Lang anhaltende Remission durch Polychemotherapie bei Patienten mit fernmetastasierten malignen Melanomen

Table of Contents

Zusammenfassung

Die Prognose von Patienten mit malignen Melanomen im Stadium IV ist bis auf wenige kasuistische Ausnahmen in der Regel infaust. Die therapeutischen Möglichkeiten sind unbefriedigend. Neben einer Standardtherapie mit Dacarbazin (DTIC) stehen Polychemotherapieprotokolle mit unterschiedlichen Ansprechraten zur Verfügung. Kontrovers diskutiert wird insbesondere die Frage, ob durch eine Polychemotherapie länger anhaltende Remissionen erzielt werden können. Es wird der Krankheitsverlauf bei 5 Patienten mit fernmetastasierten malignen Melanomen beschrieben, bei denen durch eine Polychemotherapie nach dem BOLD-Protokoll (Bleomycin, Oncovin [Vincristin], Lomustin [CCNU] und Dacarbazin) eine länger andauernde Voll- oder Teilremission erzielt werden konnte. Bei den 5 Patienten konnten anhaltende rezidivfreie Zeiten von bisher 8, 12, 16, 23 und 63 Monaten bei guter Lebensqualität erreicht werden. Bei 3 Patienten waren klinisch und computertomographisch keine Metastasen mehr nachweisbar (Vollremission), bei 2 Patienten trat eine Teilremission mit Reduktion der Tumormassen um deutlich mehr als 50 % ein. Eine Polychemotherapie kann in Einzelfällen zu langdauernden Remissionen mit guter Lebensqualität führen. Ein therapeutischer Nihilismus ist daher auch im Stadium IV des malignen Melanoms nicht angezeigt. Prospektive Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit weiterer Therapiekonzepte, wie beispielsweise Immuntherapien, zur Verlängerung der Dauer erzielter Remissionen zu evaluieren.

Remission after Polychemotherapy in Patients with Metastatic Malignant Melanoma

The prognosis of patients with metastatic malignant melanoma (clinical stage IV) is limited. Besides standard therapy with Dacarbacine (DTIC), polychemotherapy protocols with varying remission rates are used. Courses of disease in 5 patients with metastatic malignant melanomas are described. In these patients, polychemotherapy according to the BOLD-protocol (Bleomycin, Oncovin [Vincristin], Lomustin [CCNU], Dacarbazin) led to long lasting complete or partial remission periods (8, 12, 16, 23, 63 months). In 3 patients, complete remissions were achieved and documented by CT-scans, in 2 patients partial remissions with significant reduction of tumor-mass (> 50 %) were achieved. In individual patients application of polychemotherapy can lead to long lasting remissions with high quality of life. Therefore, even in patients with metastatic melanoma a therapeutic nihilism is not justified. Prospective clinical studies are necessary to evaluate additional therapeutic concepts, for example immunotherapies, for prolongation of remission periods.

Patienten mit malignen Melanomen geringer Dicke sind mit hoher Wahrscheinlichkeit durch eine Exzision mit ausreichendem Sicherheitsabstand kurativ behandelbar. Die mediane Tumordicke bei Patienten mit malignen Melanomen im Bereich des Tumorzentrums München liegt derzeit bei etwa 0,75 mm, und die Lebenserwartung bei Patienten mit einem Melanom dieser Dicke unterscheidet sich statistisch nicht von jener der gesunden Vergleichsbevölkerung [1]. Die Prognose verschlechtert sich erheblich mit zunehmender Tumordicke und insbesondere bei Auftreten von Fernmetastasen (Stadium IV). Die durchschnittliche Lebenserwartung bei Fernmetastasierung liegt entsprechend gängiger Lehrbücher bei 4 - 6 Monaten, bei Behandlung mit intensiven Protokollen bei etwa 10-12 Monaten [2]. Von prognostischer Bedeutung ist, welche Organe betroffen sind [3] [4]. Patienten mit Lebermetastasen haben eine kürzere erwartete Überlebenszeit als Patienten mit Lungenmetastasen. Kurative Behandlungsmöglichkeiten in diesem fortgeschrittenen Stadium sind trotz intensiver Bemühungen mittels operativer Reduktion der Tumormassen, Chemotherapie, Immuntherapie oder experimenteller Therapieformen begrenzt, und eine Therapie erfolgt unter palliativen Gesichtspunkten [5] [6].

