Desfechos pós-operatórios com ou sem denosumabe adjuvante em tumores de células gigantes de grau III do fêmur proximal: Um estudo retrospectivo comparativo

Palavras-chave

denosumabe - fraturas proximais do fêmur - neoplasias ósseas - quadril - tumores de células gigantes

Keywords

bone neoplasms - denosumab - giant cell tumor - hip - proximal femoral fractures

Introdução

O tumor de células gigantes (TCG) é um tumor benigno, mas localmente agressivo, da extremidade de um osso longo. É caracterizado pelo crescimento de células estromais mononucleares e pela presença de muitas células gigantes multinucleadas em distribuição homogênea.[1] O fêmur distal, a tíbia proximal e o rádio distal são os sítios mais frequentes de TCGs na região metafisária-epifisária.[1] O TCG do fêmur proximal é uma doença rara, com maior morbidade devido a distúrbios na marcha, alterações de estilo de vida, risco de fraturas patológicas e limitações nas atividades diárias. Além disso, a doença ocorre em uma população mais jovem, com maior risco a ter uma longa qualidade de vida ruim. Portanto, o TCG do fêmur proximal merece atenção especial. O TCG tem uma ligeira prevalência no sexo feminino e é mais frequente entre a terceira e a quarta décadas de vida.[2] No sistema de classificação de Campanacci, o grau III é atribuído ao TCG com margens mal definidas, perda óssea cortical e invasão dos tecidos moles circundantes.[3]

O denosumabe é o único medicamento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos para o tratamento de TCG.[4] O denosumabe diminui o número de células gigantes multinucleadas na matriz óssea e acelera o desenvolvimento da borda madura ao redor do tumor ao bloquear o ativador do receptor da via do fator nuclear-κB (RANK)/RANK-ligante (RANKL). O denosumabe foi empregado como um método de terapia neoadjuvante em estudos anteriores que, entretanto, tiveram um número substancialmente maior de ciclos do medicamento no período pré-operatório.[5]

Este foi o primeiro estudo que visou investigar os resultados funcionais e oncológicos do denosumabe neoadjuvante no TCG de grau III de Campanacci do fêmur proximal em associação à cirurgia. Os estudos anteriores sobre TCG do fêmur proximal focaram principalmente na ressecção e artroplastia do fêmur proximal com endoprótese, prótese de Wagner, artroplastia total do quadril e hemiartroplastia do quadril.[6] [7] Esses estudos não consideraram a curetagem intralesional como opção, exceto por Wijsbek et al., que realizaram este procedimento em 10 pacientes, mas não usaram denosumabe neoadjuvante.[8] Considerando a idade média da população, uma abordagem de resgate articular seria mais apropriada do que o uso de próteses, que têm duração limitada e, após certo tempo, podem sofrer afrouxamento.[9] Todos os estudos realizados até o momento avaliaram os resultados oncológicos pelo escore da Musculoskeletal Tumor Society (MSTS) sem utilizar outras pontuações de quadril para avaliar o desfecho funcional e a qualidade de vida após a cirurgia.

Materiais e Métodos

Delineamento do Estudo

Os dados deste estudo foram adquiridos retrospectivamente dos arquivos de prontuários dos pacientes tratados entre janeiro de 2014 e dezembro de 2019 em um hospital terciário. Os dados dos pacientes incluíram nome, idade, diagnóstico com radiografias e laudos de biópsia, osso acometido, plano de tratamento, estado no último acompanhamento e contato para correspondência. Os pacientes foram contatados individualmente pelo segundo autor para assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido antes do registro no estudo, que seguiu a Declaração de Helsinque. O trabalho recebeu a aprovação de nosso Comitê de Ética sob número CHK/DMC/Ortho/Dated 11–22/001.

Critérios de Inclusão e Exclusão

Os pacientes com diagnóstico de TCG de grau III de Campanacci do fêmur proximal confirmado por imagem e submetidos à cirurgia foram incluídos no estudo. O TCG do fêmur proximal incluiu o TCG de marcos anatômicos da cabeça, colo e áreas trocantéricas e subtrocantéricas. A população do estudo foi estratificada em duas coortes de acordo com a administração de injeções subcutâneas pré-operatórias de denosumabe em dose de 120 mg, uma vez por semana, durante 4 semanas. Todos os pacientes submetidos à cirurgia, mas que não receberam denosumabe, foram estratificados no grupo sem denosumabe, enquanto aqueles que foram submetidos à cirurgia e que receberam denosumabe foram incluídos no grupo com denosumabe.

