Validierung diagnostischer Techniken bei der Beatmungspneumonie - eine Methodenkritik[1]

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Einführung

In den letzten 15 Jahren sind erhebliche Bemühungen unternommen worden, die Diagnostik der nosokomialen Beatmungspneumonie zu verbessern. Grundlagen dafür waren die Entwicklung invasiver bronchoskopischer Techniken zur Gewinnung respiratorischen Sekrets aus den tiefen Atemwegen, geschützter Sekretgewinnung zur Minimierung des Kontaminationsrisikos sowie die quantitative Kultur respiratorischer Sekrete zur Diskriminierung von Kolonisations- und Infektionskeimen. Die Ergebnisse dieser diagnostischen Techniken waren nicht selten unbefriedigend, vor allem jedoch sehr inkonsistent, so daß sich ein Lager der Befürworter und ein solches der Gegner ihrer routinemäßigen Einführung gebildet hat [[4], [23]]. Möglicherweise auch im Rahmen einer gewissen Ratlosigkeit in der Bewertung inkonsistenter Ergebnisse ist der Ruf nach einem Moratorium für diagnostische Studien und dem Beginn einer Prüfung der Relevanz dieser Methoden im Hinblick auf wichtige Endpunkte wie Überleben, Behandlungsdauer auf der Intensivstation bzw. im Krankenhaus sowie Kosten-/Nutzenverhältnis erhoben worden [[24], [34]]. So wichtig letztere Fragestellungen auch sind, bleibt doch die Forderung nach einer Erklärung für die inkonsistenten Befunde bestehen. Auch jenseits eines belegbaren Einflusses dieser diagnostischen Ansätze auf das Überleben des Patienten und andere wichtige Endpunkte bleibt in jedem Fall die Frage offen, ob auf ihrer Basis ein valider diagnostischer Zugang eröffnet wird, der eine gezieltere antimikrobielle Behandlung der Patienten mit Beatmungspneumonie ermöglicht und der ein Element innerhalb der zukünftig immer wichtiger werdenden Strategien gegen mikrobielle Resistenzentwicklungen darstellt. Diese Frage wird auf dem jetzigen Stand der Ergebnisse einer Vielzahl von großen Studien zunächst durch eine kritische Überprüfung ihrer Methodik anzugehen sein. Im folgenden werden daher grundlegende methodische Probleme in der Validierung diagnostischer Studien zur nosokomialen Beatmungspneumonie aufgezeigt, um auf dieser Grundlage zu einer qualifizierteren Wertung der bisher erzielten Ergebnisse zu kommen sowie Ausblicke auf zukünftige Fragestellungen zu schaffen.

Vorläuferstudien ohne strikt unabhängige Referenz

Die ersten Untersuchungen zur Validierung diagnostischer Techniken wurden auf der Grundlage von klinischen Parametern, Ansprechen auf eine antimikrobielle Therapie und/oder nichtsystematisch ausgewerteter Obduktionen, zuweilen aber auch Ergebnissen der mikrobiologischen Diagnostik (Blutkulturen, Pleuraerguß-Flüssigkeit, PSB, BAL) durchgeführt (Beispiele: [[1], [7], [11], [12], [19], [30]]). Letzteres Kriterium bedeutet einen Zirkelschluß: Durch mikrobiologische Ergebnisse wird die Referenz für die Definition einer Pneumonie geschaffen, auf deren Grundlage die operativen Indices der mikrobiologischen Ergebnisse bestimmt werden. Entsprechend wurde in einer internationalen Konferenz 1992 das wahrscheinliche Vorliegen einer Pneumonie u. a. durch eine positive quantitative Kultur der PSB, BAL oder geschützten BAL definiert [[26]]. Vereinzelt wurden sogar die Ergebnisse bronchoskopischer Techniken als Referenz zur Validierung nichtinvasiver Techniken herangezogen [[17]]. Obwohl die Hinzuziehung klinischer Parameter als Referenz ihre Berechtigung hat, ist es offensichtlich, daß ohne unabhängige Referenz nur sehr begrenzt eine valide Aussage zum Wert diagnostischer Methoden getroffen werden kann. Entsprechend wurden in der Folge Anstrengungen unternommen, auf der Grundlage unabhängiger Referenzen den diagnostischen Wert diverser bronchoskopischer wie nichtbronchoskopischer Techniken zur Diagnostik der Beatmungspneumonie zu prüfen.

