Einleitung
Einleitung
Für Patienten mit fernmetastasiertem Melanom wäre ein Tumormarker im Serum wünschenswert,
mit dem der Verlauf der Erkrankung bzw. Ansprechen oder Versagen von Immunchemotherapien
bewertet werden könnte. Ein solcher Parameter könnte Interleukin-6 (Il-6) sein, da
erhöhte Serumwerte dieses Zytokins bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Versagen
von Immunchemotherapien und mit kürzeren medianen Überlebenszeiten assoziiert waren
[1]
[2]
[3]. Il-6 gilt als Wachstumsfaktor beim Melanom: Melanom-Zellen exprimieren Il-6-Rezeptoren
auf der Zellmembran, und Il-6 stimuliert Melanom-Zellen in der Proliferation [4]
[5]
[6]. Da in humanen Melanom-Zelllinien Il-6 auf mRNA-Ebene [6]
[7]
[8]
[9] und auf Protein-Ebene [10] nachgewiesen werden konnte, ist eine autokrine Stimulation des Melanom-Wachstums
durch dieses Zytokin wahrscheinlich.
Wir untersuchten daher in einer ersten prospektiven Studie Serumwerte von Il-6 auf
ihren Wert, eine aktuelle Progression der Melanom-Metastasierung unter Therapie anzuzeigen.
Da die Synthese von C-reaktivem Protein (CRP) in Leberzellen durch Il-6 induziert
wird und die Höhe der CRP-Werte im Serum die Il-6-Aktivität in vivo reflektiert [11]
[12], wäre möglicherweise auch die Messung dieses Akut Phase-Proteins für die Verlaufsbeobachtung
des fortgeschrittenen Melanoms unter Therapie nützlich. Die Ergebnisse von Il-6 und
CRP verglichen wir mit der konventionellen Laktatdehydrogenase (LDH), die bereits
früher als die beste prognostische Variable bezüglich des Überlebens des metastasierten
Melanoms beschrieben wurde [13]
[14]
[15].
In einer zweiten prospektiven Studie untersuchten wir, ob mit der LDH ein aktuelles
Fortschreiten der Melanom-Metastasierung genauso gut erkannt werden kann wie mit den
aktuell favorisierten Melanom-Markern S100β und „melanoma inhibitory activity” (MIA).
In einer dritten Studie überprüften wir, ob Verlaufsmessungen von S100β, MIA und CRP
während der Therapie aussagekräftiger als Einfachmessungen zum Zeitpunkt des Re-Stagings
sind.
Patienten und Methoden
Patienten und Methoden
Patienten
In drei prospektiven Studien wurden von April 1997 bis November 1999 konsekutiv 74,
71 bzw. 67 Patienten mit fernmetastasiertem Melanom eingeschlossen. Bei allen Patienten
war die Melanom-Diagnose histologisch bestätigt, und alle Patienten waren klinisch
dem Stadium IV nach den Kriterien des „American Joint Committee on Cancer” (AJCC)
[16] zugeordnet.
Die Zeitspanne zwischen Therapie und Re-Staging, d. h. der klinischen und apparativen
Re-Evaluierung der Metastasenausbreitung, betrug mindestens drei Wochen. Serumproben
wurden direkt vor der Evaluierung der Metastasierung beim Re-Staging gewonnen, bei
dem Progression von Nicht-Progression der Erkrankung unterschieden wurden. Der Verlauf
der Erkrankung und ein Ansprechen auf die Therapie wurden durch klinische Untersuchungen,
Routine-Labor, Röntgen-, Ultraschall-Untersuchungen, Computertomographie und Kernspintomographie
bewertet. Komplettes, partielles und gemischtes Ansprechen, stabile Erkrankung und
die fehlende Nachweisbarkeit von Metastasierung („no evidence of disease”, NED) wurden
als nicht-progrediente Erkrankung zusammengefasst.
Messungen von CRP, LDH, Il-6, S100β und MIA
CRP und LDH wurden im Zentrallabor des Universitätsklinikums mit Routine-Methoden
gemessen: Die LDH-Werte wurden auf einem Beckmann-LX20-Gerät bestimmt (Beckmann-Instruments,
Gagny, Frankreich), und CRP in den Serumproben wurde immunonephelometrisch auf einem
BN2-Gerät (Dode-Behring, München) quantifiziert. Die oberen Grenzwerte für LDH und
CRP lagen bei 240 U/ml bzw. 0,5 mg/dl. Humanes Il-6 wurde mit einem hochsensitiven
Sandwich-ELISA nach dem Protokoll des Herstellers bestimmt (R & D Systems, Abingdon,
Großbritannien). Mit den Seren von 38 gesunden Erwachsenen wurden unabhängige Referenz-Intervalle
für Il-6 im Serum festgelegt. Die Serumkonzentrationen von S100β wurden mit einem
zweiseitigen immunoluminometrischen Test nach den Vorgaben des Herstellers (LIA-Sangtech
Medical, Bromma, Schweden) gemessen. MIA wurde mit einem „enzyme-linked immunosorbent
assay” (ELISA) nach dem Protokoll des Herstellers (Roche Diagnostics, Mannheim) gemessen.