A exclusão foi feita com base na imaturidade esquelética e ausência de idade nos prontuários. Pacientes com TCG maligno primário ou secundário, TCG de grau I ou II, acompanhamento por menos de 12 meses, não conformidade com a reabilitação pós-operatória, que receberam menos de 4 doses de denosumabe, bem como aqueles submetidos à curetagem prévia do TCG ou que não deram seu consentimento também foram excluídos do estudo.

Técnica Cirúrgica

A escolha de um dos dois métodos a seguir foi feita após discussão na reunião pré-operatória da equipe multidisciplinar do conselho de tumores, que reavaliou os TCGs após quatro doses de denosumabe.

• Curetagem intralesional com ressecção hemicortical.

• Ressecção e artroplastia de quadril.

Curetagem intralesional com ressecção hemicortical

Após consentimento e aconselhamento e sob medidas assépticas, por meio de abordagem lateral, a pele, o tecido subcutâneo e a fáscia foram incisados e o tumor foi localizado. Sob o braço C, uma janela cortical foi feita por ressecção das margens, incluindo a parede lateral do colo e o trocanter maior. O tumor residual na parede medial foi curetado e a broca foi usada para remoção do tumor restante e nivelamento da superfície. Com a superfície lisa e livre de tumor, cauterização e peróxido de hidrogênio foram usados para queima de micropartículas do tumor. Um parafuso de quadril dinâmico foi colocado e o defeito foi reconstruído com cimento ósseo. Os orifícios foram criados no cimento ósseo e os abdutores foram reinseridos. A [Fig. 1] mostra as técnicas cirúrgicas.

Fig. 1 Métodos cirúrgicos. (A) Radiografia pré-operatória após terapia com denosumabe. (B) Incisão em formato de barco. (C) Após a criação de janela cortical e a curetagem em alta velocidade. (D) Preenchimento com aloenxerto ósseo, cimento e parafuso dinâmico de quadril (DHS). (E) A radiografia pós-operatória mostra o DHS e o aloenxerto com cimento ósseo.

Depois da lavagem final, a ferida foi fechada em planos. O movimento do quadril, assim que possível, foi encorajado no pós-operatório, e a sustentação de peso foi retomada assim que os pacientes conseguissem tolerá-la. Os pontos foram removidos após 2 semanas e os pacientes foram acompanhados a cada 15 dias por 3 meses, depois uma vez ao mês por 6 meses, a cada 3 meses por 2 anos e, então, duas vezes ao ano. Em cada consulta, os movimentos do quadril foram avaliados e documentados em gráficos de acompanhamento.

Ressecção e Artroplastia de Quadril

Sob anestesia geral, com consentimento do paciente e medidas antissépticas, uma incisão cutânea lateral longitudinal em posição lateral foi feita após a avaliação das radiografias. Após a incisão pelo tecido subcutâneo e fáscia, os músculos foram refletidos. Depois, as medidas foram obtidas e o fêmur foi seccionado a 2 a 3 cm da margem do tumor. A ressecção de margem ampla do TCG foi realizada e o espécime foi obtido para histopatologia das margens. Após a ressecção, o sítio foi avaliado quanto à adequação da prótese de Wagner.

• A hemiartroplastia bipolar foi realizada em pacientes com fratura patológica do colo do fêmur ou lesão do calcar femoral.

• Utilizamos a prótese de Wagner com cabeça bipolar em tumores que se estendiam para a área intertrocantérica ou subtrocantérica sem acometimento da cartilagem do acetábulo.

• A artroplastia total do quadril com prótese de Wagner foi usada em pacientes com lesões na cartilagem e/ou no calcar femoral.

O sítio cirúrgico foi lavado e a ferida fechada em planos. Curativos estéreis foram aplicados em dias alternados e as suturas foram retiradas após 2 semanas. Os pacientes foram acompanhados a cada 15 dias por 3 meses, depois uma vez ao mês por 6 meses, a cada 3 meses por 2 anos e, então, duas vezes ao ano. Em cada consulta, os movimentos do quadril foram avaliados e documentados em gráficos de acompanhamento. A [Fig. 2] mostra as técnicas cirúrgicas.

Fig. 2 Métodos cirúrgicos. (A) Radiografia pré-operatória após terapia com denosumabe. (B) Incisão em formato de barco. (C) Incisão de pele, tecido subcutâneo e fáscia para exposição do tumor. (D) Espécime excisado do fêmur proximal. (E) Inserção de prótese de Wagner e artroplastia total do quadril.

