Häufige infektiöse Enteritiden - Teil 2: Therapie

In jüngster Zeit kommt es zu neuen Herausforderungen im Bereich gastrointestinaler Infektionen. Dies liegt einmal daran, dass sowohl bei Immunkompetenten als auch bei Immuninkompetenten in den letzten Jahren neue Erreger beschrieben wurden, zum anderen auch daran, dass durch den stetig wachsenden weltweiten Tourismus immer mehr gastrointestinale Infektionen importiert werden. Die Therapie der infektiösen akuten Enteritis hat in erster Linie eine Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution zum Ziel.

Protozoeninfektionen

Giardia lamblia

Eine Behandlung der Giardia-lamblia-Infektion ist in erster Linie bei chronischen Verläufen notwendig. Als Mittel der Wahl gilt Metronidazol, entweder als Kurztherapie mit täglich 2 g für 3 Tage oder mit täglich 3 × 400 mg für 5 - 7 Tage. Bei Kindern sollte 15 mg/kg/Tag (maximal 750 mg) über 10 Tage gegeben werden. Alternativ zu Metronidazol kann auch Tinidazol entweder 2 g täglich für 2 Tage oder 1 g täglich für 5 Tage gegeben werden. Für Kinder wird eine einmalige Gabe von 50 - 75 mg/kg empfohlen. Außer diesen Substanzen kann auch Mepacrin (Quinacrin) 100 mg (Kinder 2 mg/kg) 3 × täglich für 5 - 7 Tage oder Furazolidon 100 mg 4 × täglich für 7 - 10 Tage, bei Kindern 2 mg/kg 3 × täglich für 7 - 10 Tage verabreicht werden. Die Effektivität der Medikamente liegt bei über 90 %, nur bei Furazolidon ist sie etwas niedriger [1] . Keines dieser Medikamente ist in der Schwangerschaft zugelassen. Hier könnte Paromomycin verwendet werden, das eine gewisse Aktivität gegen Giardia lamblia besitzt und kaum resorbiert wird. Da Giardia lamblia meist durch kontaminiertes Trinkwasser übertragen wird, sind hygienische Maßnahmen zur Vermeidung solcher Infektionen sinnvoll. Zur Zeit werden Anstrengungen unternommen, einen Impfstoff zu entwickeln; hierbei scheint die Induktion einer lokalen IgA-Antwort gegen Giardia-lamblia-Antigene von großer Bedeutung zu sein [2].

Amöben

Als Mittel der Wahl gilt bei der Amöbenkolitis Metronidazol 3 × 800 mg/Tag über 10 Tage. Alternativ kann auch mit Tinidazol 3 × 800 mg pro Tag über 5 Tage behandelt werden. In ca. 10 - 15 % der Fälle muss mit Therapieversagen gerechnet werden. Um die Rezidivrate zu verringern, kann man an eine Metronidazoltherapie eine Therapie mit Diloxanidfuroat 500 mg 3 × pro Tag über 10 Tage anschließen. In schweren Fällen wird eine Kombinationstherapie aus Chloroquin und Dihydroemetin empfohlen. Patienten, die asym-ptomatisch pathogene Amöben ausscheiden, sollten mit Idoquinol 650 mg 3 × pro Tag über 20 Tage oder mit Paromomycin 500 mg 3 × pro Tag über 7 Tage oder mit Diloxanidfuroat 500 mg 3 × pro Tag über 10 Tage saniert werden [3].

kurzgefasst: Die Therapie der ersten Wahl bei einer Lamblien- und Amöbeninfektion ist die Therapie mit Metronidazol. Die Dauer und Dosis der Behandlung unterscheiden sich allerdings. Bei der Lamblieninfektion können 2 g Metronidazol oral täglich für 3 Tage oder täglich 3 × 400 mg Metronidazol für 5 - 7 Tage gegeben werden. Bei der Amöbeninfektion wird in der Regel 3 ×  800 mg Metronidazol für 10 Tage empfohlen.

Bakterielle Lebensmittelvergiftungen

Enterotoxin-induzierte Erkrankungen

Diese toxininduzierten Diarrhoeen bedürfen keiner spezifischen Therapie. Eine Ausnahme bildet die Botulismus-Intoxikation.

Tab. 1 Behandlung bakterieller Enteritiden.