Studien mit postmortalen Lungengewebsproben als Referenz

Insgesamt sieben Studien haben in den letzten 15 Jahren den Versuch unternommen, unterschiedliche diagnostische Techniken auf der Basis postmortaler Lungengewebsproben als Referenz für das Vorliegen einer Pneumonie zu validieren ([[3], [5], [18], [20], [25], [28], [31]]; unberücksichtigt bleiben hier eine kleine Pilotstudie [[15]] sowie eine Vorläuferstudie [[27]] zur größeren, hier behandelten Arbeit [[28]] (Tab. [1]). Methodisch sind bei diesem Ansatz eine Reihe von Grundproblemen zu beachten.

Patientengut

Eine nicht überwindbare Limitation dieses Ansatzes besteht in der Beschränkung auf schwerkranke Patienten, die einen letalen Ausgang nehmen. Damit ist von vorneherein die Vergleichbarkeit mit weniger kranken bzw. die Pneumonieepisode überlebenden Patienten in Frage gestellt.

Erhebliche Unterschiede können sich entsprechend der Auswahl der Intensivstation ergeben, je nachdem, ob es sich um „internistische” oder „chirurgische” Patienten handelt. Da die Vorhersagewerte eines diagnostischen Tests maßgeblich durch die Inzidenz der in Frage stehenden Erkrankung bestimmt werden, müssen unterschiedliche Inzidenzen der Beatmungspneumonie bei „internistischen” und „chirurgischen”, bzw. besonders hohe Inzidenzen bei Koma- bzw. Verbrennungspatienten berücksichtigt werden.

Grunderkrankungen können die Ergebnisse beeinflussen. In diesem Zusammenhang ist besonders das Verhältnis von pulmonalen und nichtpulmonalen Grunderkrankungen zu beachten. So ist bekannt, daß Patienten mit einer COPD häufig mit hohen Keimzahlen tracheobronchial besiedelt sein und bei einer akuten Exazerbation ohne weiteres Keimzahlen oberhalb der gesetzten Grenzwerte für eine Pneumonie gefunden werden können, ohne jedoch eine Pneumonie aufzuweisen [[13], [29]]. Schwergradig immunsupprimierte Patienten wurden aufgrund ihres besonderen Erregerspektrums in den meisten, aber nicht allen Arbeiten ausgeschlossen.

Die Beschränkung auf verstorbene Patienten, die häufig langdauernd beatmet waren impliziert, daß die meisten untersuchten Pneumonieepisoden der „late onset pneumonia” angehören. Ob die gefundenen Ergebnisse in gleicher Weise auf die „early onset pneumonia” zutreffen, ist zumindest fraglich. Darüber hinaus führt eine längere Beatmungsdauer zu einer höheren Wahrscheinlichkeit des Vorliegens interkurrenter Pneumonie-Episoden, die die Interpretation der Histologie erschweren.

Tab. [1] führt die Charakteristika der untersuchten Patientenpopulationen in den in Frage stehenden Studien im Detail auf. Die meisten Autoren machen über den exakten Anteil an pulmonalen Grunderkrankungen keine Angabe, was die Vergleichbarkeit der Ergebnisse sehr erschwert. Andererseits muß allein die Tatsache, daß 92 % der Patienten in der Studie von Kirtland et al. [[18]] eine pulmonale Grunderkrankung aufwiesen, zu einer gesonderten Interpretation der Ergebnisse dieser Arbeit unter diesem Vorbehalt führen. Die COPD als am besten dokumentierter Störfaktor der Unterscheidung von Kolonisation und Infektion machte bei vier Studien immerhin 7 - 11 % der Grunderkrankungen aus [[5], [18], [20], [25]]. Auffällig ist eine ungewöhnlich lange mittlere Beatmungsdauer in der Studie von Papazian et al. [[25]].

Antimikrobielle Therapie

Der Einfluß einer vorhergehenden antimikrobiellen Therapie auf die diagnostische Ausbeute ist offenkundig erheblich. Entgegen landläufiger Meinung erstreckt sich dieser jedoch nicht nur auf eine Verminderung der Keimlast und somit in der Folge auf eine Reduktion positiver Ergebnisse. Im Gegenteil kann eine länger dauernde antimikrobielle Therapie zu einer Selektion resistenter Keime führen, die entsprechend problemlos diagnostisch identifiziert werden können und somit zu einer Erhöhung der diagnostischen Ausbeute führen. Wenn z. B. die Arbeitsgruppe von Chastre bei beatmeten Patienten mit einer antimikrobiellen Therapie von ≥ 7 Tagen in 59 % multiresistente Isolate findet [[32]], trägt dies zum Verständnis der überdurchschnittlich günstigen diagnostischen Ergebnisse bei, die konstant von dieser Gruppe berichtet werden. Ein Interpretationsproblem der Studien liegt demnach weniger in der Tatsache, daß die Mehrheit der untersuchten schwerkranken Patienten naturgemäß antimikrobiell vorbehandelt ist, als vielmehr darin, daß die Rate resistenter Isolate selten berichtet und das Verhältnis der Art und Dauer der antimikrobiellen Therapie zu den gefundenen Keimisolaten nicht analysiert wird.