Análise Comparativa de Desfechos

Nosso resultado primário foi composto pelos desfechos pós-operatórios da articulação do quadril, avaliados em 6 semanas, 6 meses e 12 meses de acompanhamento pelo escore de quadril de Harris (Harris Hip Score, HSS) e o escore revisto da MSTS. De acordo com o HSS, de 0 a 25% indica resultado ruim, de 26 a 50%, resultado razoável, de 51 a 75%, resultado bom e de 76 a 100%, resultado excelente, e de acordo com o escore revisto da MSTS para o membro inferior, de 0 a 7 significa resultado ruim, de 8 a 14, resultado razoável, de 15 a 22, resultado bom e, acima de 22, resultado excelente, após 6 semanas, 6 meses e 12 meses de acompanhamento; o resultado secundário foi a incidência de recidiva.

Análise Estatística

Todas as estatísticas descritivas são representadas como médias e desvios-padrão para variáveis contínuas. Variáveis categóricas são mostradas como frequências e porcentagens. As características basais dos dois grupos foram comparadas pelo teste t não pareado (variáveis contínuas) ou pelo teste exato de Fisher para proporções de duas variáveis categóricas, que é mais adequado para estudos com amostra de menor tamanho e IC de 95%. Os dados foram analisados usando o software IBM SPSS Statistics for Windows (IBM Corporation), versão 22.0. O HSS e o escore MSTS são variáveis contínuas, enquanto a incidência de recidiva e complicações são variáveis categóricas.

Resultados

Nenhuma das características do estudo diferiu significativamente entre os grupos com e sem denosumabe, incluindo a idade média (28,6 ± 5,85 versus 29,5 ± 2,96, respectivamente; p = 0,81), sexo (4:6 [40%:60%] versus 0:8 [0%:100%], respectivamente; p = 0,09), fraturas patológicas (8 [80%] versus 4 [50%], respectivamente; p = 0,32), recidiva do TCG (2 [20%] versus 0 [0%], respectivamente; p = 0,47) ou acompanhamento médio em meses (21,62 ± 5,13 versus 26,82 ± 9,48, respectivamente; p = 0,38). As partes acometidas do fêmur proximal nos grupos com e sem denosumabe são cabeça (0 [0%] versus 0 [0%], respectivamente; p = 1), colo (2 [20%] versus 2 [25%], respectivamente; p = 1), área intertrocantérica (4 [40%] versus 2 [25%], respectivamente; p = 0,64) e área subtrocantérica (4 [40%] versus 4 [50%], respectivamente; p = 1). Todos os pacientes no grupo sem denosumabe foram submetidos à ressecção e artroplastia. No grupo com denosumabe, 2 (20%) pacientes foram submetidos à curetagem e os demais à ressecção e artroplastia. A curetagem intralesional (20% versus 0%; p = 0,48) e a ressecção e artroplastia (80% versus 100%; p = 0,48) foram estatisticamente semelhantes entre os grupos com e sem denosumabe, respectivamente. Os resultados são mostrados na [Tabela 1], e os critérios de inclusão e exclusão de pacientes são mostrados em um fluxograma na [Fig. 3].

Fig. 3 Fluxograma de inclusão/exclusão de pacientes.

Tabela 1 Características basais para comparação entre os grupos com e sem denosumabe

	Com denosumabe	Sem denosumabe	Valor de p
Número de pacientes	10	8	−
Idade em anos: média ± desvio padrão	28,6 ± 5,85	29,5 ± 2,96	0,81
Sexo: n (%)
Masculino	4 (40%)	0 (0%)	0,09
Feminino	6 (60%)	8 (100%)
Fraturas patológicas: n (%)	8 (80%)	4 (50%)	0,32
Acompanhamento (meses): média ± desvio padrão	21,62 ± 5,13)	26,82 ± 9,48)	0,38
Procedimento cirúrgico: n (%)
Curetagem intralesional com ressecção hemicortical	2 (20%)	0 (0%)	0,48
Ressecção e artroplastia de quadril	8 (80%)	8 (100%)
Recidiva de tumor de células gigantes: n (%)	2 (20%)	0 (0%)	0,47
Parte acometida do fêmur proximal: n (%)
Cabeça	0 (0%)	0 (0%)	1
Colo	2 (20%)	2 (25%)	1
Intertrocantérica	4 (40%)	2 (25%)	0,64
Subtrocantérica	4 (40%)	4 (50%)	1