Erreger	Antibiotische Therapie	Medikament
Salmonellen	nein Ausnahme: bei immungeschwächten Patienten und septischen Verlaufsformen	- 2 × 500 mg Ciprofloxacin pro Tag oral über 7 Tage
Shigellen und EIEC	Nur bei mittelschweren oder schweren Verlaufsformen	4 × 500 mg Ampicillin pro Tag oral oder 2 × Trimethoprim/ Sulfamethoxacol (160/800 mg) pro Tag oral oder 2 × 500 mg Ciprofloxacin pro Tag oral je über 5 Tage
Campylobacter	nur bei schweren Verlaufsformen	4 × 500 mg Erythromycin pro Tag oral über 7 Tage
Yersinien	nein
EPEC	nein
ETEC	nein
EHEC	nein
Clostridium difficile (Antibiotika-assoziierte Diarrhoe)	ja, wenn möglich Antibiotika absetzen	4 × 250 - 500 mg Metronid-azol pro Tag oder 4 × 125- 250 mg Vancomycin pro Tag oral über 7 - 14 Tage
EPEC = Enteropathogene Escherichia (E.) coli; ETEC = Enterotoxische E. coli; EIEC = Enteroinvasive E. coli, EHEC = Enterohämorrhagische E. coli

Bakteriell bedingte Infektionen

Obwohl enteropathogene Bakterien in der Regel auf Antibiotika in vitro sensibel sind, profitieren nicht alle Patienten, die mit diesen Erregern infiziert sind, von einer antibiotischen Therapie, bei manchen kann sie sogar schaden [Tab. 1].

Nicht-typhöse Salmonellen als Enteritiserreger

Die enteritischen Salmonellen verursachen bei Immunkompetenten meist mild verlaufende, selbstlimitierte Diarrhoeen, die nur wenige Tage anhalten und keiner antibiotischen Therapie bedürfen. Die Schleimhautschädigung reicht von diskreten Entzündungszeichen über mäßige Entzündung mit Fibrinausschwitzung [Abb. 1] bis zu oberflächigen Ulzerationen. Eine antibiotische Therapie kann sogar den Krankheitsverlauf verlängern und zur Dauerauscheidung des Erregers führen! Bei schweren, komplizierten Verläufen, meist bei immunsupprimierten Patienten, sollte jedoch mit Ciprofloxacin (500 mg) 2 × pro Tag oral über 7 Tage behandelt werden [4]. Bei Dauerausscheidern mit hohem Verbreitungsrisiko (z. B. in Lebensmittelbetrieben) wird die Erregerelimination mit Ciprofloxacin (500 mg) 2 × pro Tag über 4 Wochen in den meisten Fällen erreicht [5].

Shigellenenteritis

Die Behandlung von Shigellen ist weltweit durch die zunehmende Resistenz dieser Bakterien gegen diverse Antibiotika erschwert. Dies wird durch unsachgemäßen, übermäßigen Einsatz von Antibiotika und durch die Verwendung dieser Medikamente im Futter von Fleischlieferanten wie Schweinen und Rindern gefördert [6] . Mittelschwere und schwere Verläufe erfordern eine antibiotische Therapie. Aufgrund der erwähnten zunehmenden Resistenz ist eine nach einem Antibiogramm gezielte Behandlung wünschenswert. Ampicillin (500 mg) oral 4 × pro Tag, Trimethoprim-Sulfamethoxazol (160 mg/800mg) oral 2 × pro Tag und Ciprofloxacin (500 mg) oral 2 × pro Tag, jeweils über 5 Tage, sind dabei wirksame Therapieoptionen [4] [7] .

Abb. 1 Endoskopisches Bild bei Salmonellen-Enteritis.

Campylobacterenteritis

Die Infektion ist in der Mehrzahl der Fälle auf eine Woche limitiert, längerdauernde Verläufe kommen ebenso vor wie Rezidive, die bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet werden. Eine Antibiotika-Behandlung beeinflusst den Verlauf in diesen Fällen nicht und wird nur bei schweren Verlaufsformen mit blutiger Diarrhoe und bei Patienten mit einer Immundefizienz empfohlen. Therapie der Wahl ist Erythromycin 4 × 500 mg pro Tag oral über eine Woche. Wegen der Resistenzentwicklung von 41 - 88 % gegenüber Quinolonen in Europa und Asien und auch einer zunehmenden Resistenz in den USA und Kanada sollten die bei anderen enteropathogenen Bakterien oft verwendeten Quinolone (z. B. Ciprofloxacin) nicht mehr eingesetzt werden [8] . Azithromycin in einer Dosierung von 500 mg pro Tag oral für 3 Tage konnte ebenfalls erfolgreich in Gebieten mit hoher Quinolonresistenz eingesetzt werden [9] .