Zusätzliche Probleme können sich aus Definitionen ergeben, die Patienten als nicht antimikrobiell vorbehandelt klassifizieren, sofern diese innerhalb von 48 h vor dem Tod keine antimikrobielle Therapie erhalten haben, da auch antimikrobielle Therapien, die 48 - 72 h vor dem Tod eingestellt wurden, einen Einfluß auf Histologie und mikrobiologische Ergebnisse haben können.

Aus Tab. [1] geht hervor, daß der Anteil der Patienten, die 48 h vor dem Tode keine antimikrobielle Therapie erhalten haben, sehr stark zwischen 0 - 54 % schwankt. Nur in der Studie von Papazian et al. [[25]] werden exakt diejenigen Patienten ausgewiesen, die länger als eine Woche keine antimikrobielle Therapie erhalten haben. Der entsprechende Anteil war mit einem Drittel sehr hoch und macht eine Interpretation der Ergebnisse auf diesem Hintergrund erforderlich.

Wahl des Untersuchungszeitpunkts

Die Auswertung der Histologie kann bei einer vorausgehenden ambulant erworbenen Pneumonie bzw. bei vorausgehenden Episoden nosokomialer Pneumonien erheblich erschwert werden.

Da der Tod der Patienten naturgemäß nicht vorhersagbar ist, ergibt sich die Schwierigkeit, daß entweder alle verstorbenen Patienten unabhängig von einem klinischen Verdacht auf eine Beatmungspneumonie nach Eintritt des Todes untersucht werden müssen oder ein gewisses Zeitfenster zwischen der aufgrund eines konkreten klinischen Verdachts auf eine Beatmungspneumonie vorgenommenen Diagnostik und dem Todeszeitpunkt in Kauf genommen werden muß. Ersteres Vorgehen hat den Nachteil, daß strenggenommen nur eine Punkt-Prävalenz der Pneumonie untersucht wird, ohne exakt angeben zu können, ob die wie auch immer definierte Pneumonie ein klinisch relevantes Korrelat hat. In diesem Zusammenhang erhebt sich z. B. die prinzipiell unbeantwortbare Frage, ob eine einzige positive Histologie in mehreren Proben aus einer Lunge bereits einer klinisch symptomatischen Pneumonie entspricht, die in vivo Anlaß zu einer Diagnostik geben würde. Wird andererseits aber ein Zeitfenster in Kauf genommen, stellt sich stets die Frage, ob und in welchem Umfang zwischenzeitliche Entwicklungen stattgefunden haben, die eine Auswertung verfälschen. Man wird konzedieren müssen, daß bei einem letztlich verstorbenen Patienten in dem von einigen Autoren gewählten Zeitfenster von z. B. 48 h potentiell erhebliche Entwicklungen (im Sinne einer Progression oder, seltener, auch Resolution der Pneumonie) abgelaufen sein könnten.

Aus Tab. [2] geht hervor, daß nur Chastre et al. [[5]] eine vorherige VAP durch PSB und BAL ausgeschlossen haben, während die meisten anderen dazu keine Angaben machen. Insbesonders in der Arbeit von Torres et al. [[31]] wurden jedoch 37 % mit VAP und weitere 24 % mit vorausgegangener Pneumonie-Episode eingeschlossen, was eine Interpretation der histologischen Ergebnisse sehr erschwert. Während fünf Studiengruppen die Punkt-Prävalenz der VAP zum Todeszeitpunkt untersucht haben, findet sich bei zweien ein Zeitfenster von 48 h zwischen mikrobiologischer Untersuchung und Tod [[20], [28]]. Letztere machen jedoch keinen Versuch, eine Korrelation von diagnostischen und Post-mortem-Ergebnissen auf der einen Seite und klinischen Zeichen einer VAP auf der anderen herzustellen.

Wahl der Entnahmestellen für pulmonale Referenzproben

Ein entscheidender Faktor liegt in der Auswahl der Entnahmestellen für pulmonale Referenzproben. Mehrere Autoren haben unabhängig voneinander zeigen können, daß die nosokomiale Beatmungspneumonie durch eine multifokale Ausbreitung vor allem in den abhängigen Lungensegmenten gekennzeichnet ist [[9], [21], [28], [33]]. Dies bedeutet, daß

1. in der Nähe von völlig normalen Arealen ausgedehnte pneumonische Veränderungen vorliegen können, und daß

