Der Einfluss verschiedener Hypoxämiedefinitionen auf die Beziehung zwischen Pulmonalisdruck im Wachzustand und Hypoxämie im Schlaf bei COPD[1]

Einleitung und Fragestellung

In der Indikationsstellung zur Sauerstofflangzeittherapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die in stabiler Krankheitsphase im Wach- und Ruhezustand einen erniedrigten PaO₂ aufweisen, herrscht weitestgehender Konsens: Aufgrund von NOTT- und MRC-Studie wird die Indikation zur O₂-Therapie bei einem PaO₂ < 55 mm Hg oder schon bei einem PaO₂ < 65 mm Hg, wenn zusätzlich eine Polyglobulie (Hämatokrit > 55 %) oder ein Cor pulmonale besteht, als gegeben angesehen [1] [2]. Insbesondere wurde in diesen Studien nachgewiesen, dass durch 15-stündige O₂-Anwendung die Sterblichkeit von COPD-Patienten reduziert wird. Hierbei ist allerdings anzumerken, dass in die NOTT- und MRC-Studie auch Patienten mit Hyperkapnie eingeschlossen wurden und gerade diese von der Sauerstofftherapie profitierten. Dagegen konnte durch O₂-Anwendung bei COPD-Patienten mit einem PaO₂ > 60 mm Hg keine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit erzielt werden [3] [4]. Neuere Studien zeigen auf, dass der Erfolg einer Sauerstofflangzeittherapie auch an das Ausmaß bzw. die Entwicklung einer Hyperkapnie im Zeitverlauf gekoppelt ist [5] [6] [7].

Die Frage der Behandlungsnotwendigkeit isolierter nächtlicher bzw. nur im Schlaf (= schlafbezogen) auftretender Hypoxämien (SBH) bei im Wach- und Ruhezustand normoxämischen COPD-Patienten ist wegen kontroverser Datenlage zur Zeit noch unbeantwortet [8]. SBH sind zwar sehr einfach nichtinvasiv mittels Pulsoximetrie diagnostizierbar [9]. Allerdings geschieht die Quantifizierung von SBH weiterhin noch uneinheitlich [10]. Akut führen SBH zwar ganz sicher zu einer vermehrten Rechtsherzbelastung; ob dies allerdings im Langzeitverlauf auch der Fall ist, ist umstritten [10] [11] [12] [13]. Die Kontroverse in der Frage der Behandlungsbedürftigkeit von SBH spiegelt sich in verschiedenen Studien und Empfehlungen der letzten Jahre wider [14] [15] [16] [17] [18]. Es wurde eine erhöhte Sterblichkeit bei COPD-Patienten mit einem SaO₂*-Wert < 90 % in ≥ 5 Minuten mit einem niedrigsten Wert ≤ 85 % festgestellt [14]. Darüber hinaus führte die O₂-Gabe im Schlaf bei COPD-Patienten mit SBH zu einer verzögerten pulmonalen Hypertonieentwicklung [15]. Hieraus abgeleitet wurde auch eine entsprechende nationale deutsche Leitlinie für die Behandlung von COPD-Patienten mit der Empfehlung zur O₂-Gabe im Schlaf bei einem PaO₂ < 55 mm Hg [16]. Unter Zugrundelegung der Definition eines pathologischen nächtlichen (schlafbezogenen) Sauerstoffsättigungsprofils bei einem t90-Wert > 30 % belegte eine multizentrische Studie andererseits, dass sich Entsättiger im Hinblick auf den PAP nicht von Nicht-Entsättigern unterscheiden [17]. In einer hieran anschließenden randomisierten Longitudinalstudie zum Effekt einer O₂-Therapie bei solchen COPD-Patienten beeinflusste die isolierte schlafbezogene O₂-Gabe weder die pulmonale Hämodynamik noch die Überlebensrate signifikant [18]. Hieraus wurde gefolgert, dass eine isolierte schlafbezogene O₂-Therapie bei COPD-Patienten derzeitig nicht gerechtfertigt erscheint.

Die Vergleichbarkeit der genannten Studien ist jedoch eingeschränkt, da unterschiedliche Definitionen für die Diagnose eines pathologischen nächtlichen Sauerstoffsättigungsprofils Anwendung fanden. In der vorliegenden Studie sollte daher überprüft werden, welcher Parameter der nächtlichen Pulsoximetrie (NPO) die engste Beziehung zum Pulmonalisdruck in Ruhe und unter Belastung hat. Insbesondere ging es hierbei um die Frage, welche Definition eines pathologischen nächtlichen Sauerstoffsättigungsprofils am besten in der Lage ist, das Untersuchungskollektiv in Patienten mit normalem oder erhöhtem Pulmonalisdruck zu trennen.

