CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2018; 78(03): 237-245
DOI: 10.1055/s-0044-101613
GebFra Science
Review/Übersicht
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Update Mammakarzinom 2018 (Teil 1) – primäres Mammakarzinom und Biomarker

Article in several languages: English | deutsch
Florin-Andrei Taran
1  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Andreas Schneeweiss
2  National Center for Tumor Diseases, Division Gynecologic Oncology, University Hospital Heidelberg, Heidelberg, Germany
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Michael P. Lux
4  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Wolfgang Janni
5  Department of Gynecology and Obstetrics, Ulm University Hospital, Ulm, Germany
,
Andreas D. Hartkopf
1  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Naiba Nabieva
4  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Friedrich Overkamp
6  OncoConsult Hamburg GmbH, Hamburg, Germany
,
Hans-Christian Kolberg
7  Department of Gynecology and Obstetrics, Marienhospital Bottrop, Bottrop, Germany
,
Peyman Hadji
8  Department of Bone Oncology, Nordwest Hospital, Frankfurt, Germany
,
Hans Tesch
9  Oncology Practice at Bethanien Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany
,
Achim Wöckel
10  Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany
,
Johannes Ettl
11  Department of Obstetrics and Gynecology, Klinikum rechts der Isar, Technical University of Munich, Munich, Germany
,
Diana Lüftner
12  Charité University Hospital, Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Hematology, Oncology and Tumour Immunology, Berlin, Germany
,
Markus Wallwiener
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
,
Volkmar Müller
13  Department of Gynecology, Hamburg-Eppendorf University Medical Center, Hamburg, Germany
,
Matthias W. Beckmann
4  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Erik Belleville
14  ClinSol GmbH & Co KG, Würzburg, Germany
,
Diethelm Wallwiener
1  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Sara Y. Brucker
1  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Tübingen, Tübingen, Germany
,
Peter A. Fasching
4  Erlangen University Hospital, Department of Gynecology and Obstetrics, Comprehensive Cancer Center Erlangen-EMN, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Germany
,
Tanja N. Fehm
15  Department of Gynecology and Obstetrics, University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany
,
Florian Schütz
3  Department of Obstetrics and Gynecology, University of Heidelberg, Heidelberg, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen–Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   

Publication History

received 19 January 2018
revised 24 January 2018

accepted 24 January 2018

Publication Date:
21 March 2018 (online)

 

Zusammenfassung

In dieser Übersichtsarbeit wird dargestellt, wie neue Therapien oder neue Aspekte etablierter Therapien in Zusammenhang mit neuesten, aktuellen Erkenntnissen stehen. Neoadjuvanz, Lokaltherapie, neue Aspekte der Systemtherapie und Prognose- sowie Prädiktivfaktoren werden beleuchtet. In der Neoadjuvanz ist nach wie vor der Zusammenhang zwischen pCR und Prognose von Interesse, ebenso wie neue molekulare Prädiktoren für neue Therapien wie CDK4/6-Inhibitoren zu identifizieren. Bei der operativen Behandlung wird weiter nach einer Reduktion der Aggressivität gestrebt. Insbesondere das duktale Carcinoma in situ muss dafür noch besser verstanden werden. Bei den Systemtherapien wächst die Datenlage zum Verständnis der besten Kombinationen und Therapieabläufe für bestehende Therapieverfahren. Letztendlich muss mithilfe von Prognose- und Prädiktivfaktoren vermieden werden, dass Übertherapien stattfinden und nur die Patientin spezifische Therapien erhält, welche bei dieser individuellen Patientin eine nachgewiesene Wirksamkeit mit wenig Nebenwirkungen haben.


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Einführung

Die Behandlung des primären Mammakarzinoms konnte in den letzten Jahrzehnten durch verschiedene medizinische Fortschritte verbessert werden [1], [2], [3]. Insbesondere der Versuch, Therapien zielgerichtet für molekulare Subgruppen zu erstellen, ist vielversprechend, die Effektivität möglichst hoch und die Nebenwirkungsrate möglichst gering zu halten, und dabei nur die Patientinnen zu behandeln, die von einer bestimmten Therapie profitieren. Dass hier jedoch noch großer Verbesserungsbedarf im Bereich der Therapieentwicklung besteht, zeigen einige Studien in der adjuvanten Situation, die Zehntausende von Patientinnen einschließen, jedoch keinen Prognosevorteil herausarbeiten konnten. Ein besseres Verständnis von Prognose- und Prädiktivfaktoren könnte dabei helfen, neue und intelligente Studien zu planen.

