Leberzirrhose - Pathogenese und Diagnostik

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Pathogenese

Definition: Die Leberzirrhose ist definiert als eine Faservermehrung und knotige Regeneration. Eine alleinige Fibrosierung der Leber, wie sie z. B. bei der kongenitalen hepatischen Fibrose beobachtet wird, erfüllt die Diagnosekriterien nicht. Auch Knoten ohne Fibrose, wie z. B. bei der seltenen partiellen nodulären Transformation, erlauben nicht die Diagnose »Leberzirrhose«.

Epidemiologie: In Europa starben 1999 über 161 000 Menschen an Leberzirrhose [13]. Die Sterblichkeit an Leberzirrhose sinkt [9] - möglicherweise durch bessere Therapiemöglichkeiten der Komplikationen. Bei Autopsien in Deutschland wird die Leberzirrhose in bis zu ca. 10 % der Fälle angetroffen [11].

Zur Zirrhose führende Noxen

Nekrose, Faservermehrung und Regeneration - als die zur Zirrhose führenden Mechanismen - stellen die stereotype Reaktion der Leber auf Noxen unterschiedlichster Art [Tab. 1] dar. In Mitteleuropa sind Alkoholabusus und Hepatitis C die beiden häufigsten zur Zirrhose führenden Erkrankungen [1] [4]. Andere virale Ursachen, z. B. die Hepatitis B mit oder ohne Hepatitis-D-Superinfektion sind hier - anders als in Südeuropa - seltener. Bei alkoholisch und viral induzierten Entzündungsprozessen spielen neben der direkten Schädigung der Hepatozyten durch das auslösende Agens eine Infiltration der Leber durch Entzündungszellen und durch diese Entzündungszellen perpetuierte Schädigungen eine Rolle. Angeborenen Stoffwechselstörungen, wie der Hämochromatose, dem Morbus Wilson, dem α₁-Antitrypsinmangel oder der Mukoviszidose (die selten auch Zirrhosen hervorrufen kann), kommt aufgrund der teilweise wirksamen Therapiemöglichkeiten ein besonderes Augenmerk zu. Die möglicherweise autoimmun vermittelte primär-sklerosierende Cholangitis (PSC) und die primär-biliäre Zirrhose (PBC) werden als cholestatische Lebererkrankungen bezeichnet, weil es zu einer Destruktion bzw. Sklerosierung der kleinen und - im Fall der PSC - auch größeren Gallengänge mit resultierender Cholestase kommt, die unbehandelt zur Zirrhose führt. Ebenso kann eine Cholestase bei extrahepatischer Gallengangsverengung vielfältiger Ursache (z. B. Steine, Strikturen) eine sekundär-biliäre Zirrhose hervorrufen. Bei den Autoimmunhepatitiden kommt es zum Bild einer von den Portalfeldern ausgehenden Entzündungsreaktion mit Nachweis von T- und B-Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat, die zur Zirrhose führen kann.

Vaskuläre Lebererkrankungen, insbesondere des venösen Abstroms, wie z. B. das Budd-Chiari-Syndrom (Thrombose der Lebervenen), eine venookklusive Erkrankung, die sich an den kleineren Lebervenen abspielt, oder eine chronische Rechtsherzinsuffizienz können ebenfalls eine Zirrhose hervorrufen.

Pathophysiologische Auswirkungen des Fibrosierungs- und Regenerationsprozesses

Gleichgültig, welche dieser Noxen einwirkt, die Reaktion der Leber sieht immer ähnlich aus: Hepatozyten des Leberläppchens gehen unter (Nekrose) und werden durch ungeordnete knotige Regeneration ersetzt. Neben der direkten Genomintegration hepatotroper Viren [8] wird dieser fortbestehende Regenerationsreiz als Ursache der Entstehung von Leberkarzinomen auf dem Boden einer Leberzirrhose diskutiert [3].

Tab. 1 Ursachen der Leberzirrhose - Beispiele.

