Evaluation von tumorspezifischer ctDNA als objektiver Marker für postoperativen Tumorrest beim high-grade serösen Ovarialkarzinom

Einleitung Die makroskopische Komplettresektion bei Primäroperation ist der wichtigste klinisch beeinflussbare Prognosefaktor bei Patientinnen mit high-grade serösem Ovarialkarzinom (HGSOC). Die Klassifizierung des postoperativen Resektionsstatus basiert auf der subjektiven Einschätzung der Operierenden am Ende der Operation. Ein objektiver und möglichst indikativer Marker für die Einschätzung des postoperativen Tumorrestes existiert bisher nicht. In dieser Studie untersuchen wir zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) als potenziellen prädiktiven Marker für postoperativen Tumorrest.

Material und Methodik Im Rahmen dieser prospektiven, multizentrischen Machbarkeitsstudie wurden bisher 45 Patientinnen mit fortgeschrittenem HGSOC eingeschlossen, die zwischen Juli 2021 und Dezember 2023 eine primäre Debulking-Operation erhielten. Intraoperativ wurde Tumorgewebe von verschiedenen betroffenen Stellen sowie perioperative Blutproben gewonnen (präoperativ, am zweiten und am zehnten Tag postoperativ). Mittels Whole Genome Sequencing (WGS) wurden Strukturvarianten (SVs), Einzelnukleotidvarianten (SNVs) sowie Indels in frisch gefrorenem oder Formalin-fixierten und Paraffin-eingebetteten Tumorgewebe identifiziert, um personalisierte Multiplex-Fingerprint-Tests für die digitale Polymerase-Kettenreaktion (dPCR) zu entwickeln.

Ergebnisse Mit einer hohen Anzahl von detektierten SVs (Median 90 SVs, Spanne 24-287) wurden die dPCR-Assays erfolgreich entwickelt und konnten entsprechend in allen Tumorproben validiert werden. In der Gesamtkohorte konnte ctDNA bei 96% (n=43/45) der Patientinnen präoperativ und bei 87% (n=39/45) am postoperativen Tag 10 (d10) nachgewiesen werden. Im Vergleich zu Patientinnen ohne makroskopischen Tumorrest wiesen Patientinnen mit postoperativem Tumorrest an d10 signifikant höhere ctDNA-Werte auf (p<0,001). Außerdem blieben bei Patientinnen mit makroskopischen Tumorresten die ctDNA-Werte an d10 (% variante Allelfraktion (VAF)) vergleichbar mit den präoperativen ctDNA-Werten (4% Abnahme der medianen ctDNA-Werte). Im Gegensatz dazu wurde bei Patientinnen mit makroskopisch vollständiger Resektion ein Rückgang der medianen ctDNA-Werte um 97% zwischen präoperativer und d10-Ergebnisse festgestellt.

Zusammenfassung Der vorliegende Ansatz eines tumorspezifischen ctDNA-dPCR-SV-Fingerprints erweist sich mit sehr hohen prä- und postoperativen Nachweisraten als praktikabel. Die postoperativen ctDNA-Werte unterschieden sich wesentlich in Abhängigkeit des postoperativen Tumorrestes. Die Etablierung eines personalisierten dPCR-SV-Assays könnte zukünftig einen klinischen Nutzen bieten und für die objektive Beurteilung des postoperativen Tumorrestes beim primär fortgeschrittenen HGSOC eingesetzt werden.

 

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Publication History

Article published online:
14 June 2024