Im Folgenden sollen die Grundlagen für die Behandlung des primären Mammakarzinoms und für Prognose- und Prädiktivfaktoren anhand neuer, publizierter Studien sowie auf aktuellen Kongressen vorgestellter Daten (u. A. San Antonio Breast Cancer Symposium 2017) näher erläutert werden.


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Neoadjuvante Therapie des primären Mammakarzinoms

Die neoadjuvante Therapie ist für einige Patientinnengruppen inzwischen ein Standard in der Therapie des frühen Mammakarzinoms [4], wobei noch zahlreiche Fragen Gegenstand von laufenden Untersuchungen sind wie zum Beispiel die Frage prädiktiver Marker [5], [6], die Auswahl der richtigen Chemotherapie und die Integration von biologischen Therapien [2], [7]. Eine kürzlich publizierte Metaanalyse, die Patientinnen mit neoadjuvanter und adjuvanter Therapie verglichen hatte, konnte zeigen, dass das Gesamtüberleben nicht unterschiedlich und die Therapie der adjuvanten Therapie gleichzustellen ist. Jedoch scheinen Patientinnen, die nach historischen Kriterien neoadjuvant behandelt wurden, bei brusterhaltender Therapie (BET) ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko zu haben [8], wobei nicht klar ist, ob sich diese Ergebnisse auf nach aktuellen Kriterien behandelte Patientinnen übertragen lassen.

Prädiktive Faktoren für eine Anti-HER2-Therapie in der Neoadjuvanz

In einer aktuellen Analyse der NeoALTTO-Studie, die fast eine Verdoppelung der pCR-Rate durch die Hinzunahme von Lapatinib zu Trastuzumab gezeigt hatte, wurde die Frage der Vorhersage der pCR und auch des Event-freien Überlebens (EFS) durch CNAs (copy number alterations) untersucht. Die Ergebnisse waren nicht überraschend, denn so hat beispielsweise die Expression von HER2 einen höheren Einfluss auf die pCR als dessen Amplifikation. Eine höhere genomische Instabilität sagte bei hormonrezeptorpositiven Tumoren eine höhere pCR-Rate vorher. Es konnte kein Gen oder eine Genregion identifiziert werden, die eine Vorhersage des EFS erlaubte [9]. Auch für eine weitere Studie, die sich mit der Kombination von Lapatinib und Trastuzumab in der Neoadjuvanz beschäftigte, die CALBG 40601, liegen aktuelle Ergebnisse zum Zusammenhang von pCR und invasivem rückfallfreien Überleben (iDFS) vor. Obwohl die Hinzunahme von Lapatinib nur einen marginalen Einfluss auf die pCR hatte, zeigt sich ein signifikanter Benefit bezüglich des iDFS. Die günstigste Prognose hatten Patientinnen, die als Luminal A klassifiziert wurden. Ein unabhängiger prädiktiver Faktor sowohl für die pCR als auch iDFS ist die Immunaktivierung, gemessen durch eine RNA-Signatur [10].


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Zusammenhang zwischen pCR und Prognose

Einen weiteren wichtigen Beitrag zur Frage der Prädiktion im Rahmen der Neoadjuvanz leistete eine Auswertung der Plattform-Studie I-SPY2, in der der Frage nach dem Zusammenhang zwischen pCR und EFS sowie des fernmetastasenfreien Überlebens (DDFS) nachgegangen wurde, welcher seit den beiden Landmark-Publikationen Gegenstand andauernder Diskussionen ist [11], [12]. Hier konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen pCR und den Überlebensvariablen EFS und DDFS gezeigt werden, welcher unabhängig vom biologischen Subtyp oder der durchgeführten Therapie war. Diese Daten bestätigen einmal mehr, dass die Entscheidung der Zulassungsbehörden sowohl in den USA als auch Europa, die pCR als Endpunkt für eine beschleunigte Zulassung von neuen Medikamenten anzusehen, richtig war und ist [13]. Bestätigt wurde dies auch noch einmal eindrücklich durch eine kürzlich vorgestellte Analyse der GeparSepto-Studie, die zeigen konnte, dass der signifikante pCR-Vorteil, den der Austausch von wöchentlichem Paclitaxel durch wöchentliches nab-Paclitaxel bewirkte und der bereits 2016 publiziert wurde, nun auch in einen signifikanten Überlebensvorteil übertragen wurde [14].