Methodik und Patienten

44 COPD-Patienten (12 mit chronisch-obstruktiver Bronchitis, 9 mit Lungenemphysem, 23 mit einer Kombination aus chronisch-obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem) wurden in stabiler Krankheitsphase (PaO₂ am Tag in Ruhe ≥ 60 mm Hg) untersucht. Ausgeschlossen wurden Patienten mit Asthma bronchiale, Linksherzinsuffizienz, obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom, primär pulmonaler Hypertonie und respiratorisch wirksamer neuromuskulärer Erkrankung (PaCO₂ > 44 mm Hg). Mittels Einschwemmkatheter-Untersuchung wurden am Tag PAP (pathologisch > 20 mm Hg) und PAPB (pathologisch > 28 mm Hg) bestimmt. In der darauffolgenden Nacht erfolgte eine nächtliche kardio-respiratorische Polygraphie (ohne Schlafanalyse) einschließlich NPO (Pulsoximeter BIOX 3700, Firma Ohmeda, USA). Im Vergleich weist das Pulsoximeter BIOX 3700 die größte Messgenauigkeit auf [19]. Die Abtastung des Biosignals erfolgte alle 12 s. Als NPO-Parameter wurden SaO_{2 m} (pathologisch < 90 %), SaO_{2 min} (pathologisch < 85 %) und t90 (pathologisch > 30 %) benutzt. Die Auswertung der NPO erfolgte über Rohdatenanalyse mit manueller Nacheditierung zur Artefakterkennung. Artefakte wurden danach von der elektronischen Auswertung ausgeschlossen. Die Angaben der Sauerstoffsättigungswerte beziehen sich auf die Registrierzeit (Zeitdauer im Bett). Die Medikation wurde konstant gehalten. Als biometrische Methoden kamen lineare Korrelationsbildungen sowie Chi²- bzw. Fisher-Test zur Anwendung (p < 0,05). Bei allen Untersuchungen wurden die Grundsätze der Helsinki-Deklaration 1975 (1983) beachtet.

Ergebnisse

Die Basisdaten sind in Tab. [1] dargestellt. Die Patienten befanden sich in einer stabilisierten Krankheitsphase. Insbesondere waren sie im Wachzustand nicht mehr hypoxämisch oder hyperkapnisch.

Die Bildung linearer Korrelationen zwischen Pulmonalisdruck- und Sauerstoffsättigungswerten ließ insgesamt nur lockere Beziehungen zwischen pulmonal-arteriellem Druck in Ruhe und unter Belastung und den Parametern der NPO finden (Abb. [1] [2] [3] [4] [5] [6]). Sowohl in Ruhe wie auch unter Belastung ergab sich die beste lineare Korrelation zwischen PAP und SaO_{2 min} (Abb. [3] und [4]). Trotz Ausschluss von Patienten mit einem Wach-PaO₂ < 60 mm Hg wies dieser ebenfalls eine enge Beziehung zum PAP bzw. PAPB auf (Abb. [7] und [8]).

Unter Zugrundelegung der oben definierten Grenzwerte für Pulmonalisdrucke bzw. NPO-Parameter ließ sich das Untersuchungskollektiv am besten anhand von SaO_{2 min} in Patienten ohne und mit erhöhtem PAP bzw. PAPB trennen (Tab. [2]). Die t90 wies dagegen eine schlechte Trennschärfe auf.

Tab. 1Basisdaten des Untersuchungskollektivs (Erläuterung der Abkürzung s. Textende)

mittleres Alter (Jahre)	61,6 ± 11,1
Frauenanteil	8/44
BMI (kg/m2)	25,5 ± 5,1
Rt (cm H2O/l/s)	5,7 ± 3,0
ITGV (%Soll)	139,7 ± 36,9
FEV1/IVC (%Soll)	64,3 ± 16,2
MEF50 (%Soll)	21,5 ± 18,8
PaO2 (mm Hg)	72,5 ± 8,9
PaCO2 (mm Hg)	40,0 ± 4,5

Tab. 2p-Werte von Chi²- bzw. Fisher-Test zwischen PAP/B und NPO-Parametern unter Anwendung der in Klammern angegebenen Grenzwerte (p-Werte bei Signifikanz fett gedruckt; Erläuterung der Abkürzungen s. Textende)