Escore MSTS

Os escores médios no MSTS nos grupos com e sem denosumabe às 6 semanas (24 ± 6,5 versus 20,0 ± 6,0, respectivamente; p = 0,04) e aos 6 meses (26,0 ± 5 versus 23,0 ± 0,67, respectivamente; p = 0,04) após a cirurgia apresentaram diferenças estatisticamente significativas. Às 6 semanas, os escores MSTS foram bons no grupo sem denosumabe e excelentes no grupo com denosumabe. Os escores MSTS foram excelentes nos 2 grupos a partir dos 6 meses. No entanto, observamos melhora no alívio da dor e nas emoções que se estenderam da fase pós-operatória imediata até 6 meses de acompanhamento no grupo tratado com denosumabe. O escore médio de dor foi de 3,9 ± 0,4 no grupo com denosumabe versus 2,1 ± 0,6 no grupo sem denosumabe. Entretanto, o escore médio no MSTS foi semelhante entre os grupos com e sem denosumabe no acompanhamento de 12 meses (28,8 ± 1,7 versus 29,5 ± 0,33, respectivamente; p = 0,35). Esses achados são resumidos na [Tabela 2].

Tabela 2 Comparação de desfechos pós-operatórios entre os grupos com e sem denosumabe

	Com denosumabe	Sem denosumabe	Valor de p
Escore MSTS: média ± desvio padrão
6 semanas	24,0 ± 6,5	20,0 ± 6,0	0,04
6 meses	26,0 ± 5,0	23,0 ± 0,67	0,04
12 meses	28,8 ± 1,7	29,5 ± 0,33	0,35
HSS: média ± desvio padrão
6 semanas	61,02 ± 7,36	48,52 ± 3,97	0,03
6 meses	81,1 ± 2,97	79,15 ± 3,24	0,82
12 meses	89,84 ± 3,75	90,05 ± 3,00	0,38
Recidiva: n (%)	0 (0%)	0 (0%)	1
Infecções	0 (0%)	1 (12,5%)	0,44
Luxação de quadril	0 (0%)	1 (12,5%)	0,44

Abreviaturas: HSS, Harris Hip Score (Escore de Quadril de Harris); MSTS, Musculoskeletal Tumor Society.

Escore de Quadril de Harris

A pontuação média no HSS continuou excelente e sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos com e sem denosumabe aos 6 meses (81,1 ± 2,97 versus 79,15 ± 3,24, respectivamente; p = 0,82) e 12 meses (89,84 ± 3,75 versus 90,05 ± 3,00, respectivamente; p = 0,38) de acompanhamento pós-operatório. No entanto, os resultados foram consideravelmente contrastantes entre os grupos com e sem denosumabe às 6 semanas de acompanhamento (61,02 ± 7,36 versus 48,52 ± 3,97, respectivamente; p = 0,03). Às 6 semanas de acompanhamento, os resultados foram bons no grupo com denosumabe e razoáveis no grupo sem denosumabe. Considerando a escala de dor do HSS, a dor foi significativamente maior no grupo sem denosumabe do que no grupo com denosumabe nos primeiros 6 meses, o que pode ser atribuído à maior disfunção do quadril no grupo sem o tratamento. Entretanto, a diferença na dor tornou-se não significativa após 12 meses de acompanhamento. Esses achados são resumidos na [Tabela 2].

Recidiva

Não houve recidiva em pacientes de nenhum dos grupos (p = 1), como mostra a[Tabela 2].

Discussão

O TCG do fêmur proximal não foi discutido em profundidade na literatura científica. Conforme nossa busca bibliográfica, este estudo é o primeiro a enfocar o papel do denosumabe no TCG do fêmur proximal. A maioria dos artigos já publicados se concentrou nos diferentes tipos de reconstruções após a ressecção do TCG do fêmur proximal.[7] Nos concentramos no TCG de grau III do fêmur proximal, excluindo os casos de TCG de graus I e II. O delineamento experimental foi de um estudo comparativo dos resultados com e sem denosumabe neoadjuvante. Também utilizamos denosumabe em dose significativamente menor no pré-operatório, pois estudos recentes utilizaram doses maiores, administradas por mais tempo, para diminuição do estadiamento do tumor (downstaging), com doses de ataques nos dias 0, 8, 15 e depois uma vez por mês ou a cada 15 dias.[10]

A diminuição do estadiamento cirúrgico do TCG com o neoadjuvante denosumabe e sua correlação com o futuro procedimento escolhido têm sido discutidas na literatura. Rutkowski et al.[11] concluíram que o denosumabe foi bem-sucedido no diminuição do estadiamento cirúrgico e no adiamento da cirurgia em 48% dos participantes. No entanto, a taxa de recidiva foi de 15% enquanto doses mensais de denosumabe foram usadas para tratamento de longo prazo.[11] A utilidade em longo prazo do denosumabe foi proposta como fator de risco para alterações malignas sarcomatosas no TCG.[12] Portanto, o uso em curto prazo do neoadjuvante denosumabe associado à cirurgia é uma modalidade ideal e segura. Porém, a escolha do procedimento cirúrgico ainda é a etapa mais crucial para o tratamento.