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CDK4/6-Inhibitoren in der Neoadjuvanz

Die neoadjuvante Studie NeoMONARCH [15], [16] untersuchte eine chemotherapiefreie Kombination aus dem CDK4/6-Inhibitor Abemaciclib und dem Aromatasehemmer Anastrozol im Vergleich zu entweder Abemaciclib alleine oder Anastrozol alleine. Primärer Endpunkt war der Abfall des Ki-67 als Parameter der Proliferationsaktivität nach 14 Tagen Therapie, bestimmt durch eine erneute Stanzbiopsie. Dabei zeigte sich ein stärkerer Abfall sowohl durch die Kombination als auch durch Abemaciclib alleine im Vergleich zu Anastrozol. Dies korrelierte auch mit dem klinischen Ansprechen nach 16 Wochen, sodass die Kombination aus einem Aromatasehemmer und einem CDK4/6-Inhibitor als vielversprechende Option für die neoadjuvante endokrine Therapie betrachtet werden darf. Häufigste Nebenwirkung von Abemaciclib war Durchfall mit 61,4%, wobei nur 4,9% Grad 3 erreichten [17].


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Lokoregionäre Therapie des primären Mammakarzinoms

Rolle des Resektionsabstands genauer beschrieben

Bei der BET ist die komplette Entfernung des Tumors Voraussetzung für ein niedriges Lokalrezidivrisiko. Die Frage nach dem optimalen Randabstand wird allerdings nach wie vor kontrovers diskutiert. Sowohl die aktuelle S3-Leitlinie als auch die Leitlinie der American Society of Oncology (ASCO) erachten die Resektion als ausreichend, wenn kein Tumorgewebe am Schnittrand nachweisbar ist („no ink on tumor“) [18]. Hintergrund für dieses Vorgehen ist insbesondere eine Metaanalyse aus 2014, die 33 Einzelstudien umfasst [19]. Im Rahmen einer erneuten Metaanalyse [20], bei der insgesamt 38 Einzelstudien und Daten von über 55 000 Patienten berücksichtigt wurden, bestätigt sich, dass die Lokalrezidivrate vom Resektionsstatus abhängt (R0, d. h. „no ink on tumor“: 3,8% vs. R1: 10,3%). Im Gegensatz zu den Ergebnissen der vorhergehenden Untersuchung scheint sie mit zunehmendem Abstand allerdings abzunehmen: Während die Lokalrezidivrate bei einem Resektionsrand von 0 – 2 mm 7,2% beträgt, sind es bei 2 – 5 mm nur noch 3,6% und bei > 5 mm 3,2%. Aufgrund der eingeschränkten Aussagekraft einer retrospektiven Metaanalyse sind weitere prospektive Untersuchungen notwendig, um die Frage nach dem optimalen Randabstand im Kontext von Tumorbiologie, moderner präoperativer Diagnostik und adjuvanter Systemtherapie zu beantworten.


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Weitere Abnahme der Aggressivität der axillären Operation wahrscheinlich

Seit den Ergebnissen der ASOG Z0011-Studie sollte bei pT1c/pT2/cN0-Patientinnen, die eine brusterhaltende Operation mit anschließender Bestrahlung erhalten, auf eine sekundäre Axilladissektion (ALNE) auch dann verzichtet werden, wenn maximal 2 Sentinel-Lymphknoten befallen sind [21]. In der IBCSG 23-01-Studie wurde prospektiv randomisiert untersucht, inwieweit bei Patientinnen mit Mikrometastasen (≥ 2 mm) in einem oder mehreren Sentinel-Lymphknoten auf eine anschließende ALNE verzichtet werden kann [22]. Nach einem mittleren Follow-up von mittlerweile 9,8 Jahren zeigt sich kein Unterschied bez. krankheitsfreiem und Gesamtüberleben. Die IBCSG 23-01 unterstreicht daher die Ergebnisse der Z0011-Studie und die onkologische Sicherheit einer zunehmenden Deeskalation in der Axillachirurgie.


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Identifikation von DCIS-Patientinnen für eine antihormonelle Therapie