2. Biopsien in nichtabhängigen Lungensegmenten die Pneumonierate unterschätzen.

Aufgrund dieser Tatsachen müssen Studien, die sich auf eine einzige Biopsie oder eine kleine Anzahl von Biopsien beschränkt bzw. vorwiegend oder ausschließlich nichtabhängige Lungensegmente untersucht haben, als methodisch ungenügend betrachtet werden. Eine ausreichende Repräsentativität der Ergebnisse ist vielmehr nur zu erwarten, wenn eine vollständige Untersuchung der Lunge vorgenommen wird. Selbst die Beschränkung auf eine Lunge erscheint nicht optimal, da eine verläßliche Korrelation von klinischen Zeichen einer Pneumonie des individuellen Patienten mit definierten Kriterien für das Vorliegen einer Pneumonie nur möglich ist, wenn entsprechende Aussagen für beide Lungen des Patienten getroffen werden können. Dabei erscheint es angemessener, die Proben aus Arealen mit makroskopischen Auffälligkeiten zu entnehmen als eine blinde Probengewinnung vorzunehmen. Bilaterale multiple Biopsien aus verschiedenen definierten Lungensegmenten können einen möglichen Kompromiß darstellen, bei dem jedoch mit einer erhöhten Irrtumsrate zu rechnen ist. Wichtig erscheint darüber hinaus, eine ausreichende Größe der Gewebsproben sicherzustellen.

Die Lungengewebeproben sollten in denselben Arealen entnommen werden, in denen auch respiratorisches Sekret gewonnen wurde. Diese Voraussetzung wird in einigen Arbeiten eher suggestiv erfüllt (z. B. durch Angaben wie: in der Peripherie untersucht und biopsiert). Andere Autoren haben versucht, durch Orientierung der Biopsieentnahme am Licht der Spitze des Bronchoskops diese Relation besser sicherzustellen (siehe Tab. [3]). Auch diese Technik bietet jedoch keine sichere Gewähr, daß genau einander entsprechende Areale untersucht werden. Analog gilt, daß die Proben der mikrobiologischen und histologischen Untersuchung aus eng benachbarten Arealen gewonnen werden sollten. Das optimale Vorgehen, das jedoch in keiner der sieben Studien beachtet wurde, besteht hier darin, eine gewonnene Lungengewebeprobe in der Mitte zu halbieren und die Hälften der mikrobiologischen bzw. histologischen Untersuchung zuzuführen.

Tab. [3] zeigt im Überblick, daß beide Studien von Chastre et al. [[3], [5]], die Studie von Torres et al. [[31]] sowie diejenige von Kirtland et al. [[18]] nach heutigem Wissen aufgrund ihrer Beschränkung auf einzelne Segmente bzw. Bioptate keine ausreichende Grundlage für eine Validierung diagnostischer Techniken bieten.

Mikrobiologische Auswertung

Bei der Bewertung der diagnostischen Techniken muß unterschieden werden zwischen

1. der Fähigkeit der Techniken, das Vorliegen einer Pneumonie zu diagnostizieren und

2. eine ätiologische Erregerdiagnose zu stellen [[22]].

Die meisten Untersuchungen haben nur Aussagen über den ersten Aspekt getroffen (Ausnahmen: [[3], [18]]). Es ist jedoch durchaus möglich und einige Daten sprechen dafür [[33]], daß diagnostische Techniken hinsichtlich beider Aspekte unterschiedlich zu bewerten sind.

Eine wenig beachtete, aber wichtige Frage besteht darin, welche Keime überhaupt als pathogen zu klassifizieren sind. Vieles spricht für das Konzept der „potentially pathogenic microorganisms (PPMs)”, das saprophytäre Keime und Hefe-Pilze nicht als zugrundeliegende Keime ansieht und systematisch aus der Analyse ausschließt. Andererseits können z. B. Viridans-Streptokokken oder auch Candida spp. in Einzelfällen durchaus Beatmungspneumonien verursachen. Die meisten Untersuchungen haben auch Non-PPMs in ihre Analyse eingeschlossen (siehe Tab. [4]).

Auswertestrategien: Welche Referenz ist adäquat?

Der klinische Stellenwert einer Methode ist nur auf dem Boden einer Auswertung bestimmbar, die sich auf Patienten (und nicht einzelne Proben) bezieht. Im Gegensatz dazu haben Chastre et al. [[5]] diagnostische Techniken auf der Basis von Proben aus Lungensegmenten validiert. Die Ergebnisse dieser Auswertungen erlauben in keinem Fall eine Aussage über den klinischen Wert der jeweiligen diagnostischen Methode, da ein korrekt negatives Ergebnis bezogen auf die einzelne Probe keineswegs eine floride Pneumonie des Patienten ausschließen kann.