Angeborene Stoffwechseldefekte Hämochromatose α 1 -Antitrypsinmangel Morbus Wilson

Toxische Schädigungen Alkohol Organische Lösungsmittel Medikamente, zum Beispiel Methotrexat

Cholestatische Lebererkrankungen Gallengangsatresie Primär biliäre Zirrhose (PBC) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Sekundär biliäre Zirrhosen

Virusinfektionen Hepatitis B(+/- Hepatitis D) Hepatitis C

Vaskuläre Ursachen Budd-Chiari-Syndrom Venookklusive Erkrankung Rechtsherzinsuffizienz

Bei Entzündungsprozessen kommt es - durch Mediatoren wie z. B. TGF-β vermittelt - zur Ablagerung von Proteinen der extrazellulären Matrix (Fibrosierung), die bevorzugt perisinusoidal abgelagert werden und so die Diffusionsstrecke zu den Hepatozyten verlängern, was die metabolische Funktion einschränkt. Zusätzlich nimmt die Zahl der Hepatozyten ab, so dass auch hieraus eine Einschränkung der metabolischen Kapazität, inklusive der Synthese- und Entgiftungskapazität, der Leber resultiert.

Durch die Ablagerung der extrazellulären Matrix sinkt weiterhin auch die Möglichkeit der Sinusoide, ihren Durchmesser zu vergrößern und damit Volumenschwankungen auszugleichen. Durch diese Complianceeinschränkung und Obliteration des hepatischen Kapillarbettes wird der Perfusionswiderstand der Leber erhöht und damit die Entwicklung einer portalen Hypertension gefördert. Bindegewebige Septen, die die normale Läppchenarchitektur der Leber unterbrechen und zur Torquierung und Kompression von kleineren Portalgefäßen und kleinen Lebervenen führen, bilden sich aus. Zusätzlich entwickeln sich durch die Fibrosierung der Sinusoide funktionelle Shunts, die zu einer inhomogenen Perfusion der Leber führen. Durch diese funktionellen intrahepatischen Shuntverbindungen und sich entlang der bindegewebigen Septen entwickelnde Shunts sinkt die Clearance vasodilatierend wirkender Mediatoren. Dies könnte eine mögliche Ursache für den vermehrten Blutfluss in den Splanchnikusgefäßen darstellen, der neben der Widerstandserhöhung für den Pfortaderfluss die portale Hypertension bei der Leberzirrhose unterhält.

Tab. 2 Diagnostik häufiger Grunderkrankungen eines Patienten mit Leberzirrhose.

Art der Zirrhose	Diagnostik
Alkoholische Zirrhose	Anamnese des Alkoholabusus Histologie
Chronische Hepatitis C	Anti-HCV, HCV-RNA
Chronische Hepatitis B	HBsAg und HBeAg, evtl. HBV-DNA
Primär biliäre Zirrhose	Antimitochondriale Antikörper Subtyp M2, IgM, Histologie
Primär sklerosierende Cholangitis	ERCP, p ANCA, Rekto-Koloskopie, evtl. Histologie
Morbus Wilson	Kupferausscheidung im 24-h-Sammelurin
α1-Antitrypsinmangel	Familienanamnese, Histologie, molekulargenetische Typisierung oder Phänotypisierung durch isoelektrische Fokussierung
Hämochromatose	Familienanamnese, erhöhte Transferrinsättigung und Ferritin, quantitative Eisenbestimmung im Leberpunktat, Mutationsscreening
Autoimmunhepatitis	Hypergammaglobulinämie, IgG, antinukleäre Antikörper, Histologie
Nichtalkoholische Steatohepatitis	Histologie, fehlende Alkoholanamnese
Kardiale Zirrhose	Herzultraschall, Ultraschall der Leber
Budd-Chiari-Syndrom	Duplexsonographischer oder angiographischer Nachweis der Lebervenenthrombose

kurzgefasst: Die Zirrhose ist durch Fibrosierung und Regeneratknoten charakterisiert. Sie stellt die stereotype Reaktion auf kontinuierlich einwirkende Noxen dar. Pathophysiologische Konsequenz ist die Einschränkung der metabolischen Kapazität der Leber inklusive ihrer Synthese- und Entgiftungsfunktion sowie die Entwicklung einer portalen Hypertension.