		PAP	PAPB
		(> 20 mm Hg)	(> 28 mm Hg)
SaO2 m	(< 90 %)	0,350	0,080
SaO2 min	(< 85 %)	0,030	0,002
t90	(> 30 %)	0,487	0,057

Diskussion

Klinische Bedeutung und Behandlungsbedürftigkeit isolierter SBH bei COPD werden in der Literatur kontrovers beurteilt [14] [18]. Prävalenzangaben schwanken je nach Untersuchungskollektiv und Definition zwischen 27 und 77 % [17] [20] [21]. Nach eigenen Untersuchungen weisen ca. ein Drittel der im Wach- und Ruhezustand normoxämischen und normokapnischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase ein pathologisches Sauerstoffsättigungsprofil im Schlaf auf [22]. Ganz sicher stellen somit SBH bei COPD eine von der Prävalenz her bedeutende schlafbezogene Atmungsstörung dar. Letztendlich sind aber die klinischen Folgen solcher SBH unklar. Dass SBH akut während des Schlafs zu pulmonalen Blutdruckspitzen führen, ist trivial und durch entsprechende Untersuchungen belegt [11]. In einer eigenen Untersuchung wiesen im Wach- und Ruhezustand normoxämische und normokapnische COPD in mehr als 25 % der Fälle klinische, elektrokardiographische und/oder radiologische Rechtsherzbelastungszeichen auf [25]. Die Frage, ob SBH zur Ausbildung einer auch tagsüber bestehenden pulmonalen Hypertonie führen können, wird allerdings weiterhin kontrovers diskutiert [14] [15] [17] [18] [23]. Zumindest wurde tierexperimentell nachgewiesen, dass eine täglich intermittierend auftretende Hypoxämie (PaO₂ < 60 mm Hg) mit einer Zeitdauer von 2 Stunden in 24 Stunden zur Entwicklung einer dauerhaft bestehenden pulmonalen Hypertonie führt [24].

Als möglicher Hinweis auf eine Mitbeteiligung von SBH an der pulmonalen Hypertonieentstehung besteht in der vorliegenden Untersuchung eine signifikante Beziehung zwischen Pulmonalisdrücken im Wachzustand und nächtlicher Hypoxämieausprägung. Die engste Beziehung findet sich zwischen PAP bzw. PAPB und SaO_{2 min} (Abb. [3] und [4]), obwohl dieser Parameter nur einen punktuellen Wert darstellt. Bemerkenswert ist weiterhin, dass ebenfalls im formal noch als normwertig bzw. nicht behandlungsdürftig zu bezeichnenden Wach-PaO₂-Bereich ≥ 60 mm Hg eine vergleichbar enge Beziehung zum Pulmonalisdruck besteht (Abb. [7] und [8]). Letzteres belegt, dass die pulmonale Hypertonieentstehung ein nicht nur von der nächtlichen Sauerstoffsättigung abhängiges Geschehen, sondern vielmehr multifaktorieller Genese ist [26]. Als weitere Einflussfaktoren sind neben der im Wachzustand bestehenden Gasaustauschstörung u. a. die Ausprägung der Hyperkapnie, der Atemwegsobstruktion oder, im Falle eines Lungenemphysems, der Gefäßbettreduktion zu nennen. Dieser Umstand erklärt zumindest teilweise die oben dargestellten unterschiedlichen Studienergebnisse verschiedener Untersucher.

Letzteres findet einen weiteren Grund in der eingeschränkten Vergleichbarkeit der genannten Studien, da hierin unterschiedliche Definitionen für die Diagnose eines pathologischen nächtlichen Sauerstoffsättigungsprofils Anwendung fanden. Ziel der vorliegenden Studie sollte es daher ebenfalls sein zu überprüfen, welche Definition eines pathologischen nächtlichen Sauerstoffsättigungsprofils die schärfste Trennung des Untersuchungskollektivs in Patienten mit normalem oder erhöhtem Pulmonalisdruck ermöglicht. Es konnte gezeigt werden, dass sich als Hypoxämieparameter hierzu am besten die SaO_{2 min} (Grenzwert 85 %), aber ganz sicher nicht die häufig zur Quantifizierung des Hypoxämiegrades herangezogene t90 (Grenzwert 30 %) eignet. Hieraus ist ebenfalls die bereits dargestellte Diskrepanz der Literatur im Hinblick auf die klinische Wertung von SBH für die pulmonale Hypertonieentstehung und die Sterblichkeit erklärbar; denn gerade die Studien, die die t90 als Hypoxämieparameter heranziehen, finden keine signifikanten Unterschiede bei COPD-Patienten ohne und mit SBH in Bezug auf diese Zielparameter [17] [18].