Das Vorliegen einer Pneumonie kann auf der Grundlage unterschiedlicher Referenzen festgelegt werden. In Frage kommen:

1. die quantitative Kultur des Lungengewebes

2. die Histologie sowie

3. die Histologie plus qualitativer bzw. plus quantitativer Kultur des Lungengewebes.

Wählt man die quantitative Kultur des Lungengewebes, wird vorausgesetzt, daß

1. diese allein eine Pneumonie in dieser Probe belegen kann, weil

2. eine enge Assoziation von Keimlast und Entzündungsgrad besteht.

Eine Korrelation von Gewebskultur mit der Histologie ist jedoch in den meisten Arbeiten nur eingeschränkt gegeben [[9], [21], [28], [30]]. Falsch-positive Ergebnisse werden dabei vor allem mit der Möglichkeit des Vorliegens einer Bronchiolitis als Vorstufe der Pneumonie erklärt, die ihrerseits bereits mit einer hohen Keimzahl einhergeht. Die Korrelation zwischen Keimlast und Entzündungsgrad konnte zwar im Tierexperiment frei vom Problem der antimikrobiellen Vorbehandlung belegt werden, ebenso wurde jedoch eine weite Überlappung der Keimzahlen bei normalen, bronchitischen und unterschiedlich schwergradig pneumonischen Proben gefunden [[16], [21], [33]]. Diese Beobachtungen sprechen dafür, daß die quantitative Kultur des Lungengewebes allein keine adäquate Referenz für die Validierung diagnostischer Techniken darstellt.

Die - wie aus Tab. [4] hervorgeht - von den meisten Autoren bevorzugte Histologie ist jedoch auch nicht frei von Problemen. Zum einen besteht hinsichtlich der Definitionen dessen, was als Pneumonie gelten kann, kein allgemeiner Konsens, zum anderen konnte in einer Arbeit eine erhebliche Inter-Observer-Variabilität festgestellt werden [[6]]. Abgrenzungsprobleme können sich vor allem im Anfangsstadium, in der Resolutionsphase sowie in der Differentialdiagnose zum häufig vorliegenden diffusen Lungenschaden („diffuse lung injury”) ergeben. Wichtiger noch ist jedoch die Tatsache, daß durch die Histologie allein eine valide Unterscheidung zwischen (klinisch relevanter) florider Pneumonie und älteren, in Abheilung begriffenen oder bereits abgeheilten Veränderungen nur schwer möglich ist.

Wie ausschlaggebend die Wahl einer geeigneten Referenz für die Interpretation der Ergebnisse ist, geht aus einer noch unveröffentlichten Arbeit von Torres et al. hervor [[8]]. In dieser Studie wurde die Punkt-Prävalenz der VAP bei 25 Patienten durch Post-mortem-Analyse untersucht. Dabei wurden multiple Biopsien bilateral aus allen Lungensegmenten entnommen (insgesamt 16 pro Patient: zwei Proben peripher unter Sicht, geleitet durch das Licht des Bronchoskops, vierzehn an definierten Stellen: jeweils drei in beiden Ober- und Unterlappen sowie zwei im Mittellappen). Alle Proben wurden in der Mitte geteilt und die eine Hälfte mikrobiologisch, die andere histologisch untersucht. Die Validierung invasiver diagnostischer Techniken (PSB, geschützte BAL, BAL) erfolgte auf der Basis von Proben aus einzelnen Lungen, diejenige des Tracheobronchialsekrets auf der Basis von Patienten. Es wurden drei Referenzen (Histologie, quantitative Gewebskultur, Kombination aus beidem) herangezogen. Wie aus Abb. [1] ersichtlich, ergaben sich für die Technik des Tracheobronchialsekrets mit Histologie als Referenz sehr niedrige operative Indices, mit quantitativer Gewebskultur sehr hohe, und mit einer Kombination aus beiden Kriterien eine Sensitivität von 62 % bei einer Spezifität von 67 %. Diese Ergebnisse bestätigen erneut, daß quantitative Gewebskulturen und Histologie nur sehr eingeschränkt miteinander korrelieren.

Wäre wie in den Studien von Rouby et al. [[28]], Torres et al. [[31]], Marquette et al. [[20]] und Kirtland et al. [[18]] die Histologie als Referenz herangezogen worden, wären diametral entgegengesetzte Resultate erzielt worden, als wenn wie in den Studien von Chastre et al. [[3], [5]] die quantitative Gewebskultur als Referenz gewählt worden wäre. Insgesamt stimmen die Trends überein: Die operativen Indices diagnostischer Techniken sind schlechter, wenn die Histologie, sie sind besser, wenn die quantitative Kultur als Referenz herangezogen wird. Diese Befunde erscheinen plausibel, wenn man sich klarmacht, daß das Lungenhomogenat ein materiell mit dem respiratorischen Sekret sehr verwandtes Probenmaterial darstellt, während die Histologie die inflammatorische Reaktion auf die pathogenen Keime abbildet, deren Assoziation mit der aktuellen Keimlast durch Art und Ausmaß der Immunreaktion und ggf. eine antimikrobielle Therapie moduliert wird.

