Akutes Leberversagen aufgrund schwerer idiosynkratischer Leberschädigung durch Metamizol – Charakterisierung potentieller genetischer Prognosemarker

Einleitung Für Metamizol sind bisher hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs), insbesondere eine Agranulozytose, beschrieben worden. Trotz seiner jahrzehntelangen Anwendung wurden bis vor kurzem nur wenige Berichte über Leberschäden durch Metamizol veröffentlicht. Im Beipackzettel wird zwar auf eine mögliche Hepatitis und UAWs bei Leberzirrhose hingewiesen eine Verschlechterung von Leberfunktionswerten oder ein akutes Leberversagen (ALF) werden nicht aufgeführt. In Anbetracht der umfangreichen hepatischen Metabolisierung von Metamizol, seiner Lipophilie und der relativ hohen Tagesdosis, die allesamt bekannte Risikofaktoren für eine medikamenteninduzierte Leberschädigung (DILI) sind, überrascht, dass das hepatotoxische Potenzial bisher kein Thema der Pharmakovigilanz war.

Ziel In einer Fallserie von bisher 3 PatientInnen mit reproduzierten, Metamizol-induzierter DILI erfolgte eine Whole-Exom-Analyse (WES) zur weiterführenden Charakterisierung des Risikos einer Metamizol DILI.

Methoden Die Diagnose von DILI basierte auf dem klinischen Verlauf (Metamizol Reexposition), dem histopathologischen Befund und dem RUCAM-Score (Roussel Uclaf Causality Assessment Method).

Ergebnisse Der klinische Verlauf der drei Fälle war charakterisiert durch die, in Unkenntnis der vorherigen Verläufe, mehrfache Reexposition von Metamizol im Rahmen von ärztlichen Therapien mit nachfolgendem ALF. Die Metamizol-DILI war in der histopathologischen Analyse durch ein hepatozelluläres Verletzungsmuster und einer Dominanz von eosinophiler Zellinfiltration und Nekrose gekennzeichnet. Bei allen drei Patienten konnte durch die erfolgte hepatologische Therapie, eine Lebertransplantation vermieden werden. Nach entsprechender Aufklärung gem. Gendiagnostikgesetz und der Zustimmung der PatientInnen erfolgte eine WES, die bisher bei einem Patienten eine genetische Mutation nachweisen konnte die mit einer Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD)-Defizienz assoziiert ist und somit auch mit verminderter Leberfunktion. Zusätzlich zeigte sich eine Mutation die mit einer Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Defizienz assoziiert ist.​

Schlussfolgerung In unserer Fallkohorte konnte erstmalig der Hinweis auf eine mögliche genetische Prädisposition für eine Metamimizol DILI gezeigt werden. Diese Mutationen könnten in Zukunft als prognostischer Marker fungieren und somit schwere Verläufe einer iatrogenen, medikamenteninduzierten Leberschädigung bis hin zum Leberversagen durch Metamizol verhindern.

 

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Publication History

Article published online:
28 August 2023