All-trans Retinsäure und Arsentrioxid verbessern die Wirksamkeit von Gemcitabin im PDAC: Funktionelle Validierung im Organoidmodell und Analyse klinischer Biomarker

Einleitung: Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine aggressive Tumorerkrankung mit schlechter Prognose. Die ausgeprägte Therapieresistenz wird unter anderem durch die desmoplastische, immunsuppressive Tumorumgebung begünstigt. Aktivierte pankreatische Sternzellen (PSC) verlieren ihre Retinsäurespeicher und produzieren vermehrt entzündliche und stromaremodellierende Proteine. All-trans Retinsäure (ATRA) könnte, insb. in Kombination mit Arsentrioxid (ATO), durch Modulation des Tumor-assoziierten Fibroblasten (CAF) im Rahmen einer Gemcitabin (GEM)-basierten Therapie wirksam sein. Besonders ältere oder gebrechliche Patient:innen, die meist mit GEM behandelt werden, könnten von einer Steigerung der GEM-Wirksamkeit ohne erhöhte Toxizität profitieren.

Ziele: Ziel der Studie war die Verifizierung der Wirksamkeit einer ATRA-(ATO)-GEM-Kombination im murinen und humanen Organoidmodell. Parallel wurde das Potenzial von PTX3- und Vitamin-A-Serumspiegel als prädiktive Biomarker untersucht.

Methodik: Aus Primärtumoren oder Metastasen gewonnenes Frischgewebe wurde zur Generierung patientenabgeleiteter Organoide (PDOs) verwendet. Diese wurden 72 Stunden mit GEM, GEM+ATRA oder GEM+ATRA+ATO in verschiedenen Konzentrationen behandelt, anschließend wurde die Zellviabilität bestimmt. Zur Validierung wurden Ko-Kulturen aus Tumorzellen mit PSC bzw. CAF untersucht. Zusätzlich erfolgte die Analyse von PTX3- und Vitamin-A-Spiegeln in Blutproben einer prospektiven Kohorte von Patient:innen mit metastasiertem PDAC unter GEM-basierter Therapie (ohne ATRA) in Bezug auf das klinische Ansprechen ([Fig. 1]).

Fig. 1  Additive Effect of ATRA/(ATO) and GEM on PDO Viability.

Ergebnis: In den PDOs (n=11) zeigte sich ein additiver Effekt von ATRA/(ATO) und GEM auf die Organoid-Viabilität. In den Ko-Kulturen (n=2 humane; n=2 murine Tumorzell-CAF/PSC-Kombinationen) war die Kombination von GEM mit ATRA potenter als GEM alleine. Die Zugabe von ATO steigerte die Wirksamkeit in allen vier Ko-Kulturen zusätzlich. In der klinischen Kohorte (n=18) korrelierte ein Abfall von PTX3 und stabile Vitamin-A-Spiegel mit Therapieansprechen.

Schlussfolgerung: ATRA/(ATO) erhöht die Wirksamkeit von GEM in der PDAC-Organoid- und CAF-Ko-Kultur-Modellen. Unsere Daten unterstützen die Kombination in klinischen Studien zu untersuchen. PTX3 und Vitamin A könnten hierin als potenzielle Biomarker des Therapieansprechens benutzt werden.

 

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Publication History

Article published online:
04 September 2025