Yersinienenteritis

Die Yersinienenteritis dauert meist nicht länger als 2 Wochen und bedarf in der Regel keiner antibiotischen Therapie. Hochrisikopatienten mit Immundefizienz einschließlich Patienten mit Leberzirrhose und andere Patienten mit einer Eisenüberbeladung hingegen können eine Yersiniensepsis bekommen und sollten antibiotisch behandelt werden. Kleine unkontrollierte Studien an Patienten mit Yersiniensepsis haben einen Effekt von Fluroquinolon alleine oder in Kombination mit 3. Generation-Cephalosporinen oder Aminoglycosiden gezeigt [10].

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe

Die C. difficile-Infektion hat als klinisch relevanteste Form der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe an Bedeutung gewonnen. Diese Infektion imponiert endoskopisch meist als pseudomembranöse Kolitis (Abb. 2 in Teil 1).

Die Therapie der pseudomembranösen Kolitis besteht zuerst in symptomatischen Maßnahmen (Rehydrierung, Elektrolyterersatz) und Beendigung der auslösenden antibiotischen Therapie, wenn irgend möglich. Als Therapie der Wahl gilt Metronidazol 4 × 250 - 500  mg/die per os oder Vancomycin 4 × 125 - 4 × 250  mg/die p. o. über 7 - 14 Tage. Auch Bacitracin 4 × 25 000 E./die oder Teicoplanin 2 × 400  mg/die per os gegeben sind wirksam. Metronidazol und Vancomycin scheinen ähnlich effectiv zu sein [11], deshalb wird man aufgrund der Kosten zunächst Metronidazol einsetzen. Eine neuere prospektive Studie hat Fusidinsäure (500  mg, 3 × pro Tag, oral), Teicoplanin (400  mg, 2 × pro Tag, oral), Metronidazol (500  mg, 4 × pro Tag, oral) und Vancomycin (500  mg, 4 × pro Tag, oral) verglichen und ähnlich gute Resultate mit einem Ansprechen in über 93 % der Fälle gezeigt [12].

Rezidive sind häufig, können in 10 - 25 % der Fälle meist 2 - 10 Tage nach Therapieende auftreten und erfordern eine erneute antibiotische Therapie mit Metronidazol oder Vancomycin. Die meisten dieser Patienten (75 - 80 %) sprechen auf eine 10 - 14-tägige Retherapie mit demselben Medikament und in derselben Dosierung wie bei der Primärtherapie an. Rezidivierende symptomatische C. difficile-Infektionen können mit ausschleichenden Vancomycin- oder Metronidazoldosen über 6 Wochen behandelt werden. In einer Studie wurden diese Patienten mit 125 mg Vancomycin 4 × pro Tag in der ersten Woche, mit 125 mg Vancomycin 2 × pro Tag in der zweiten Woche, mit 125 mg Vancomycin 1 × pro Tag in der dritten Woche, mit 125 mg Vancomycin jeden 2. Tag in der vierten Woche und mit mit 125 mg Vancomycin jeden 3. Tag in der fünften und sechsten Woche behandelt. Hierunter wurden alle Patienten asymptomatisch ohne Rückfall in den 6 Monaten der Nachbeobachtung [13]. Anionenaustauscher wie Cholestyramin (4 g, 4 × pro Tag, oral über 2 - 4 Wochen) können das C. difficile-Toxin binden und eliminieren und so die antibiotische Therapie ergänzen. Hierbei muss aber darauf geachtet werden, dass ein zeitlicher Abstand von 2 - 3 Stunden zwischen der Gabe des Anionenaustauschers und der Gabe des Antibiotikas liegt, da sonst durch eine Bindung der beiden Medikamente die Wirksamkeit des Antibiotikums reduziert werden kann. Der nicht-pathogene Hefepilz Saccharomyces boulardii hat zumindest bei Patienten mit mehrmaligen Rückfällen einen Vorteil gezeigt und konnte die Rezidivrate von 65 % (Plazebo) auf 35 % senken [14] .

Escherichia-coli-bedingte Diarrhoe

Enteropathogene E. coli (EPEC)

In den Entwicklungsländern ist die EPEC-Infektion bei Kindern unter 6 Monaten die häufigste bakterielle Ursache für Durchfallerkrankungen. Wie bei allen Durchfallerkrankungen steht auch bei dieser Infektion die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution sowie die ausreichende Kalorienzufuhr im Vordergrund. Da die Erkrankung meist selbstlimitierend verläuft, ist eine antibiotische Therapie in der Regel nicht notwendig. Trimethoprim-Sulfamethoxazol kann die Erkrankungsdauer verkürzen [15].