Die histologischen Bewertungskriterien für eine Pneumonie sind unterschiedlich gewählt worden. Während drei Studien auf eine Gradeinteilung der Pneumonie verzichtet haben, nehmen die Studien von Rouby et al. [[28]] und Marquette et al. [[20]] eine Klassifikation entlang der Vorstufe zu einer Pneumonie im Sinne einer Bronchiolitis über ihre Entwicklungsstadien bis hin zum Extrem einer Abszedierung vor. Chastre et al. [[5]] und Papazian et al. [[25]] haben eine Gradeinteilung in leicht/mittel/schwergradig entsprechend dem Ausmaß der Granulozyteneinwanderung getroffen. Die Bedeutung solcher Stadieneinteilungen liegt darin, daß anhand solcher Stadien ein klareres Bild von der Assoziation der Keimlast mit der inflammatorischen Reaktion gewonnen werden kann.

Bewertung

Die dargestellten Grundprobleme der Validierung diagnostischer Techniken mittels post mortem Untersuchungen lassen erkennen, daß alle sieben bisher publizierten Arbeiten erhebliche methodische Limitationen aufweisen. Diese finden sich in Tab. [5], differenziert nach ihrer Bedeutung, zusammengefaßt. Alle Studien (mit Ausnahme von Rouby et al. [[28]], in der aber wichtige Angaben fehlen) weisen mindestens eine Limitation auf, die die Ergebnisse grundsätzlich in Frage stellt. Alle Studien haben das Verhältnis von antimikrobieller Therapie und Erregerisolaten ungenügend untersucht. Schließlich weisen auch alle Studien Mängel in der Charakterisierung bzw. Selektion der untersuchten Patienten auf. Das Grundproblem eines fehlenden „Goldstandards” wurde in allen Studien durch willkürliche Festlegung auf eine oder zwei Referenzen beantwortet.

Abb. 1 Operative Indices des quantitativen Tracheobronchialsekrets unter Zugrundelegung dreier verschiedener Referenzen.

QGK = quantitative Gewebskultur.

Tab. 1Charakteristika untersuchter Patienten im Vergleich KMT = Knochenmarkstransplantation

	Chastre 84	Rouby 92	Torres 94	Marquette 95	Chastre 95	Papazian 95	Kirtland 97
Medizinisch/chirurgisch	keine Angaben	17 % vs. 83 %	100 % vs. 0 %	75 % vs. 25 %	60 % vs. 40 %	45 % vs. 55 %	100 % vs. 0 %
Pulmonale/nichtpulmonale Grunderkrankung	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	29 % vs. 71 %	keine Angaben	keine Angaben	92 % vs. 8 %
COPD	keine Angaben	keine Angaben	keine Angaben	7 %	10 %	11 %	10 %
Schwere Immun- suppression	ausgeschlossen	ausgeschlossen	15 % KMT	ausgeschlossen	ausgeschlossen	ausgeschlossen	ausgeschlossen
Mittlere Beatmungs- dauer (Tage)	16 ± 21	17 ± 13	9 ± 7	11 ± 8	16 ± 9	23 ± 28	14 (SD nicht angegeben)
Keine antimikrobielle Therapie innerhalb der letzten 48 h vor Tod	46 %	19 %	0 %	54 %	10 %	45 % (34 % ohne antimikrobielle Therapie über > 7 Tage)	3 %

Tab. 2Pneumoniestatus im Laufe der Intensivbehandlung, Untersuchungen zu Lebzeiten und Korrelation von diagnostischen Ergebnissen mit klinischem Status unmittelbar vor dem tödlichen Ausgang

	Chastre 84	Rouby 92	Torres 94	Marquette 95	Chastre 95	Papazian 95	Kirtland 97
Pneumoniestatus bis Tod	keine Angaben	keine Angaben	37 % NBP, 17 % Aspirations- pneumonie, 7 % Infiltrate bei KMT	4 % AEP, sonst keine Angaben	vorherige NBP ausgeschlossen durch PSB/BAL	5 % AEP, sonst keine Angaben	keine Angaben
Mikrobiologische Untersuchung binnen 48 h vor Tod	nein	ja	nein	ja	nein	nein	nein
Korrelation von diagnostischen und Post-mortem-Ergebnissen mit klinischen Zeichen einer NBP	keine Angaben	keine Angaben	Verdacht bei 70 % 24 h vor Tod	keine Angaben	keine Angaben	Verdacht bei 42 % nach 2 ×/Woche bestimmtem CPIS-Score	Korrelation zu einzelnen klinischen Pneumoniezeichen
AEP = ambulant erworbene Pneumonie; NBP = nosokomiale Beatmungspneumonie KMT = Knochenmarktransplantation CPIS = clinical pulmonary infection score; klinischer Score zur Pneumoniediagnostik