Östrogen ist einer der Mediatoren von Tumorwachstum und Metastasierung. Eine Therapie mit z. B. Letrozol ist dafür bekannt, dass sie beim invasiven Karzinom das Tumorwachstum stoppen kann [23]. Für Patientinnen mit einem duktalen Carcinoma in situ (DCIS) sind solche Daten jedoch nicht bekannt, obwohl es eine Diskussion gibt, ob und welche DCIS-Patientinnen mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden sollten. Eine kürzliche, einarmige Phase-II-Studie (CALGB 40903) hat eine 6-monatige Therapie mit Letrozol im präoperativen Setting bei 55 Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem (≥ 1% positive Zellen in der Immunhistochemie) DCIS untersucht [24]. Ziel der Studie war die Identifikation von Subgruppen, die am ehesten für eine systemische antihormonelle Therapie geeignet sind. Zielgröße war eine im MRT messbare Läsion zwischen 1 und 7 cm. Nach 3 Monaten Therapie konnte eine Reduktion des Tumorvolumens im MRT um durchschnittlich 33% (37% Volumenreduktion nach 6 Monaten) erreicht werden. Des Weiteren konnte am Tumor im Therapieverlauf gezeigt werden, dass sowohl die Expression von Östrogen- und Progesteronrezeptoren als auch die Ausprägung des Proliferationsmarkers Ki-67 durch die Therapie reduziert werden konnten. Diese Studie bietet die ideale Grundlage, durch das Monitoring der Biomarker Patientinnen zu identifizieren, die auf eine Therapie ansprechen.


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Neue Aspekte der Systemtherapie des primären Mammakarzinoms

Neben der Entwicklung von neuen Therapien und der Durchführung von großen Therapiestudien werden immer häufiger neue Aspekte bestehender Therapien beleuchtet, die etablierte Therapieregime entweder durch die Einführung von Prognose- oder Prädiktivfaktoren, die Vereinfachung der Therapieschemata oder durch die Vermeidung von Nebenwirkungen optimieren.

Ki-67 im Verlauf unter Antihormontherapie als prädiktiver Marker

Die Vorarbeiten, welche durch die DCIS-Studie CALGB 40903 geleistet wurden, waren für das invasive Mammakarzinom bereits bekannt [25], [26]. Dass eine Therapie mit Aromatasehemmern bei einigen Patientinnen eine Reduktion von Ki-67 nach 2 Wochen bewirkt, lässt die Frage aufkommen, ob diese nach 2 Wochen gemessene Reduktion einen prädiktiven Marker für die Wirksamkeit einer Antihormontherapie darstellt. In der POETIC-Studie wurde diese Fragestellung getestet [27]. Hier wurden 4480 Patientinnen randomisiert. Eine Gruppe erhielt vor der Operation eine 2-wöchige Aromatsehemmertherapie, die andere wurde nicht vorbehandelt. Beide Gruppen wurden 2 Wochen vor der Operation biopsiert, um die Ausprägung von Ki-67 zwischen Stanze und Operation zu vergleichen. So konnte bestätigt werden, dass der Aromatasehemmer die Expression von Ki-67 herunterreguliert [27]. Patientinnen, bei denen die Antihormontherapie die Expression von Ki-67 nicht herunterregulieren konnte, zeigten eine Rückfallrate von ca. 20%. Dies ist eine Größenordnung, bei der abzuwarten ist, inwiefern sich ein solches Testverfahren gegenüber Multigen-Tests etablieren kann.


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GnRH als ovarieller Protektor unter Chemotherapie bestätigt

Bei der Identifikation von immer mehr Patientinnen mit einer guten Prognose rücken die Nebenwirkungen immer weiter in den Blickpunkt des Interesses. Eine davon ist die Toxizität, die eine Chemotherapie auf die Ovarien der jungen Frauen mit Kinderwunsch hat. Eine Strategie ist die Gabe von GnRH-Analoga zeitgleich zur Chemotherapie. Diese Behandlung soll die Ovarien während der Chemotherapie schützen. Es wurden Daten von 873 Patientinnen aus 5 prospektiv randomisierten Studien für diese Metaanalyse herangezogen. Es hat sich gezeigt, dass die Rate an chemotherapieinduzierter prämaturer Ovarialinsuffizienz bei den Patientinnen, die mit GnRH-Analoga behandelt wurden, deutlich niedriger war als bei denen, die keine GnRH-Analoga erhielten (14,1 vs. 30,9%). Die Rate an Schwangerschaften in der GnRH-Gruppe war deutlich höher (10,3 vs. 5,5%) [28]. Die untersuchten Prognoseparameter zeigten keine Unterschiede zwischen beiden Gruppen, sodass bei der Behandlung die onkologische Sicherheit nicht beeinträchtigt zu sein scheint.

Vor diesem Hintergrund könnten Prädiktoren, die darauf hinweisen, welche Frauen ein besonders hohes Risiko haben, eine chemotherapieinduzierte prämature Ovarialinsuffizienz zu erleiden, eine Hilfe sein, um über den Einsatz einer solchen Behandlung zu entscheiden. Es werden z. B. das Anti-Müller-Hormon (AMH) [29] oder genetische Keimbahnvarianten, die mit Beginn und Ende der Regelblutung zusammenhängen, als Prädiktoren diskutiert [30], [31], [32], [33].