Diagnostik

Die Diagnostik bei der Leberzirrhose dient der Ursachenklärung und der Suche nach Folgeerkrankungen und Komplikationen. Die häufigsten Ursachen der Leberzirrhose in den westlichen Ländern sind Alkohol (ca. 50 %) und Virusinfektionen (ca. 40 %). Seltenere Ätiologien sind in [Tab. 2] aufgeführt.

»Leberzirrhose« im eigentlichen Sinne ist der histologische Nachweis der Zerstörung der Läppchen- und Gefäßstruktur mit Ausbildung fibrotischer Septen und Regeneratknoten. Die histologische Untersuchung - an manchen Zentren auch die Laparoskopie - ist der Goldstandard zur Feststellung einer Zirrhose und einiger Grunderkrankungen (z. B. Hämochromatose, Morbus Wilson). Bei schweren Blutgerinnungsstörungen oder Aszites muss wegen der Komplikationsgefahr auf die perkutane Leberpunktion verzichtet werden. Häufig helfen dann der Nachweis indirekter Zeichen in der Bildgebung (Splenomegalie, Aszites oder Kollateralkreisläufe). Im Zweifel kann eine transjuguläre Leberbiopsie durchgeführt werden. In neuster Zeit wird auch die Minilaparoskopie bei der Diagnostik der Leberzirrhose, unklarer Leberherde und zur Aszitesdiagnostik zunehmend eingesetzt [10].

Folgen der Leberzirrhose sind eine Einschränkung der hepatischen Stoffwechselfunktion, portale Hypertension und syste- mische Kreislaufveränderungen (niedriger Blutdruck, erhöhtes Herzzeitvolumen). Klinisch können sich diese durch Ösophagusvarizen, Aszites oder eine hepatische Enzephalopathie manifestieren.

Laboruntersuchungen sind zur Bestimmung des Schweregrades und der Grunderkrankung essentiell. Die initiale Labordiagnostik sollte folgende Messparameter beinhalten: Serumtransaminasen, Bilirubin, alkalische Phosphatase, γ-Glutamyltransferase, Albumin, Kreatinin, Natrium, Blutbild mit Thrombozytenzahl, Quick. Spezielle Parameter zur Diagnostik der Grunderkrankung zeigt [Tab. 2].

Die Sonographie des Abdomens ist unabdingbarer Bestandteil der diagnostischen Maßnahmen. Neben den sonographischen Zeichen einer Leberzirrhose, wie etwa der unregelmäßigen Leberoberfläche oder Hypertrophie des Lobus caudatus kann der Nachweis von Aszites (ab ca. 200 ml) oder eines hepatozellulären Karzinoms prognostisch bedeutsam sein. Bezüglich der Zirrhosediagnostik betragen die Sensitivität und Spezifität des hochauflösenden Ultraschalls jeweils ca. 90 % [12]. Bei der Leberzirrhose sollen Sensitivität, Spezifität und positiver Vorhersagewert des Ultraschalls zur Aufdeckung eines hepatozellulären Karzinoms bei 78, 93 bzw. 73 % liegen [6]. Die sonographische bzw. duplexsonographische Untersuchung der Lebervenen und der Pfortader ist notwendig, um ein Budd-Chiari- Syndrom oder eine Pfortaderthrombose nicht zu übersehen.

Die Einteilung des Schweregrades erfolgt bei der Leberzirrhose nach den Child-Pugh-Kriterien ([7], [Tab. 3]), oder seit neustem nach dem so genannten MELD-Score (Mayo End-Stage Liver Disease Score) [5]. Andere Stadieneinteilungen wurden z. B. für die primär biliäre Zirrhose und die primär sklerosierende Cholangitis [14] entwickelt und korrelieren wie der Child-Pugh-Score mit der Prognose des Patienten.