Tab. 3Wahl der diagnostischen Technik, der Gewinnung respiratorischen Sekrets sowie der Entnahmestellen für pulmonale Referenzmethoden

	Chastre 84	Rouby 92	Torres 94	Marquette 95	Chastre 95	Papazian 95	Kirtland 97
Untersuchte diagnostische Technik	PSB	Mini-BAL	TBAS, PSB, BAL, TTP	TBAS, PSB, BAL	PSB, BAL	TBAS, PSB, mini-BAL, BAL	TBAS, bl-PSB, oA-PSB, uA-PSB, BAL
Ort der Gewinnung respir. Sekrets	S8 li	blind	Infiltratmaximum, ansonsten in Unterlappen	Infiltratmaximum, ansonsten in abhängigen Segmenten	S3/S8 li	Infiltratmaximum bzw. blind (mini-BAL)	Infiltratmaximum
Umfang der Lungengewebsuntersuchung	lokal	eine ganze Lunge	lokal	eine ganze Lunge	lokal	eine ganze Lunge	lokal
Ort der Gewinnung des Lungengewebes	S8 li	unter Sicht (normale und abnormale Areale)	beidseits peripher, geleitet durch Licht des Bronchoskops	unter Sicht (abnormale Areale)	S3/S8 li (normale und abnormale Areale)	unter Sicht (abnormale Areale)	peripher, geleitet durch Licht des Bronchoskops
Anzahl der Lungen-gewebeproben	Kulturen: 6 (5 mm3) Histol.: 1 (1 cm3)	Kulturen: mehrere in abnormalen Arealen (1 cm3) Histol.: 5 - 10 pro Segment	Kulturen und Histol.: je 1 pro Seite (8 cm3)	Histol.: 2 pro Segment (je 1 mm3)	Kulturen: 6 pro Segment Histol.: 2 pro Segment (je 5 mm3)	Kulturen und Histol.: 6 - 10 pro Segment (keine Größenangabe)	Histol.: eine Probe (2 × 3 cm)
TBAS = tracheobronchiale Aspirate, PSB = geschützte Bürste, BAL = bronchoalveoläre Lavage, TTP = transthorakale Punktion, bl = blind, oA = obere Atemwege, uA = untere Atemwege

Tab. 4Wahl der Referenzmethode

	Chastre 84	Rouby 92	Torres 94	Marquette 95	Chastre 95	Papazian 95	Kirtland 97
Basis der Berechnungen	Patienten	Patienten	Patienten	Patienten	Segmente	Patienten	Patienten
Referenzmethode	1.Gewebs- kulturen 2.Histologie	Histologie	Histologie	Histologie	Gewebs- kulturen	1.Histologie 2.Histologie plus qualitative Gewebskulturen	Histologie
Histologische Pneumonie- Klassifikation	ja/nein	nein/Bronchiolitis/ Pneumonie/konfluierende Herde/ abszedierende Herde	ja/nein	nein/Bronchiolitis/ Pneumonie/konfluierende Herde/ abszedierende Herde	nein/mäßig/ mittel/schwer	nein/mäßig/ mittel/schwer	ja/nein
Klassifikation der Erreger	PPMs und Non-PPMs	PPMs und Non- PPMs	Pilze ausgeschlossen	PPMs und Non- PPMs	keine Angaben zu Erregern	PPMs und Non-PPMs	PPMs und Non-PPMs
PPM = potentiell pathogene Mikroorganismen (Gram-positive und Gram-negative Erreger, die üblicherweise Infektionen des Respirationstrakts verursachen können); Non-PPMs = Gegenteil; zu diesen gehören z. B. alpha-hämolysierende Streptokokken, koagulase-negative Staphylokokken, Corynebakterien, Neisserien, Candida spp

Tab. 5Methodische Limitationen der sieben Arbeiten zur Validierung diagnostischer Techniken mit postmortalen Untersuchungen