Standard der systemischen Behandlung ist weiterhin eine Monochemotherapie mit Dacarbazin. Die Ansprechrate liegt nur bei etwa 20 %. Die subjektive Verträglichkeit konnte durch den Einsatz neuerer zentral wirksamer Antiemetika (HT3-Antagonisten) deutlich verbessert werden [7] [8]. Alternativ stehen Polychemotherapieprotokolle zur Verfügung, mit denen in einzelnen Studien höhere Ansprechraten erzielt wurden. Von besonderer Bedeutung ist die Frage, ob in Einzelfällen auch länger anhaltende Remissionen erreicht werden können, da letztlich nur dies den Einsatz der Protokolle und die mit ihnen verbundene Toxizität rechtfertigen. Im Folgenden wird über den Krankheitsverlauf bei 5 Patienten mit fernmetastasierten malignen Melanomen berichtet, bei denen durch eine Polychemotherapie nach dem BOLD-Protokoll (Bleomycin, Oncovin [Vincristin], Lomustin [CCNU] und Dacarbazin) eine langanhaltende Remission erzielt werden konnte.

Patienten/Methoden

Bei 5 Patienten (3 Frauen, 2 Männer; Alter 44 - 69 Jahre, mittleres Alter 58,6 Jahre) wurde eine Polychemotherapie nach dem BOLD-Protokoll durchgeführt (Bleomycin 15 mg Tag 1 und 4 i. v.; Vincristin 1 mg/m² Tag 1 und 5 i. v.; CCNU [Lomustin] 80 mg/m² p. o. Tag 1; DTIC 200 mg/m² i. v. Tag 1 bis 5; Wiederholung ab Tag 28) [9].

Patient 1

68-jähriger Patient. Noduläres malignes Melanom (NMM) rechter Oberarm 3/98, Tumordicke 1,8 mm. 8/98 Satellitenmetastase rechter Oberarm sowie Lymphknotenmetastase rechte Axilla; Exzision der Satellitenmetastase und Axilladissektion rechts. 9/98 Beginn einer adjuvanten Therapie mit Interferon alpha. 4/99 Progression mit Lymphknotenmetastasen axillär beidseits und ausgedehnter mediastinaler Lymphknotenmetastasierung.

4/99 bis 10/99 Therapie mit 5 Zyklen nach dem BOLD-Protokoll. 8/99 (nach 3 Therapie-Zyklen) Nachweis einer Teilremission mittels Computertomographie (Tumorreduktion axillär rechts um 60 %, links um 40 %, mediastinal um 60 %). Nach 5 Zyklen computertomographisch stabile Teilremission. Zur weiteren Konsolidierung von 11/99 bis 8/00 12 Zyklen Eldisine (Vindesin, 3 mg/kg KG), darunter Remission weiter stabil. Bei der letzten Nachsorgeuntersuchung 8/00 mit computertomographischer Kontrolle Dokumentation einer stabilen Teilremission seit insgesamt 16 Monaten.

Patient 2

44-jähriger Patient. Superfiziell spreitendes malignes Melanom (SSM) linker Daumen 4/96, Tumordicke 1,0 mm. 1/99 Progression mit Auftreten multipler Lungenmetastasen beidseits, 3 Lebermetastasen sowie Lymphknotenmetastasen (inguinal beidseits und axillär rechts).