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Erhöhung der Dosisintensität bei adjuvanter Chemotherapie reduziert Rezidivrate und Mortalität

In einer EBCTCG-Metaanalyse bei 21 000 Patientinnen aus 16 randomisierten Studien wurde untersucht, welche Auswirkungen eine Intensivierung der Dosisintensität adjuvanter Chemotherapien hat [34]. Unabhängig davon, ob die Dosisintensivierung durch eine Intervallverkürzung oder durch simultane Anthracyclin- und Taxangaben erzielt wurde, führte sie zu einer Abnahme der Rezidivrate und zu einer Reduktion der Mortalität.


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Behandlung des primären hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinoms

Ovarielle Suppression und Aromatasehemmer optimal bei prämenopausalen Patientinnen?

Die optimale antiendokrine Behandlung von Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom ist immer noch unter Diskussion. Hierbei war die Fragestellung, ob eine Behandlung mit einem Aromatasehemmer und einer ovariellen Suppression (OFS) eine adequate Behandlung der prämenopausalen, hormonrezeptorpositiven Patientin ist, oder Tamoxifen gegeben werden sollte. Die erste Analyse der Studien SOFT und TEXT ([Abb. 1]) zeigte, dass die Brustkrebspatientinnen über alle Subgruppen hinweg nicht von einer OFS profitierten [35]. Kürzlich wurde eine Analyse mit einem Follow-up von 8 Jahren vorgestellt. Nach dieser langen Beobachtungszeit zeigte sich für die prämenopausalen Patientinnen ein Vorteil in Bezug auf das rückfallfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach einer OFS verglichen mit Patientinnen, die keine OFS erhielten. Absolut verbesserte sich das Gesamtüberleben um 1,9% in der Gesamtpopulation und um 4,2% bei Patientinnen, die ein hohes Rückfallrisiko hatten und eine Therapie mit Tamoxifen und OFS erhielten [36]. Diese Daten könnten dahingehend eine klinische Relevanz haben, dass Patientinnen mit einem hohen Rückfallrisiko OFS angeboten werden könnte. Diese Patientinnen erhielten in den letzten Jahren immer seltener OFS aufgrund der widersprüchlichen Datenlage und der bislang nicht berichteten Verbesserung des Gesamtüberlebens. Auch konnte in dieser Analyse mit langer Nachbeobachtung bestätigt werden, dass eine Behandlung mit Aromatasehemmer und OFS in einer besseren Prognose resultiert als eine Behandlung mit Tamoxifen und OFS. Die absolute Verbesserung des rückfallfreien Überlebens betrug 4% [36]. Sogar größere Effekte konnten in der Gruppe von besonders jungen Frauen und in der Gruppe der mit Chemotherapie Behandelten gesehen werden. Dies übertrug sich jedoch nicht in einen Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben. Patientinnen unter einer OFS sollten jedoch in Bezug auf die Nebenwirkungen sorgfältig betreut werden. Nach einem Jahr beendeten 19% der Patientinnen mit OFS die Therapie verglichen mit 6% der Patientinnen ohne OFS [36].

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Abb. 1 Studiendesign der Studien SOFT und TEXT [36].

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Erweiterte Therapie mit einem Aromatasehemmer für 2 Jahre nach 5 Jahren Antihormontherapie ausreichend?

Bei der Behandlung von postmenopausalen Patientinnen mit primärem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom konnte bereits gezeigt werden, dass eine Therapie mit einem Aromatasehemmer nach einer 5-jährigen Therapie mit Tamoxifen zu einer Verbesserung des rückfallfreien Überlebens führen kann [37]. Die optimale Therapiedauer dieser sogenannten ausgeweiteten antihormonellen Therapie (extended therapy) wird jedoch noch kontrovers diskutiert [38], zumal die publizierten Daten hierzu inkonsistent sind [38], [39], [40], [41], [42]. Kürzlich wurde eine österreichische Studie zu dieser Fragestellung präsentiert ([Abb. 2]) [43]. Die ABCSG-16-Studie randomisierte 3494 postmenopausale Patientinnen mit einem primären hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom, nachdem diese bereits für 5 Jahre eine Therapie mit Tamoxifen oder einer Sequenz aus Tamoxifen und Aromatasehemmer oder Up-Front-Aromatasehemmer bekommen hatten, in einen Therapiearm mit 2 Jahren Aromatasehemmer vs. einen Therapiearm mit 5 Jahren Aromatasehemmer. Es konnten keine Unterschiede in Bezug auf das rückfallfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die Zeit bis zum Auftreten von Zweitkarzinomen oder kontralateralen Mammakarzinomen gezeigt werden [43]. Auf der anderen Seite war die Rate an Knochenbrüchen deutlich höher bei Patientinnen, die den Aromatasehemmer über zusätzliche 5 Jahre erhalten hatten (6 vs. 4%) [43]. Diese Daten unterstützen, dass eine erweiterte Therapie nach 5 Jahren mittels endokriner Therapie für 2 Jahre ausreichend sein sollte, um einen Effekt auf die Prognose bewirken zu können. Bei nach wie vor widersprüchlicher Datenlage sollte jedoch eine Metaanalyse durchgeführt werden.

