucocorticoid-Rezeptor
(GR_nuc) sowie von Genexpression steuernder Proteine und epigenetischer Veränderungen
auf das Überleben zu untersuchen.
Methoden Es wurde Gewebe von 250 Patientinnen aus München mit entweder Plattenepithelkarzinom
(n=199) oder Adenokazinom (n=247; 3 unbekannte Histologie) der Zervix uteri mittels
Immunhistochemie untersucht. Der Einfluss auf das Überleben wurde mittels Kaplan-Meier
und Korrelationsanalysen untersucht.
Ergebnisse In 11% konnte eine schwache, in 52% eine moderate und in 37% eine starke Infiltration
mit TIL gezeigt werden. Die TIL-Infiltration war negativ mit Prozentsatz des Progesteronrezeptor
A im Stroma (PRA_s) (p=0.037), der Histologie (p=0.009), der Expression von MDM2 (p=0.003),
den epigenetischen Modifikationen der Histone H3K9ac (p=0.03) und H3K4me3 (p=0.001)
jedoch positiv mit dem nukleären Glucocorticoidrezeptor (GR_nuc) (p=0.001) und korreliert.
In der Subgruppe der Plattenepithelkarzinome sind TIL negativ mit H3K4me3 (p<0.001)
signifikant korreliert, während bei Adenokarzinomen MDM2 negativ (p=0.003) und GR_nuc
positiv (p=0.007) korreliert sind.
Bei schwacher TIL-Infiltration ist der Progesteronrezeptor signifikant mit einem kürzeren
Überleben korreliert (p=0.004), während bei moderater und hoher Infiltration kein
signifikanter Zusammenhang besteht. Auch die Kombination aus PRA_s +/ PRA_n + und
PRA_s -/PRA_n - mit schlechter Prognose im Vergleich PRA_s +/PRA_n - und PRA_s -/PRA_n
+ zeigt sich nur bei schwacher TIL-Infiltration (p=.009) signifikant.
Das Überleben ist bei Expression von PRA_s im Gegensatz dazu bei moderater TIL-Infiltration
signifikant erhöht(p=0.028), bei hoher TIL-Infiltration ist ein positiver Trend (p=0.069)
zu erkennen.
Der Corepressor LCOR verhält sich in Abhängigkeit der TIL-Infiltration gegensätzlich.
Bei niedriger TIL-Infiltration ist bei positivem LCOR die mittlere Überlebenszeit
signifikant länger (LCOR positiv: 110.6 Monate; LCOR negativ: 39.0 Monate; p=0.003)
während bei hoher TIL-Infiltration bei positivem LCOR die mittlere Überlebenszeit
signifikant kürzer ist (LCOR positiv: 86.907 Monate; LCOR negativ: 111.750 Monate;
p=0.27)
Für GR_nuc_IRS zeigt sich bei niedriger TIL-Infiltration ein Trend für ein längeres
Überleben (p=0.082). Für NRIP konnte kein Zusammenhang für das Überleben in Abhängigkeit
von TIL gezeigt werden.
Zusammenfassung Der Grad der Infiltration durch TIL bei Zervixkarzinomen entscheidet über den Effekt
des PRA_s und PRA_nuc, des GR_nuc_IRS und von LCOR. Bei einer schwachen Infiltration
durch TIL ist der Progesteronrezeptor negativ, LCOR und der GC_nuc_IRS positiv mit
dem Überleben korreliert. Bei moderater Infiltration ist PRA_s positiv mit dem Überleben
korreliert. Bei starker Infiltration ist LCOR negativ mit dem Überleben korreliert,
während für PRA_s nur ein positiver Trend besteht.