Klinische Bedeutung und Therapiebedürftigkeit von SBH sind somit aufgrund der bisherigen Datenlage nicht abschließend beurteilbar. Ganz sicher kann zum jetzigen Zeitpunkt die isolierte nächtliche O₂-Therapie noch nicht vollständig abgelehnt werden, so dass die entsprechende nationale Empfehlung für Deutschland weiterhin aufrechterhalten werden sollte [16]. Will man weiterhin als Beurteilungskriterium für die Effektivität einer isolierten nächtlichen O₂-Therapie die Zielparameter Pulmonalisdruck und/oder Sterblichkeit heranziehen, so müsste für die diesbezüglich noch erforderliche prospektive Studie als quantifizierender Sauerstoffsättigungsparameter für SBH die SaO_{2 min}, nicht aber die t90 herangezogen werden.

Wegen der insgesamt aber nur lockeren Beziehung zwischen Oxygenierung und multifaktoriell beeinflusstem Pulmonalisdruck würde sich nach Ansicht der Verfasser vielmehr anbieten, prospektiv und randomisiert die Verbesserung von Vigilanz bzw. kognitiver Funktionen und Lebensqualität von COPD-Patienten mit SBH unter einer mehrwöchigen isolierten nächtlichen O₂-Therapie zu untersuchen. Eine Studie zu dieser Frage an COPD-Patienten mit schwerer Atemwegsobstruktion (mittlerer FEV 1 0,75 ± 0,22 l) und Tages-Hypoxämie (mittlerer PaO₂ 52,3 ± 5,6 mm Hg) ergab zwar keine signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter Sauerstofflangzeittherapie [27]. Hieraus lassen sich aber keine sicheren Rückschlüsse auf das in unserer Arbeit untersuchte Patientenkollektiv ziehen. Erst die soeben skizzierte Untersuchung könnte wesentlich zur Beantwortung der Frage der klinischen Bedeutung und Therapiebedürftigkeit von SBH beitragen.

Erläuterung verwendeter Abkürzungen:

BMI: Bodymass-IndexFEV₁/IVC: Tiffeneau-IndexITGM: intrathorakales GasvolumenMEF₅₀: maximaler exspiratorischer Fluss bei 50 % der forcierten VitalkapazitätR_t: AtemwegsgesamtwiderstandPaCO₂: arterieller KohlendioxidpartialdruckPaO₂: arterieller SauerstoffpartialdruckPAP/B: pulmonal-arterieller Mitteldruck in Ruhe/unter BelastungSaO_{2 m}: mittlere SauerstoffsättigungSaO_{2 min}: minimale Sauerstoffsättigungt90: prozentuale Zeitdauer an der Gesamtmesszeit mit SaO₂ < 90 %

Abb. 1Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck in Ruhe (PAP) und mittlerer nächtlicher Sauerstoffsättigung (SaO_{2 m}) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 2Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck unter Belastung (PAPB) und mittlerer nächtlicher Sauerstoffsättigung (SaO_{2 m}) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 3Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck in Ruhe (PAP) und minimaler nächtlicher Sauerstoffsättigung (SaO_{2 min}) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 4Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck unter Belastung (PAPB) und minimaler nächtlicher Sauerstoffsättigung (SaO_{2 min}) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 5Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck in Ruhe (PAP) und prozentualer Zeitdauer an der Gesamtmesszeit mit SaO₂ < 90 % (t90) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 6Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck unter Belastung (PAPB) und prozentualer Zeitdauer an der Gesamtmesszeit mit SaO₂ < 90 % (t90) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 7Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck in Ruhe (PAP) und arteriellem Tages-Sauerstoffpartialdruck (PaO₂) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

Abb. 8Lineare Korrelation von im Wachzustand gemessenem pulmonal-arteriellen Druck unter Belastung (PAPB) und arteriellem Tages-Sauerstoffpartialdruck (PaO₂) bei im Wachzustand normoxämischen COPD-Patienten in stabiler Krankheitsphase (n = 44). Dargestellt sind die Punktwolke der Einzelmessungen, die Korrelationsgerade, der Korrelationskoeffizient und das Signifikanzniveau.

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1 Herrn Univ.-Prof. Dr. med. J. Barmeyer zum 65. Geburtstag gewidmet.