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Abb. 2 Studiendesign der ABCSG-16-Studie [43].

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Behandlung des primären, HER2-positiven Mammakarzinoms

Dauer der Trastuzumab-Therapie – es ändert sich nichts

Die Behandlung von HER2-positiven Patientinnen mit frühem Mammakarzinom beinhaltet die Gabe von Trastuzumab über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten. In der HERA-Studie erzielte eine längere Therapiedauer (24 Monate) keinen zusätzlichen Benefit [44]. Der Behandlungszeitraum wurde jedoch nicht empirisch festgelegt. Daher stellt sich die Frage, ob eine kürzere Behandlung nicht ebenso effektiv wie die Standarddauer ist. Vor diesem Hintergrund konnte die französische PHARE-Studie keine Nichtunterlegenheit einer adjuvanten Trastuzumab-Gabe von lediglich 6 Monaten gegenüber der Standardtherapie über 12 Monate aufzeigen [45]. Allerdings gab es Hinweise darauf, dass sich der Nutzen einer 12-monatigen Behandlung vor allem auf diejenigen Patientinnen beschränkt, welche Trastuzumab sequenziell zur Chemotherapie erhalten. Dies könnte durch einen synergistischen Effekt der parallelen Gabe von Trastuzumab und Taxanen erklärt werden [46]. In der SOLE-Studie [47] wurde daher untersucht, ob nach einer kurzen Trastuzumab-Therapie über 9 Wochen, die parallel zur Chemotherapie mit Docetaxel (3 Zyklen à 80 oder 100 mg/m2 alle 3 Wochen) erfolgt, auf die anschließende komplettierende Trastuzumab-Therapie verzichtet werden kann. Alle Patientinnen erhielten zudem eine anthracyclinhaltige Therapie mit F600/E75/C600 und je nach Indikation eine adjuvante Radiatio und/oder eine adjuvante endokrine Therapie über mindestens 5 Jahre. Insgesamt wurden 2176 Patientinnen eingeschlossen. Nach einem mittleren Follow-up von 5 Jahren wurde der primäre Endpunkt (Nichtunterlegenheit von 9 Wochen Trastuzumab in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben) nicht erreicht (nach 5 Jahren waren 90,5% der Patientinnen, die 12 Monate Trastuzumab erhalten hatten, krankheitsfrei, hingegen waren es bei den Patientinnen, die 9 Wochen Trastuzumab erhalten hatten, nur 88,0%; HR: 1,39; 90%-KI: 1,12 – 1,72). Damit bleibt die Behandlung über einen Zeitraum von insgesamt 12 Monaten weiterhin Standard. Interessanterweise zeigten sich in der Subgruppenanalyse erneut Hinweise für einen Synergieeffekt in Bezug auf die Taxan-Chemotherapie: Von der 12-monatigen Behandlung profitierten vor allem Patientinnen, die Docetaxel in einer Dosierung von lediglich 80 mg/m2 erhalten hatten. In weiteren prospektiven Studien sollte daher die optimale Dosierung der Taxanbehandlung in Kombination mit einer HER2-zielgerichteten Therapie untersucht werden.


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Biosimilars zu Trastuzumab – die Datenlage verdichtet sich

