Der Einfluss des Darm-Mikrobioms auf die Verfügbarkeit und das Nebenwirkungsprofil von 5-Fluorouracil​​​​

Einleitung: Trotz größen- und gewichtsadaptierter Dosierung des Zytostatikums 5-Fluorouracil (5-FU) bestehen weiterhin interindividuelle Schwankungen des 5-FU- Plasmaspiegels und therapie-assoziierter Nebenwirkungen. Der Einfluss des Darm-Mikrobioms auf den Arzneimittelstoffwechsel von 5-FU ist bisher wenig untersucht.

Ziele: In dieser prospektiven Studie wird die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms bei Patient:innen mit gastrointestinalen Tumorerkrankungen unter Fluoropyrimidin-basierter Therapie anhand von sequenziellen Stuhlproben untersucht und mit gemessenen 5-FU-Plasmaspiegeln sowie Nebenwirkungen korreliert.

Methodik: Eingeschlossen wurden 87 Patient:innen mit einer Tumorerkrankung des Gastrointestinaltrakts, die neoadjuvant, adjuvant oder palliativ eine 5-FU- oder Capecitabin-haltige Chemotherapie erhalten. Die Zusammensetzung des Stuhl-Mikrobioms wird mittels 16S rRNA-Sequenzierung analysiert. Neben der Messung von 5-FU-Plasmaspiegeln erfolgt die prospektive Dokumentation der in CTCAE-Grade unterteilten Nebenwirkungen.

Ergebnis: Von 87 eingeschlossenen Patient:innen haben die meisten ein kolorektales Karzinom (n=36) oder ein Magenkarzinom/Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (n=31). Anhand der ersten 50 sequenzierten Stuhlproben konnte gezeigt werden, dass unter oraler Therapie mit Capecitabin eine stärkere Reduktion der bakteriellen Alpha-Diversität auftritt als bei intravenöser 5-FU Therapie. Von 75 ausgewerteten 5-FU-Plasmaspiegeln lagen 28% (n=21) innerhalb des therapeutischen Zielbereichs (AUC 20-30mg x h/l), 19% (n=14) waren überdosiert und 53% (n=40) unterdosiert. Die Ergebnisse der 16S rRNA-Sequenzierungen zeigen, dass die Abundanz von Eubacterium sulci, Alistipes, Butyrivibrio und Akkermansia mit niedrigen 5-FU-Plasmaspiegeln korreliert. In der Korrelation der bakteriellen Zusammensetzung mit dokumentierten Nebenwirkungen zeigt sich, dass Patient:innen mit therapie-assoziierter Diarrhoe eine geringe Abundanz von Peptococcus und Barnesiella aufweisen als Patient:innen ohne Diarrhoe.

Schlussfolgerung: Die Abundanz spezifischer bakterieller Stämme im Stuhl-Mikrobiom ist mit der Höhe des 5-FU Spiegels und dem Auftreten spezifischer Nebenwirkungen assoziiert. Diese Zusammenhänge sollen in größeren prospektiven Kohorten validiert werden.

 

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Publication History

Article published online:
04 September 2025