2/99 bis 7/99 Therapie mit 5 Zyklen nach dem BOLD-Protokoll. 7/99 computertomographisch kein Nachweis von Lungenmetastasen, 2 Lebermetastasen deutlich regredient, eine nicht mehr nachweisbar. Axillär rechts noch ein einzelner pathologischer Lymphknoten.

Ab 8/99 Therapie mit Interferon alpha (3 × 3 Mio IE s. c./Woche), darunter stabile Teilremission seit 12 Monaten (letzte computertomographische Kontrolle 3/00, letzte klinische Nachsorge mit Sonographie der Lymphknoten 7/00).

Patientin 3

56-jährige Patientin. Noduläres malignes Melanom (NMM) linke Ferse 7/98, Tumordicke 3,0 mm. Ab 9/98 adjuvante Therapie mit Interferon alpha (3 × 3 Mio IE s. c./Woche). 7/99 Progression mit Auftreten multipler Lungenfiliae beidseits und hilärer Lymphknotenmetastasen.

8/98 bis 3/00 Therapie mit 5 Zyklen nach dem BOLD-Protokoll. 11/99 computertomographisch Vollremission, lediglich ein unspezifischer Lymphknoten rechts hilär. Ab 4/00 Therapie mit Interferon alpha, darunter seit 8 Monaten stabile Vollremission bis zur letzten computertomographischen Kontrolle 7/00.

Patientin 4

69-jährige Patientin. Superfiziell spreitendes malignes Melanom (SSM) Hüfte links 3/87, Tumordicke 2,25 mm. Zweites SSM Rücken rechts, Tumordicke 0,7 mm 4/87. 11/97 Talkumpleurodese bei malignem Pleuraerguss (Nachweis von Melanomzellen). Bei erneutem Staging 7/98 Nachweis zweier großer Lungenmetastasen rechts basal (Abb. [1]).

Abb. 1Röntgen-Thorax p. a. von 7/1998: Zwei große Lungenmetastasen rechts basal.

7/98 bis 9/98 Therapie mit 3 Zyklen nach dem BOLD-Protokoll. 8/98 kein Nachweis von Metastasen mittels Röntgen-Thorax (Abb. [2]) und 9/98 mittels Computertomographie. Stabile Vollremission seit 23 Monaten bis zur letzten computertomographischen Kontrolle 1/00, der letzten Röntgen-Thoraxaufnahme sowie Sonographie des Abdomens 7/00 und zur letzten klinischen Nachsorge mit Sonographie der Lymphknoten 8/00.

Abb. 2Röntgen-Thorax p. a. von 8/1998: Nach BOLD-Chemotherapie kein Nachweis von Metastasen.

Patientin 5

56-jährige Patientin. Noduläres malignes Melanom (NMM) linker Unterschenkel 11/93, Tumordicke 3,1 mm. 12/94 Leistendissektion links bei Lymphknotenmetastasen. 5/95 multiple Lungenmetastasen, mediastinale Metastasen und 4 Knochenmetastasen an der Wirbelsäule.

6/95 bis 10/95 Therapie mit 5 Zyklen nach dem BOLD-Protokoll. 10/95 computertomographisch kein Nachweis von Lungenmetastasen oder Lymphknotenmetastasen. Die Skelettmetastasen im Bereich der Wirbelsäule szintigraphisch bis 8/95 größenprogredient, dann bis 11/95 größenkonstant nachweisbar. 12/95 bis 1/96 Kobalt-Bestrahlung mit 35 Gy, daraufhin Vollremission (skelettszintigraphisch 12/96 keine Metastasen nachweisbar). 3/96 bis 3/98 adjuvante Therapie mit Interferon alpha (3 × 3 Mio IE s. c./Woche).

Seit 62 Monaten stabile Vollremission (letzte klinische Untersuchung 8/00, letzte computertomographische Kontrolle 6/00).