Nach Ablauf des Patentschutzes stehen mittlerweile für die HER2-zielgerichtete Therapie mit Trastuzumab mehrere Biosimilars zur Verfügung [2]. Die Molekülstruktur dieser Substanzen ist nicht völlig identisch mit dem Originalwirkstoff. Daher sind, im Gegensatz zu den klassischen Generika, aufwendigere Zulassungsverfahren notwendig. Ein Biosimilar darf im Vergleich zum Originalwirkstoff keine wesentlichen klinischen Unterschiede in Bezug auf Qualität, Effektivität und Sicherheit aufweisen. In einer randomisiert doppelt-verblindeten Studie wurde bei Patientinnen mit frühem, nicht metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom der Biosimilar ABP-980 mit originärem Trastuzumab verglichen. Die Studie bestand aus einer neoadjuvanten Phase (4 Zyklen in Kombination mit Paclitaxel) und einer adjuvanten Phase (Komplettierung der HER2-zielgerichteten Therapie auf ein Jahr). Auf dem ESMO-Kongress 2017 wurden bereits die Daten der neoadjuvanten Phase präsentiert; hier zeigten sich seitens Effektivität (pCR-Rate) und Sicherheit keine Unterschiede [48]. Auf dem San Antonio Breast Cancer-Symposium 2017 wurden die Safety-Daten der adjuvanten Phase vorgestellt [49]. Auch hier wurden im Vergleich zu Trastuzumab keine wesentlichen Unterschiede festgestellt; insbesondere war die kardiale Toxizität (Inzidenz eines Abfalls der linksventrikulären Funktion: 1 – 3%) in allen Therapiearmen ähnlich. In Zukunft werden Biosimilars im klinischen Alltag daher eine zunehmende Rolle spielen. Welche Präparate es jedoch auf den Markt schaffen, ist momentan unklar, weil sich einige der Arzneimittelhersteller zurzeit in Patentklagen gegeneinander befinden [50].


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Prognose- und Prädiktivfaktoren

Prognose- und Prädiktivfaktoren sind notwendig, um die Prognose von Patientinnen abzuschätzen und die Effektivität von Therapien vorherzusagen [51], [52]. In der adjuvanten Situation gibt es mehrere Ansätze, wie z. B. Patientinnen mit einer exzellenten Prognose identifiziert werden können, bei denen eine Chemotherapie vermieden werden kann. Hierbei sind Genexpressionsanalysen von 10 bis 100 Genen am weitesten entwickelt [53], [54]. Aber auch das Wissen um das Vorhandensein von Mutationen in Keimbahn und vor allem im Tumor, in zirkulierenden Tumorzellen oder zirkulierenden Nukleinsäuren des Tumors gewinnt zunehmend wissenschaftlich an Bedeutung [51], [55].

Circulating Tumor Cells als Prognosemarker im Langzeit-Follow-up

Der Nachweis zirkulierender Tumorzellen (CTCs) vor adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie im Blut mittels CellSearch ist ein bereits beschriebener Prognosefaktor [56], [57], [58]. Von klinischer Relevanz ist auch die Abschätzung des Rezidivrisikos mehrere Jahre nach Ersttherapie, da hiermit beispielsweise die Entscheidungsfindung über die Fortführung einer adjuvanten endokrinen Therapie über einen Zeitraum länger als 5 Jahre hinaus unterstützt werden könnte. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer kürzlich vorgestellten Studie von Bedeutung [59]. Blut von 546 Patientinnen aus einer klinischen Studie zur adjuvanten Chemotherapie (E5103) wurde einmalig auf CTCs untersucht. Die mediane Zeit zwischen Studieneinschluss und Blutentnahme betrug 5,2 Jahre. Mindestens eine CTC wurde bei 4,9% der Patientinnen nachgewiesen. In der für klinische Risikofaktoren adjustierten multivariaten Analyse hatten Patientinnen mit Nachweis von CTCs ein 18,3-fach erhöhtes Risiko, ein Rezidiv zu erleiden. Diese Ergebnisse unterstreichen die biologische Relevanz von CTCs auch in der nicht metastasierten Situation, allerdings wurde kein Vergleich mit der Untersuchung klassischer Tumormarker unternommen. Diese Ergebnisse unterstützen die Ergebnisse der SUCCESS-A-Studie [60], in der bei einer Bestimmung von CTCs 2 Jahre nach Erstdiagnose ebenfalls der prognostische Effekt für den Verlauf nach 2 Jahren nachgewiesen werden konnte.