Tab. 3 Child-Pugh-Klassifikation zur Stadieneinteilung der Leberzirrhose [7].

	1 Punkt	2 Punkte	3 Punkte
Aszites	kein	wenig	viel
Bilirubin (mg/dl)	< 2	2-3	> 3
Albumin (g/dl)	> 3,5	2,8-3,5	< 2,8
Quick-Wert (%)	> 70	40-70	< 40
Enzephalopathie	keine	Grad 1-2	Grad 3-4
5 - 6 Punkte: Stadium A, 7 - 9 Punkte: Stadium B, 10 - 15 Punkte: Stadium C. Die Gradeinteilung korreliert mit dem 1- und 2-Jahres Überleben: Stadium A: 100 und 85 %. Stadium B: 80 und 60 %. Stadium C: 45 und 35 %.

Da prinzipiell bei allen Patienten mit einer Leberzirrhose Ösophagusvarizen vorliegen können (etwa 50 % zum Zeitpunkt der Erstdiagnose), sollte bei allen Patienten eine Ösophago- Gastro-Duodenoskopie vorgenommen werden [2]. Bei Leberzirrhose ohne initialen Varizennachweis sollte alle 2-3 Jahre eine Verlaufsendoskopie durchgeführt werden. Liegen kleine Varizen vor, so sollte jährlich endoskopiert werden. Liegen große Varizen (Grad 3) vor, so sind weitere Kontrollen nicht notwendig, diese Patienten sollten behandelt werden [2].

kurzgefasst: Klinische Zeichen, Labor, Sonographie und Ösophagogastroskopie sind unabdingbare Untersuchungen in der Diagnostik der Leberzirrhose und ihrer Komplikationen, wobei der histologische Zirrhosenachweis den Goldstandard in der Diagnosestellung einer Zirrhose darstellt. Die Stadieneinteilung erfolgt nach dem Child-Pugh-Score.

Literatur

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• 2 D’Amico G, Garcia-Tsao G, Calès P, Escorsell A, Nevens F, Cestari R, Caletti G, Zoli M. Diagnosis of Portal Hypertension: How and when. Blackwell Sciences Ltd. Oxford In: De Francis R (Hrsg.). Portal Hypertension III. Proceedings of the third Baveno internationoal consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies 2001: 36-63
• 3 Durr R, Caselmann W H. Carcinogenesis of primary liver malignancies.  Langenbecks Arch Surg. 2000;  385 154-161
• 4 Henrion J, Libon E, De Maeght S. et al . Surveillance for hepatocellular carcinoma.  Acta Gastroenterol Belg. 2000;  63 5-9
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• 6 Pateron D, Ganne N, Trinchet J C. et al . Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis.  J Hepatol. 1994;  20 65-69
• 7 Pugh R NH, Murrray-Lyon I M, Dawson J L, Pietroni M C, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.  Br J Surg. 1973;  60 646-649
• 8 Rabe C, Caselmann W H. Interaction of hepatitis B virus with cellular processes in liver carcinogenesis.  Crit Rev Clin Lab Sci. 2000;  37 407-429
• 9 Saadatmand F, Stinson F S, Grant B F, Dufour M C. Liver cirrhosis mortalitiy in the United States 1970-97. Surveillance report #54. National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism 2000
• 10 Schneider A R, Benz C, Adamek H E, Jakobs R, Riemann J F, Arnold J C. Minilaparoscopy versus conventional laparoscopy in the diagnosis of hepatic diseases.  Gastrointest Endosc. 2001;  53 771-775
• 11 Schubert G E, Bethke-Bedurftig B A, Bujnoch A W, Diem A. Liver cirrhosis in autopsy material within 48 years. I. Changes of prevalence, regional differences.  Z Gastroenterol. 1982;  20 213-220
• 12 Simonovsky V. The diagnosis of cirrhosis by high resolution ultrasound of the liver surface.  Br J Radiol. 1999;  72 29-34
• 13 WHO .World health report. Geneva 2000
• 14 Wiesner R H. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis.  Mayo Clin Proc. 1998;  73 575-588

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