Enterotoxische E. coli (ETEC)

ETEC ist häufig die Ursache für Diarrhoeen bei Kindern in Entwicklungsländern und bei der Reisediarrhoe der am häufigsten gefundene Erreger. Ein Nutzen von Antibiotika zur Verkürzung der Erkrankung ist nicht nachgewiesen. Da immer mehr resistente Stämme entstehen, sollte im Regelfall auf eine antibiotische Therapie verzichtet werden.

Enteroinvasive E. coli (EIEC)

Zwischen EIEC und Shigellen gibt es eine große Antigenverwandtschaft. Die Symptomatik und Therapie ist bei beiden Infektionen gleich und wird deshalb dort abgehandelt.

Enterohämorrhagische E. coli (EHEC)

Neben blutigen Durchfällen ist EHEC auch als Ursache des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS) erkannt worden. Die Frage, ob eine adäquate und rechtzeitige Antibiose die Entwicklung eines HUS beeinflussen kann, wird z. Z. kontrovers diskutiert. Einige Studien zeigten eine Verschlechterung der Erkrankung durch eine antibiotische Behandlung [16] [17] . Dies wurde auch durch eine neuere größere prospektive Studie bestätigt [18]. Die Zerstörung der Bakterien durch die Antibiose könnte hierbei zu einer vermehrten Toxinfreisetzung führen. Andere Studien deuten auf einen möglichen Vorteil einer antibiotischen Behandlung hin [19]. Auch die In-vitro-Daten sind widersprüchlich, die einen berichten über eine vermehrte SLT-Produktion von E. coli O157:H7 unter Ciprofloxacin, die anderen über eine verminderte Toxinproduktion unter demselben Antibiotikum. Wichtig ist hervorzuheben, dass bei Patienten mit blutiger Diarrhoe die Gabe von Motilitätshemmern kontraindiziert ist. In retrospektiven Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in Fällen mit Infektionen mit E. coli O157:H7, die länger als 24 Stunden mit Motilitätshemmern behandelt wurden, das Risiko, zentralnervöse Manifestationen im Rahmen eines HUS zu entwickeln, erhöht war.

Aufgrund der unbefriedigenden zur Verfügung stehenden therapeutischen Möglichkeiten werden zur Zeit Antiseren gegen das SLT auf ihre Wirksamkeit bei dieser Erkrankung geprüft. Zur Vermeidung von epidemischen Ausbrüchen ist eine strenge Kontrolle der Nahrungsmittel, insbesondere von Fleischprodukten, notwendig.

kurzgefasst: Bei den bakteriellen Enteritiden ist zu beachten, dass einige nicht durch eine antibiotische Therapie behandelt werden sollten. Hierzu zählen die Salmonellenenteritis bei Immunkompetenten und die EHEC-Infektion. In anderen Fällen wird durch eine Antibiotikatherapie erst die Voraussetzung für die Enteritis geschaffen wie bei der Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoe. Diese Erkrankung repräsentiert die häufigste im Krankenhaus erworbene infektiöse Enteritis und kann zu schweren Verläufen mit fatalem Verlauf führen. Als Therapie der Wahl gilt die orale Gabe von Metronidazol oder Vancomycin, wobei  aus Kostengründen Metronidazol bevorzugt wird.

Abb. 2 Typische ausgestanzte, scharf begrenzte Ulzerationen im Dickdarm bei CMV-Kolitis.

Virale Gastroenteritiden

Enteropathogene Viren sind häufig die Ursache von gastrointestinalen Infektionen bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen, besonders im höheren Lebensalter. Die viralen Enteritiden verlaufen in der Regel selbstlimitierend. Es gibt bisher keine spezifische Therapie. Die Behandlung beschränkt sich auf Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution. Je nach Schwere der Erkrankung muss diese oral und in einigen Fällen auch intravenös erfolgen. In Fällen von verlängerten Rotavirusenteritiden bei immunsupprimierten Kindern konnte durch orale Gabe von sekretorischen Immunglobulinen und Kolostrum die Symptomatik behoben werden.

