Zusammenfassung.
Ziel der Studie: Prüfung des Kumulationsverhalten von unterschiedlich substituierter mittelmolekularer
Hydroxyethylstärke (HES) nach wiederholter Infusion. Methodik: Zwei Präparate wurden bei jeweils 6 gesunden freiwilligen Versuchspersonen auf Kumulation
nach wiederholter Infusion geprüft. Die Infusionen von jeweils 500 ml Lösung (50 g
HES 200/0,5 bzw. 30 g HES 200/0,62) erfolgten täglich an fünf konsekutiven Tagen pumpengesteuert
über jeweils 4 Stunden. Vor der Infusion, während und bis zu 4 Stunden nach Infusion
erfolgten stündliche Blutentnahmen. Anschließend an die fünf Infusionstage wurden
die Versuchspersonen über weitere 10 Tage täglich, sowie am 20. Tag und am 30. Tag
nach der letzten Infusion untersucht. Ergebnisse: Beide Lösungen wurden gut vertragen, es traten weder subjektive noch objektivierbare
Nebenwirkungen auf. In ihrem pharmakokinetischen Verhalten hingegen konnten signifikante
Unterschiede zwischen den beiden Lösungen gefunden werden. Die modellunabhängig errechneten
Plasameliminationshalbwertszeiten (T1/2) stiegen während der über fünf Tage wiederholten
HES-Infusion vom Tag zu Tag an. Während der fünf Infusionstage verlängerte sich T1/2
für die hochsubstituierte HES 200/0,62 im Durchschnitt um 20 Stunden und für mittelsubstituierte
HES 200/0,5 um etwa 2,5 Stunden. Die nach dem Dreikompartimenten-Modell über die gesamte
Untersuchungsdauer errechneten Halbwertszeiten waren mit 0,6 h, 11,6 h und 211 h für
HES 200/0,62 fast durchgehend doppelt so hoch wie bei HES 200/0,5 mit 0,39 h, 6,98h
und 113 h. Die Plasmaclearance für HES 200/0,5 liegt mit 4,86 ml/min um fast das fünffache
der Plasmaclearance von HES 200/0,62 von 0,98 ml/min. Mit Ausnahme des ersten Infusionstages
lagen die HES-Serumkonzentrationen bei HES 200/0,62 durchgehend signifikant
höher als bei HES 200/0,5, obwohl nur 30 g HES 200/0,6 gegenüber 50 g HES 200/0,5
infundiert wurden. Der Hämodilutionseffekt blieb bei gesunden Probanden unbeeinflußt
von den höheren HES-Konzentrationen im Serum. Die hämorheologischen Parameter waren
mit Ausnahme der Plasmaviskosität in beiden Gruppen vergleichbar. Die Plasmaviskosität
war nach Infusion von HES 200/0,6 signifikant höher als nach HES 200/0,5. Schlußfolgerung: Das Applikationsintervall (und die Dosis) bei wiederholter Infusion insbesondere von
hochsubstituierter HES muß an die Plasmaeliminationshalbwertszeit angepaßt werden.
Aim of the study: Accumulation of hydroxyethyl starch (HES) after repeated applications of starches
with different molar substitution and similar molecular weight was investigated. Methods: Treatment with five consecutive infusions of hydroxyethyl starch was carried out using
two medium molecular weight hydroxyethyl starches with a molar substitution of 0,5
and 0,62. Healthy volunteers received 500 ml 6 % HES 200/0,62 (30 g) or 500 ml 10
% HES 200/0,5 per day over a period of five consecutive days. Blood samples were taken
in the morning before infusions were started (7.A.M.) and at each hour during the
infusion period of 4 hours post infusionem until 4 hours after the infusions. During
the first 10 days and on the 20th and on the 30th day after the last infusion blood samples were taken. Results: Both HES solutions were subjectively and objectively well tolerated by healthy volunteers.
No side effects were observed. However, pharmacokinetics of the investigated HES-formulations
were significantly different. The model-independent calculated elimination half life
time (T1/2) increased from day to day. During the five days T1/2 was prolonged
for 20 h by high substituted HES (200/0,62) and for 2,5 h for medium substituted HES
(200/0,5). The half life times related to the three compartment model calculation
were with 0,6 h, 11,6 h and 211 h for HES 200/0,62 two fold higher than the times
for HES 200/0,5 with 0,39 h, 6,98 h and 113 h. Plasma clearance for HES 200/0,5 (4,86 ml/min)
was five fold higher than that from HES 200/0,62 with 0,98 ml/min. With the exception
of the first day of infusion serum concentrations of HES 200/0,62 were significantly
higher than the concentrations of HES 200/0,5 although only 30 g HES 200/0,6 versus
50 g HES 200/0,5 were infused. No difference of the hemodilution effects between the
two HES-formulations were observed. The hemorheologic parameters were similar in both
groups with the exception of plasma viscosity which was significantly higher after
infusion of HES 200/0,62. Conclusion: High substitued HES accumulate in serum more than medium substituted HES. Especially
when HES must be applied in multiple doses, high substituted HES should not be used
or the infusion interval must be adapted to the elimination half life time of the
used HES.
Schlüsselwörter:
Hydroxyethylstärke - Kumulation - Plasmaeliminationshalbwertszeit - molare Substitution
Key words:
Hydroxyethyl starch - Consecutive infusions - Accumulation - Molar substitution -
Elimination half life time