Nebenwirkungen der Therapie und Verträglichkeit

Von allen Patienten wurde die Therapie subjektiv gut vertragen. Bei 3 Patienten trat eine mäßige Myelosuppression auf, infolgedessen Reduktion der Dosis auf 75 % bei Patient 1 (3. bis 5. Zyklus), bei Patient 2 (2. Zyklus) und bei Patientin 3 (4. Zyklus).

Diskussion

Trotz intensiver wissenschaftlicher und klinischer Anstrengungen in den vergangenen Jahrzehnten steht derzeit für Patienten mit fernmetastasierten malignen Melanomen keine sicher wirksame Therapie zur Verfügung.

Das wichtigste Chemotherapeutikum ist weiterhin Dacarbazin mit Ansprechraten von etwa 20 %. Allerdings ist bisher nicht geprüft, ob durch diese Therapie tatsächlich eine Lebenszeitverlängerung erzielt wird oder nur eine Selektion von Patienten geschieht, die auch ohne Therapie länger gelebt hätten [10]. Es ist allerdings nicht anzunehmen, dass im Stadium der Fernmetastasierung des malignen Melanoms jemals eine Substanz in einer kontrollierten, prospektiven Studie in ihrer Überlegenheit gegenüber einem Beobachtungsarm überprüft werden kann. Aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse, die mit einer Monotherapie erzielt werden konnten, wurden zahlreiche Polychemotherapieprotokolle erprobt. Durch diese wurden in einzelnen meist monozentrischen und nicht prospektiv randomisierten Studien bessere Ergebnisse mit höheren Ansprechraten erzielt [10] [11] [12]. Sowohl eine prospektiv randomisierte Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer Monotherapie mit Dacarbazin mit einer Polychemotherapie nach dem Dartmouth-Protokoll [13], als auch eine Studie, die einer Monochemotherapie mit Dacarbazin eine Polychemotherapie mit Dacarbazin und Vindesin oder eine Polychemotherapie mit Dacarbazin, Vindesin und Cisplatin gegenüberstellte [14], wie auch weitere Studien [15] [16] [17] führten jedoch zu ernüchternden Ergebnissen ohne signifikante Vorteile für einen Therapiearm.

Trotz der insgesamt äußerst unbefriedigenden Ergebnisse, die durch Chemotherapien erzielt werden können, ist jedoch ein genereller Pessimismus oder gar ein therapeutischer Nihilismus auch im Stadium der Fernmetastasierung des malignen Melanoms nicht gerechtfertigt. Die vorgestellten Krankheitsverläufe zeigen, dass bei einzelnen Patienten auch im Stadium der Fernmetastasierung zum Teil lang andauernde Remissionen erzielt werden können. In prospektiven Studien sollte evaluiert werden, wie die Dauer einer Remission weiter verlängert werden kann. Eine Fortsetzung der Chemotherapie erscheint aufgrund limitierender Toxizität und möglicher negativer Effekte, wie beispielsweise die Selektion chemotherapie-resistenter Zellklone, nicht sinnvoll. Erfolgversprechend könnte insbesondere eine Fortsetzung der Behandlung durch eine niedrig dosierte Immuntherapie, wie beispielsweise mit Interferon-alpha oder Interleukin-2, sein [18].

Danksagung

Für die Überlassung der Röntgen-Thorax-Aufnahmen danken wir Herrn Professor H. Ingrisch (Radiologische Abteilung der Dermatologischen Klinik München, Thalkirchner Straße).

