DAYBREAK-Studie: Setmelanotid im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Varianten des Melanocortin-4-Rezeptor-Signalwegs

M Wabitsch; G Ortiz; S Ten; W Herring; O Pinhas-Hamiel; E A Oral; N Rosano; D Koren; H-M Lee; O Ohayon; P Sleimann; E van den Akker; J Argente; S Farooqi

doi:10.1055/s-0045-1810572

Adipositas - Ursachen, Folgeerkrankungen, Therapie, Inhaltsverzeichnis

Adipositas - Ursachen, Folgeerkrankungen, Therapie 2025; 19(03): 208
DOI: 10.1055/s-0045-1810572

Abstracts

Freie Vorträge Adipositas

DAYBREAK-Studie: Setmelanotid im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Varianten des Melanocortin-4-Rezeptor-Signalwegs

Authors

M Wabitsch

¹Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes,Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Universitätsklinikum Ulm, Ulm, Deutschland
G Ortiz

²Rio Grande Valley Endocrine Center, McAllen, USA
S Ten

³Pediatric Endocrinology Clinic Brooklyn, Ten’s Medical Center, New York, USA
W Herring

⁴Mississippi Center for Advanced Medicine, Madison, USA
O Pinhas-Hamiel

⁵Tel Aviv University, Pediatric Endocrine and Diabetes Unit, Edmond and Lily Safra Children’s Hospital, Sheba Medical Center, Tel Aviv, Israel
E A Oral

⁶University of Michigan, Ann Arbor, USA
N Rosano

⁷UMass Chan Medical School, Worcester, USA
D Koren

⁸Rhythm Pharmaceuticals, Inc., Boston, USA
H-M Lee

⁸Rhythm Pharmaceuticals, Inc., Boston, USA
O Ohayon

⁸Rhythm Pharmaceuticals, Inc., Boston, USA
P Sleimann

⁸Rhythm Pharmaceuticals, Inc., Boston, USA
E van den Akker

⁹Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Niederlande
J Argente

¹⁰Hospital Infantil Universitario Niño Jesús; CIBER fisiopatología de la obesidad y nutrición, Instituto de Salud Carlos III, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, Spanien
S Farooqi

¹¹Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science and NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, University of Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Abstract

Volltext

Einleitung: Die zweistufige DAYBREAK-Studie (NCT04963231) untersucht Setmelanotid bei Patienten mit Varianten in≥1 von 31 Genen des Melanocortin-4-Rezeptor(MC4R)-Signalwegs – einem zentralen Regulator von Energiehaushalt und Sättigung.

Methoden: Eingeschlossen wurden 6- bis 65-jährige mit BMI≥40 kg/m² (≥18 Jahre) bzw.≥97. Perzentil (6–<18 Jahre) und Hyperphagie bei passenden genetischen Varianten. Nach einer 16-wöchigen offenen Phase (S1) konnten Patienten mit altersgerechter Gewichtsabnahme in die 24-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase 2 (S2) übergehen. Ein BMI-Anstieg≥5% in S2 ermöglichte den Wechsel zu Setmelanotid oder den vorzeitigen Übergang zur Überbrückung.

Ergebnisse: 49 Patienten mit Varianten in PHIP, PLXNA(1–4), SEMA3(A–G), SIM1, MAGEL2, TBX3 oder RPGRIP1L wurden 2:1 randomisiert. 39 schlossen S2 ab; 3 Placebo-Patienten wechselten während S2. Sechs (4 Placebo, 2 Setmelanotid) begannen vorzeitig eine Überbrückungstherapie. 84,4% der Setmelanotid- vs. 29,4% der Placebo-Gruppe erreichten oder hielten eine≥5%ige BMI-Reduktion (P=0,001). In der kontinuierlichen Setmelanotid-Gruppe lag die mittlere BMI-Veränderung bei –12,4%. Ergebnisse bei PHIP-Varianten (eine gestörte POMC-Transkription führt zu Adipositas), zeigten konsistente Effekte. Setmelanotid wurde gut vertragen.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der randomisierten Absetzphase (Stufe 2) bestätigen die Wirksamkeit von Setmelanotid bei Patienten mit MC4R-Signalweg-assoziierten Genvarianten und legen nahe, dass diese Varianten potenzielle Ziele für eine Setmelanotid-Therapie darstellen könnten.