Prophylaxe

Aufgrund der erheblichen Morbidität und Mortalität, die vor allem durch Rotaviren der Gruppe A weltweit verursacht werden, wird zur Zeit verstärkt an der Entwicklung eines Impfstoffes gearbeitet. Ein in den USA lizensierter Impfstoff zeigte eine Effektivität von 49 - 68 % gegen alle Rotavirus-bedingten Durchfallerkrankungen und eine Effektivität von 69 - 91 % gegen schwere Verlaufsformen [20]. In einer weiteren Studie mit einem abgeschwächten oralen Lebend-impfstoff konnte bei Kindern ebenfalls signifikant die Häufigkeit einer Rotavirus bedingten Durchfallerkrankung gesenkt werden [21]. Ein Impfstoff gegen Norwalkviren befindet sich zur Zeit in der Erprobung. Es konnte bisher die Sicherheit und die Induktion einer Immunantwort gezeigt werden [22].

Zytomegalievirus (CMV)

Das Zytomegalievirus (CMV) gehört zu den häufigsten pathogenen Erregern im Gastrointestinaltrakt bei HIV-infizierten (In-vivo-Diagnose bei bis zu 45 % der AIDS-Patienten) und anderweitig immunsupprimierten Patienten und ist regelmäßig mit gastrointestinalen Symptomen assoziiert. Endoskopisch sieht man meist scharf begrenzte, wie ausgestanzt wirkende Ulzerationen [Abb. 2] . Die wesentlichste Basis der Therapie der CMV-Infektion bei HIV-Infizierten ist die hochwirksame antiretrovirale Kombinationstherapie (HAART). Die CMV-Infektion selbst wird mit Ganciclovir (5 mg/kg 2mal täglich) oder Foscarnet (60 mg/kg 3mal täglich oder 90 mg/kg 2mal täglich) über mindestens 3 - 6 Wochen intravenös behandelt [23]. Die Hauptnebenwirkung von Ganciclovir sind Thrombo- und Neutropenie; die von Foscarnet Nierenfunktionsstörungen. Die Frage nach einer Erhaltungstherapie bei immunrekonstituierten Patienten unter HAART ist nicht geklärt. Bei nicht durch HIV immunsupprimierten Patienten ist eine Prophylaxe mit 3 × 1000 mg Ganciclovir 3 × täglich möglich [23].

kurzgefasst: Virale Enteritiden machen in Industrieländern bis 70 % aller infektiösen Durchfallerkrankungen aus. Bei Immunkompetenten ist eine spezifische Therapie nicht bekannt und nicht notwendig, da die Erkrankung selbstlimitierend ist. Bei immunsupprimierten Patienten spielt die CMV-Enteritis eine große Rolle und kann schwere bis fatal verlaufende Krankheitsbilder hervorrufen. Die Behandlung der CMV-Infektion wird mit Ganciclovir oder Foscarnet über mindestens 3 - 6 Wochen intravenös durchgeführt.

Resümee

Die Behandlung gastrointestinaler Infektionen ist komplex. Zu der bereits vorhandenen großen Zahl an Erregern kommen immer neue, vorwiegend bei Immunsupprimierten, hinzu. Darüber hinaus wird durch den übermäßigen und nicht sachgerechten Einsatz von Antibiotika die Entwicklung von Resistenzbildungen gefördert. In den letzten Jahren wurde mehr und mehr deutlich, dass eine antibiotische Therapie von enteralen Infektionen in vielen Fällen nicht nur nichts nützt (z. B. Salmonellenenteritis) sondern sogar den Krankheitsverlauf verschlimmern kann (z.B. Infektion mit EHEC, O157:H7). In anderen Fällen schafft erst eine Antibiotikatherapie die Voraussetzungen eines Wachstumsvorteils für enteropathogene Bakterien wie Clostridium difficile, was zur Ausbildung einer pseudomembranösen Kolitis führen kann. Bei Immunsupprimierten ist besonders die CMV-Infektion hervorzuheben, die bei Organtransplantierten und HIV-infizierten Patienten eine große Rolle spielt und durch die zur Verfügung stehenden antiviralen Medikamente effektiv behandelt werden kann. Durch Fortschritte in der Erforschung des intestinalen Immunsystems ist in den nächsten Jahren mit der Entwicklung von effektiven Impfstoffen gegen viele gastrointestinale Erreger, besonders gegen enteropathogene Viren zu rechnen. Eines hat sich allerdings nicht geändert: Die wichtigste Stütze in der Behandlung der meisten gastrointestinalen Infektionen, die mit Diarrhoeen einhergehen, ist die Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution geblieben.

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