Literatur

• 1 Volkenandt M, Schmidt M, Konz B, Gummer M, Hein R, Plewig G, Hölzel D. Klinisch-epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen aus dem Bereich des Tumorzentrums München von 1977 bis 1997.  Hautarzt. 1999;  50 470-478
• 2 Hauschild A, Garbe C, Stolz W, Ellwanger U, Seiter S, Dummer R, Ugurel S, Sebastian G, Nashan D, Linse R, Achtelik W, Mohr P, Kaufmann R, Fey M, Ulrich J, Tilgen W. Dacarbazine and interferon alpha with or without interleukin 2 in metastatic melanoma: a randomized phase III multicentre trial of the Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG).  Br J Cancer. 2001;  84 1036-1042
• 3 Kaufmann R, Tilgen W, Garbe C. Standards Dermatologische Onkologie: Malignes Melanom.  Hautarzt. 1998;  49 30-38
• 4 Balch C M, Houghton A N, Sober A J, Soong S J (eds.). Cutaneous melanoma. St. Louis, Heidelberg; Quality Medical Publishing 1998
• 5 Garbe C, Bertz J, Orfanos C E. Das maligne Melanom im deutschsprachigen Raum in den 80er Jahren. Erste Ergebnisse des Zentralregisters Malignes Melanom in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft in Verbindung mit dem Bundesgesundheitsamt.  Hautarzt. 1987;  38 639-644
• 6 Kaufmann R, Proebstle T, Sterry W. Malignes Melanom. In: Zeller WJ, zur Hausen H (Hrsg) Onkologie. Erlangen; ecomed 1995
• 7 Pritchard K I, Quirt I C, Cowan D H, Osoba D, Kutas G J. DTIC therapy in metastatic malignant melanoma: a simplified dose schedule.  Cancer Treat Rep. 1980;  64 1123-1126
• 8 Serrone L, Zeuli M, Sega F M, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic malignant melanoma: thirty-year experience overview.  J Exp Clin Cancer Res. 2000;  19 21-34
• 9 Seigler H F, Lucas V SJ, Picket N J, Huang A T. DTIC, CCNU, bleomycin and vincristin (BOLD) in metastatic melanoma.  Cancer. 1980;  46 2346-2348
• 10 Kleeberg U R, Tilgen W. Palliative und supportive Therapie bei Melanompatienten - das Primat des nihil nocere.  Der Onkologe. 1996;  2 465-472
• 11 Karg C, Garbe C, Orfanos C E. Chemotherapie des malignen Melanoms - gegenwärtiger Stand.  Hautarzt. 1990;  41 56-65
• 12 Legha S S, Ring S, Eton O, Bedikian A, Buzaid A C, Plager C, Papadopoulos N. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon alpha, and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma.  J Clin Oncol. 1998;  16 1752-1759
• 13 Chapman P B, Einhorn L H, Meyers M L, Saxman S, Destro A N, Panage K S, Begg C B, Agarwala S S, Schuchter L M, Ernstoff M S, Houghton A, Kirkwood J M. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma.  J Clin Oncol. 1999;  17 2745-2751
• 14 Jungnelius U, Ringborg U, Aamdal S, Mattsson J, Stierner U, Ingvar C, Malmstrom P, Andersson R, Karlsson M, Willman K, Wist E, Bjelkengren G, Westberg R. Dacarbazine-vindesine versus dacarbazine-vindesine-cisplatin in disseminated malignant melanoma. A randomised phase III trial.  Eur J Cancer. 1998;  34 1368-1374
• 15 Costanzi J J, Vaitkevicius V K, Quagliana J M, et al. Combination chemotherapy for disseminated malignant melanoma.  Cancer. 1975;  35 342-346
• 16 Gundersen S. Dacarbazine, vindesine, and cisplatin combination chemotherapy in advanced malignant melanoma: a phase II study.  Cancer Treat Rep. 1987;  71 997-999
• 17 Verschraegen C F, Kleeberg U R, Mulder J, et al. Combination of cisplatin, vindesine and dacarbazine in advanced malignant melanoma.  Cancer. 1988;  62 1061-1065
• 18 Enk A H, Wolfel T, Knop J. Verminderte Progressionsrate und Induktion tumorspezifischer Immunantworten durch adjuvante Immuntherapie bei Stadium-IV-Melanomen.  Hautarzt. 1999;  50 103-108