Antes, o foco principal era considerar a curetagem intralesional do TCG um procedimento de menor morbididade, mas que levava a maiores taxas de recidiva.[13] Errani et al.[14] concluíram que a curetagem intralesional do fêmur proximal era um fator de risco para a recidiva. Portanto, realizamos a ressecção do fêmur proximal seguida por artroplastia em 16 de 18 pacientes e curetagem intralesional em 2 pacientes. Tentamos a curetagem em três casos, mas, em um candidato, o calcar femoral era irrecuperável; assim, convertemos o procedimento para ressecção e artroplastia com prótese de Wagner. Wijsbek et al. relataram melhor resultado com a curetagem do que com a artroplastia no tratamento do TCG do fêmur proximal.[8] Khan et al.[6] incluíram endopróteses personalizadas para tratamento do TCG do fêmur proximal. Do nosso ponto de vista, o sítio do tumor ainda é um indicador melhor para a seleção entre ressecção ou curetagem, em vez da diminuição do estadiamento após a administração de denosumabe.

Avaliamos os desfechos funcionais e oncológicos às 6 semanas e aos 6 e 12 meses para possível detecção de melhora gradual com o passar do tempo. O HSS é tradicionalmente usado em cirurgia esportiva e artroplastia.[15] De acordo com nossos resultados, o HSS e o escore MSTS continuaram significativamente melhores no grupo com denosumabe durante a fase pós-operatória imediata. No entanto, o HSS mostrou um rápido aumento nas funções do quadril, produzindo resultados similares aos 6 meses de acompanhamento. Todos os pacientes tratados com denosumabe relataram melhora significativa. Segundo Petranova et al.,[16] o alívio significativo da dor foi relatado por 53,6% dos pacientes com TCG. Logo, a diminuição da dor pré-operatória levou a uma melhor reabilitação e desfecho funcional da articulação do quadril no grupo tratado com denosumabe em nosso estudo.

Estudos recentes associaram o uso neoadjuvante de denosumabe ao aumento da incidência de recidivas.[17] Entretanto, é importante mencionar que esses estudos que relataram aumento de recidivas utilizaram denosumabe com curetagem.[13] Agarwal et al.[18] propuseram que a recidiva após a administração de denosumabe e a realização de curetagem pode ser prevenida pela curetagem profunda do tumor para obtenção de margens pré-terapêuticas condizentes com as radiografias concomitantes. A borda osteoesclerótica protege certos remanescentes de células gigantes e a curetagem leva à recidiva nos primeiros 2 anos após a cirurgia primária. Nossos resultados não mostraram incidência de recidiva em nenhuma coorte, indicando a ausência de associação entre o denosumabe e a recidiva.

O denosumabe forma uma borda osteoesclerótica ao redor do tumor, o que facilita o manuseio e a ressecção da neoplasia e diminui o tempo intraoperatório, como demonstrado por Sahito et al.[19] e Muller et al.[20] A diminuição do tempo intraoperatório reduz as chances de crescimento microbiano, como demonstrado por Cheng et al.[21] e Teo et al.[22] Assim, em nosso estudo, houve um caso de infecção profunda em uma cirurgia de revisão no grupo sem denosumabe. Além disso, a cirurgia primária foi realizada em até 108 minutos, o tempo intraoperatório mais longo entre todos os 18 casos operados.

Conclusão

Concluindo, o denosumabe provou ser benéfico no tratamento do TCG do fêmur proximal ao permitir reabilitação precoce e melhorar os desfechos cirúrgicos e oncológicos. No entanto, a diminuição do estadiamento do TCG do fêmur proximal para resgate da articulação do quadril ainda é questionável e requer mais pesquisas. Além disso, os pacientes que não estão dispostos ao tratamento ou com efeitos adversos graves ao denosumabe devem ser aconselhados sobre o progresso e a reabilitação mais lentos e as dificuldades pós-operatórias iniciais, especialmente a dor. Também concluímos que a administração semanal de denosumabe por 4 semanas antes da cirurgia é ideal e que pode não haver necessidade de doses adicionais.

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