Z Gastroenterol 2025; 63(08): e524-e525
DOI: 10.1055/s-0045-1810921
Abstracts | DGVS/DGAV
Kurzvorträge
Molekulare Therapie des kolorektalen Karzinoms Donnerstag, 18. September 2025, 10:50 – 12:07, Vortragsraum 11

Kombinierte MEK- und PARP-Inhibition zur Verbesserung der Strahlentherapie beim Rektumkarzinom

Authors

  • Q Xiao

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • J E Riedesser

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • T Mulholland

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • Z Li

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • J Buchloh

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • P Albrecht

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • X Yang

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • M Li

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • N Venkatachalam

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • O Skabkina

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • A Klupsch

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • E Eichhorn

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • L Wang

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • S Belle

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • N Schulte

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • D Schmitz

    3   Helios Kliniken Schwerin, Universitärer Campus der Medical School Hamburg, Abteilung für Gastroenterologie und Infektiologie, Schwerin, Deutschland

  • M F Froelich

    4   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Mannheim, Deutschland

  • K Trikhirhisthit

    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • E Valentini

    5   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Signalwege und Funktionelle Genomik, Heidelberg, Deutschland

  • K E Boonekamp

    5   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Signalwege und Funktionelle Genomik, Heidelberg, Deutschland

  • Y Petersen

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland

  • T Miersch

    5   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Signalwege und Funktionelle Genomik, Heidelberg, Deutschland

  • E Burgermeister

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland

  • C Herskind

    6   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Mannheim, Deutschland
    7   DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland

  • M R Veldwijk

    6   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Mannheim, Deutschland
    7   DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland

  • C Brochhausen

    8   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Pathologisches Institut, Mannheim, Deutschland

  • R Ihnatko

    9   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Proteomik von Stammzellen und Krebs, Heidelberg, Deutschland

  • J Krijgsveld

    9   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Proteomik von Stammzellen und Krebs, Heidelberg, Deutschland

  • I Kurth

    10   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Radioonkologie/Radiobiologie, Heidelberg, Deutschland
    11   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, Heidelberg, Deutschland

  • Y Zhu

    12   Drittes Xiangya Krankenhaus, Central South University, Abteilung für Onkologie, Changsha, China

  • Y Ma

    12   Drittes Xiangya Krankenhaus, Central South University, Abteilung für Onkologie, Changsha, China

  • K Cao

    12   Drittes Xiangya Krankenhaus, Central South University, Abteilung für Onkologie, Changsha, China

  • M Boutros

    5   Deutsches Krebsforschungszentrum, Abteilung für Signalwege und Funktionelle Genomik, Heidelberg, Deutschland
    11   Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung, Heidelberg, Deutschland
    13   Institut für Humangenetik, Medizinische Fakultät Heidelberg, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

  • M P Ebert

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    7   DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland
    14   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, Mannheim Cancer Center, Mannheim, Deutschland

  • T Zhan

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    7   DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland
    15   European Molecular Biology Laboratory, Molecular Medicine Partnership Unit, Heidelberg, Deutschland

  • J Betge

    1   Universitätsklinikum Mannheim, Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, II. Medizinische Klinik, Mannheim, Deutschland
    2   Deutsches Krebsforschungszentrum, Nachwuchs Klinische-Kooperationseinheit Translationale Gastrointestinale Onkologie und Präklinische Modelle, Heidelberg, Deutschland
    7   DKFZ-Hector Krebsinstitut an der Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim, Deutschland
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    Einleitung: Rektumkarzinome werden häufig in einem lokal fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert und standardmäßig mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie behandelt. Bisher gibt es jedoch kein Therapiekonzept, das gezielt Mechanismen der Strahlenresistenz angreift, auch weil bisherige Zellkulturmodelle diese Strahlentherapie nur ungenügend abbilden konnten.

    Ziele: Ziel des Projektes war die Identifikation neuer Kombinationstherapien, die das Ansprechen von Rektumkarzinomen auf Bestrahlung verbessern und somit eine potenzielle Alternative zur etablierten Radiochemotherapie darstellen.

    Methodik: Wir etablierten Tumor Organoide von Patienten mit Rektumkarzinomen sowie Protokolle zur Roboter-gestützten Testung von Strahlentherapie und Bestrahlung-Wirkstoff-Kombinationen. Wir führten mehrere Hochdurchsatz-Screenings mit insgesamt 1596 Kombinationen aus Wirkstoffen und Bestrahlung durch. Anschließend wurden die vielversprechendsten Kombinationen funktionell sowie auf Expressions- und Proteom-Ebene in Organoiden, Zelllinien und Mausmodellen mechanistisch charakterisiert.

    Ergebnisse: Die Rektumkarzinom-Organoide bildeten molekulare Charakteristika sowie das klinische Ansprechen der korrespondierenden Tumore ab. Die Screenings für Kombinationstherapien identifizierten Inhibitoren des RAS-MAPK-Signalwegs, insbesondere MEK-Inhibitoren, als potente Verstärker der Strahlenwirkung. Mechanistisch unterdrückten die MEK-Inhibitoren die strahlungsinduzierte Aktivierung des RAS-MAPK-Signalwegs und führten zur selektiven Herunterregulation von RAD51, einem Schlüsselprotein der homologen Rekombination bei der Reparatur von DNS-Doppelstrangbrüchen. Eine kombinierte Inhibition von MEK und PARP (einem weiteren Protein des DNS-Reparatursystems) führte zu einer weiteren synergistischen Verstärkung der Radiosensitivität in Organoiden, Zelllinien und in vivo in Xenograft-Mausmodellen ohne den Nachweis größerer Toxizität in den Tierstudien.

    Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse liefern einen präklinischen Nachweis, dass die Kombination von MEK- und PARP-Inhibition in Verbindung mit Bestrahlung eine vielversprechende Behandlungsstrategie für Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen darstellt und eine klinische Prüfung der Kombination gerechtfertigt ist.


     

    Publication History

    Article published online:
    04 September 2025

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