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Keimbahnmutationen als prognostische und prädiktive Marker

Keimbahnmutationen von Patientinnen mit Mammakarzinom werden zunehmend beachtet. Für einige genetischen Varianten konnte eine prognostische oder prädiktive Bedeutung nachgewiesen werden [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69]. In einigen Patientinnengruppen gibt es bereits relativ detailliertes Wissen über die Bedeutung von BRCA1/2-Mutationen für die Prognose. Die kürzlich publizierte POSH-Studie konnte fast 3000 primäre Mammakarzinompatientinnen, die jünger als 40 Jahre an Mammakarzinom erkrankten, nachbeobachten und auf BRCA1/2-Mutationen testen [70]. In dieser Studie konnte kein Unterschied im Überleben nachgewiesen werden. Diese Daten könnten Implikationen für das klinische Verhalten in Bezug auf die operative Therapie dieser Patientinnen haben in dem Sinne, dass genug Zeit besteht, diese Frauen in Bezug auf prophylaktische Operationen der kontralateralen Seite zu beraten [71]. Außerdem ist für Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation ein PARP-Inhibitor bereits zur spezifischen Behandlung dieser Patientinnengruppe zugelassen [72]. Aus dem PRAEGNANT-Netzwerk in Deutschland wurde kürzlich die Mutationsfrequenz von BRCA1/2 und weiteren Panelgenen berichtet und die Relevanz für die Therapie unter „Real World“-Bedingungen abgeschätzt [73]. Untersucht wurde die Keimbahn-DNA von 1462 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom. Bei 8,4% konnte eine Keimbahnmutation in einem der Panel-Gene nachgewiesen werden. Die häufigsten Mutationen wurden in den Genen in BRCA2, CHEK2, BRCA1, PALB2 und ATM gefunden. Die höchste Rate an Mutationen wurde bei Patientinnen mit triple-negativem und Luminal-B like Tumor gefunden. Patientinnen mit einer Mutation hatten eine schlechtere Prognose, wenn man die Gesamtkohorte betrachtet.


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Schlussfolgerung

Die vorgestellten Daten geben einen guten Überblick und implizieren, dass neue Therapien immer mehr zusammen mit Biomarkern oder für spezielle Subgruppen entwickelt werden. In einem 2. Teil dieses Updates [74] wird eine Übersicht über die Gebiete metastasiertes Mammakarzinom, Supportivtherapie, Lebensqualiät und Prävention gegeben.


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

F.-A. T. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health and Novartis. A. D. H. received honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene and Pfizer. N. N. received consultancy honoraria from Janssen-Cilag and travel support from Novartis. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche, and MSD. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. H. received honoraria, unrestricted educational grants and research funding from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. P. A. F. received honoraria from Roche, Pfizer, Novartis and Celgene. His institution conducts research for Novartis. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, TEVA and travel support from Celgene, Pfizer, TEVA and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. M. W. received speaker honoraria from AstraZeneca, Celgene and Novartis. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo and Eisai. E. B. received honoraria from Novartis, Riemser and Hexal for consulting and clinical research management activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, Novartis and Pfizer.

F.-A. T. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health und Novartis erhalten. A. D. H. hat Honorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene und Pfizer erhalten. N. N. hat Beraterhonorare von Janssen-Cilag und Reisekostenzuschüsse von Novartis erhalten. F. O. hat Sprecher- und Beraterhonorare von Amgen, Celgene, TEVA, AstraZeneca, Novartis, Roche und MSD erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. H. hat Honorare, nicht zweckgebundene Fortbildungszuschüsse und Forschungsförderung von Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche erhalten. P. A. F. hat Honorare von Roche, Pfizer, Novartis und Celgene erhalten. Sein Institut führt Forschungen für Novartis aus. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, TEVA, Pfizer und Reisekostenzuschüsse von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von Roche, Celgene, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, und TEVA und Reisekostenzuschüsse von Celgene, Pfizer, TEVA und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. hat an Beratungsgremien für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche teilgenommen und hat Vortragshonorare von Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. M. W. hat Sprecherhonorare von AstraZeneca, Celgene und Novartis erhalten. V. M. hat Sprecherhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag und Beraterhonorare von Genomic Health, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Daiichi-Sankyo und Eisai erhalten. E. B. hat Honorare von Novartis, Riemser und Hexal für Beratertätigkeiten und klinisches Forschungsmanagement erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsstipendien von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi und Tesaro erhalten. F. S. hat an Beratergremien für Novartis, Amgen und Roche teilgenommen und Vortragshonorare von Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Riemser und des PRAEGNANT Netzwerks, die keinen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes hatten. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Peter A. Fasching, MD
Erlangen University Hospital
Department of Gynecology and Obstetrics
Comprehensive Cancer Center Erlangen EMN
Friedrich Alexander University of Erlangen–Nuremberg
Universitätsstraße 21 – 23
91054 Erlangen
Germany   


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Fig. 1 Study design of the SOFT and TEXT trials [36].
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Fig. 2 Study design of the ABCSG-16 trial [43].
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Abb. 1 Studiendesign der Studien SOFT und TEXT [36].
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Abb. 2 Studiendesign der ABCSG-16-Studie [43].