	Chastre 84	Rouby 92	Torres 94	Marquette 95	Chastre 95	Papazian 95	Kirtland 97
I
Beschränkung auf einzelne Lungenbiopsien	+	-	+	-	+	-	+
Auswertung ausschließlich auf Segmente beschränkt	-	-	-	-	+	-	-
Einschluß von Patienten mit voraus- gehenden Pneumonie-Episoden	?	?	+	+	-	+	?
II
Fehlen einer exakten Beschreibung der Assoziation von Antibiotika und Erregerisolaten	+	+	+	+	+	+	+
III
Inhomogene Populationen (medizinisch/chirurgisch)	?	+	-	+	+	+	-
> 50 % pulmonale Grunderkrankungen	?	?	?	-	?	?	+
Einschluß von Patienten mit COPD	?	?	?	+	+	+	+
Grad I = Limitationen, die die Ergebnisse grundsätzlich in Frage stellen (systematische Fehler). Grad II = Limitationen, die Teilaspekte der Ergebnisse grundsätzlich in Frage stellen. Grad III = Limitationen, die die Wertigkeit der Ergebnisse in anderen als den untersuchten Populationen in Frage stellen. + = vorhanden; - = nicht vorhanden

Schlußfolgerungen und Ausblick

Der Post-mortem-Ansatz als Grundlage zur Validierung diagnostischer Techniken weist drei nicht beseitigbare grundsätzliche Limitationen auf:

1. die Selektion der schwersten, zum Tode führenden Verläufe;

2. die Schwierigkeit des Bezugs der diagnostischen Materialentnahme auf die Post-mortem-Untersuchung;

3. die Unmöglichkeit, einen eindeutigen „Goldstandard” zu definieren.

Dessen ungeachtet haben die bisherigen Studien trotz ihrer Aufwendigkeit das Potential, das im Post-mortem-Modell liegt, nicht ausgeschöpft. Aus den dargestellten Limitationen ergeben sich klare Qualitäts-Kriterien für zukünftige entsprechende Studien. Diese umfassen:

1. Selektion homogener Patientenpopulationen (medizinisch oder chirurgisch; pulmonale oder nichtpulmonale Grunderkrankungen)

2. Ausschluß oder zumindest gesonderte Analyse von Patienten mit vorausgegangenen Pneumonie-Episoden

3. Unterscheidung kurzzeit- und langzeitbeatmeter Patienten

4. Exakte Analyse der Assoziation von antimikrobieller Therapie und Erregerisolaten (Art und Dauer der Therapie, Resistenz des Erregers)

5. Untersuchung zumindest einer, besser beider Lungen oder zumindest Entnahme multipler Biopsien aus allen Lungensegmenten

6. Mikrobiologische und histologische Untersuchung von in der Mitte geteilten Lungenproben

7. Beschränkung auf PPMs oder zumindest zweifache Analyse unter Zugrundelegung von PPMs bzw. PPMs und Non-PPMs

8. Korrelation von Keimlast und histologischem Schweregrad der Pneumonie

9. Auswertung auf Patienten-(nicht Segment)Basis

10. Auswertung auf der Basis mehrerer Referenzen

11. Getrennte Auswertung der Fähigkeit, eine Pneumonie zu diagnostizieren und ursächliche Erreger zu identifizieren

12. Korrelation von klinischen Daten intra vitam und Post- mortem-Befunden.

Die Motivation zur Durchführung entsprechender sehr schwierig durchzuführender Studien ist dabei weniger in der Erwartung begründet, grundsätzlich den Nachweis einer verbesserten diagnostischen Wertigkeit bestimmter diagnostischer Techniken führen zu können. Vielmehr zeichnet sich die Möglichkeit ab, daß den diagnostischen Techniken (wahrscheinlich bronchoskopischen ebenso wie nichtbronchoskopischen) eine höhere Leistungsfähigkeit bei bestimmten Untergruppen von Patienten zukommen könnte. Zu diesen könnten gehören: „chirurgische” Patienten, Patienten ohne pulmonale Grunderkrankungen und Patienten ohne antimikrobielle Vorbehandlung bzw. unter langdauernder antimikrobieller Therapie. Alle Bewertungen diagnostischer Techniken hinsichtlich der Fähigkeit, das Vorliegen einer Pneumonie zu diagnostizieren, müssen jedoch davon ausgehen, daß klinische Kriterien überhaupt erst die Verdachtsdiagnose begründen und bereits eine Sensitivität von ca. 60 % bei einer Spezifität von ca. 80 % erreichen [[10], [14]]. Die Rate falsch-positiver Befunde kann in dieser Situation nur dann verringert werden, wenn die operativen Indices der diagnostischen Methoden sehr hoch (> 90 %) liegen. Andernfalls wird, wie theoretisch anhand von mathematischen Modellen [[2]] und jüngst auch praktisch in einer klinischen Arbeit [[10]] gezeigt, durch diagnostische Techniken lediglich eine neue Ebene des Irrtums eingeführt.

Literatur

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1 Herrn Prof. Dr. H. Lode gewidmet zum 60. Geburtstag