Regulatorische Immunzellen modulieren die intestinale Immunantwort bei Glutenprovokation in der Zöliakie – Wirkung des TG2-Inhibitors Zed1227: Ergebnisse der klinischen CEC-3 Studie

Einleitung: Die Zöliakie (CeD) wird durch Glutenpeptide ausgelöst, die im Dünndarm über HLA-DQ2 oder -DQ8 präsentiert werden und zu einer Th1-T-Zell vermittelten Zottenatrophie führen. Der orale Transglutaminase-2-Hemmstoff Zed1227 blockiert die Deamidierung von Glutenpeptiden, eine Voraussetzung für ihre optimale Bindung an HLA-DQ2 oder -DQ8. Unsere klinische Studie CEC-3 zeigte, dass Zed1227 bei 160 CeD-Patienten in Remission, die 6 Wochen lang täglich 3 g Gluten einnahmen, den Schleimhautschaden verhinderte (Schuppan D et al., NEJM 2021).

Ziele: Wir konzentrierten uns insbesondere auf das Expressionsprofil regulatorischer T-Zellen (Treg), und auf Gene, die mit einem guten vs schlechten Verhältnis von Villus- zu Kryptentiefe (V/C) nach der Challenge verbunden waren.

Methodik: Wir analysierten die duodenale regulatorische Genexpression vor und nach der Glutenprovokation unter Therapie mit 100 mg/d Zed1227 vs Placebo anhand von RNAseq aus den Dünndarmbiopsien der Patienten (Dotsenko V et al., Nat Immunol 2024).

Ergebnis: 93% der 100 signifikantesten regulatorischen Gene waren in der Gruppe der mit Zed1227 vs. Placebo behandelten Patienten hochreguliert. Zu diesen gehörten Mitglieder der TGF-beta Signalgene, des Cholesterinmetabolismus wie ACAT1 und NPC1L1, der Autophagie/Apoptose wie VPS35, BMF und inhibitorische Gene wie SOCS2. In mit Zed1227 behandelten Patienten mit einem besseren V/C-Verhältnis nach der Provokation waren insbesondere iTreg-Gene hochreguliert.

Wir identifizierten auch Toleranz fördernde Gene, die vor der Challenge stärker exprimiert positiv mit einem besseren V/C Verhältnis assoziiert waren, u.a. die Ubiquitin-Ligase RNF167, BAD, FOXN3, BAG1 und CLAUDIN15, während IRF9-, CD96- und HLA-/TAP1-Hochregulierung eine stärkere Erniedrigung des V/C-Verhältnisses nach Glutenexposition vorhersagten.

Schlussfolgerung: Anhand bestens charakterisierter Duodenalbiopsien vor und nach Glutenprovokation zeigen wir eine individuell unterschiedliche antiinflammatorische Immunmodulation, die primär durch Treg vermittelt wird, und durch Behandlung mit Zed1227 aktiviert wird. Die unterschiedliche regulatorische Aktivität der Treg kann die variable Empfindlichkeit von CeD-Patienten gegenüber Glutenexposition erklären. Unsere Daten legen nahe, dass Treg-basierte Therapien bei CeD und anderen intestinalen Autoimmunerkrankungen viel versprechend sind.

 

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Publikationsverlauf

Artikel online veröffentlicht:
04. September 2025