Statistische Methoden
Für Il-6 wurden Grenzwerte mit der maximal-selektierten χ2-Statistik geschätzt [17]. Die Trennfähigkeit der Serumparameter (S100β, MIA, LDH, CRP, Il-6) bez. einer dichotomen
Zielgröße wurde mit der standardisierten Mann-Whitney(MW)-Statistik getestet. MW ist
äquivalent zur Fläche unter der „Receiver Operating Characteristic”(ROC)-Kurve („area
under the ROC curve”, ROC-AUC), in der die Paare falsch positiver Testergebnisse (1-Spezifität)
und richtig positiver Testergebnisse (Sensitivität) für die Realisierungen eines quantitativen
Testes grafisch darstellt werden. Konfidenz-Intervalle der ROC-AUCs wurden unter Verwendung
von Bootstrap-Stichproben errechnet [18]. Nichtparametrische Vergleiche der ROC-AUC wurden nach der Methode von DeLong [19] unter Verwendung der S-Funktionen von Hellmich [20] vorgenommen. Schätzwerte und Konfidenzintervalle für Sensitivitäten und Spezifitäten
der Serumparameter wurden mit binären bzw. ordinalen logistischen Regressions-Modellen
berechnet, in denen eine der Kovariaten der Goldstandard ist [21]
[22].
Diagnostische Marker zur Erkennung von Metastasierungs-Progredienz wurden mit Hilfe
eines multiplen logistischen Regressions-Modells mit der Metastasierungs-Progredienz
als dichotomer Responsevariablen untersucht. Einflussvariable des Modells waren neben
Alter und Geschlecht die log10-transformierten Werte der Serum-Marker (1. Studie:
Il-6, CRP, LDH; 2. Studie: LDH, S100β, MIA; 3. Studie: LDH, CRP, S100β, MIA) als mögliche
diagnostische Marker. Eine rückwärts gerichtete Selektions-Prozedur unter Verwendung
des Informations-Kriteriums von Akaike (AIC) als Stopp-Regel wurde benutzt, um relevante
Faktoren zu identifizieren [23]. Die Validierung des Modells erfolgte durch Verwendung von Bootstrap-Stichproben
[23].
Paarweise Korrelationen zwischen zwei Markern wurden mit dem Korrelationskoeffizienten
nach Spearman beschrieben. Approximative 95 %-Konfidenzgrenzen der Korrelationskoeffizienten
wurden mit Hilfe der Z-Transformation nach Fisher errechnet. „Classification and regression
trees” (CART) [24]
[25] wurden alternativ zu logistischen Regressions-Modellen verwandt, um die besten Kombinationen
der Serum-Marker zur Verlaufsbeobachtung des Therapieerfolges zu finden.
Ergebnisse
Ergebnisse
Il-6 und sein Surrogat CRP zum Monitoring des fernmetastasierten Melanoms geeignet
In einer ersten Studie wurde getestet, ob sich Il-6 oder sein Surrogat CRP zur Verlaufsbeobachtung
der fernmetastasierten Melanom-Erkrankung eignen. Um eine obere Normgrenze zu etablieren,
wurde Il-6 im Serum von gesunden Freiwilligen bestimmt. Durch eine nicht-parametrische
Berechnung wurde hierfür die notwendige Anzahl der gesunden Probanden mit 38 festgelegt,
um das Kriterium zu erfüllen, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,9 mindestens
90 % der Population zwischen den Extremwerten der Stichprobe liegt [26]. Unter Verwendung dieser Prozedur zeigte sich ein maximaler Il-6-Wert in der Stichprobe
von 3,2 ng/ml, so dass wir diesen Wert als oberen Grenzwert für Il-6 in den weiteren
Analysen der Melanom-Patienten wählten.
74 Patienten mit einer Melanom-Erkrankung Stadium IV nach AJCC wurden in die Auswertung
einbezogen. Die Staging-Ergebnisse ergaben für 37 Patienten eine Progredienz und für
37 Patienten eine Nicht-Progredienz der Fernmetastasierung. Beide Gruppen unterschieden
sich in Geschlecht (Mann-Whitney-Test p = 0,51) und Alter (Fisher's-Exact-Test p =
0,27) nicht statistisch signifikant voneinander. Die Daten von Il-6, CRP und LDH bei
einzelnen Patienten sind in Abb. [1] grafisch dargestellt. Wurden ihre Verteilungen durch Medianwerte und Quartile beschrieben,
zeigten sich alle Marker bei Patienten mit Progression der Melanom-Erkrankung deutlich
erhöht (Mann-Whitney-Test p < 0,001 für Il-6, CRP und LDH) [27].
Abb. 1 Zweidimensionale Streudiagramme der Serum-Marker II-6 versus LDH (links) und CRP versus
LDH (rechts) für Melanom-Patienten mit Progredienz (Punkte) und Nicht-Progredienz
der Fernmetastasierung (Kreise). Jeder Punkt und jeder Kreis repräsentiert jeweils
einen Patienten.
Die Grenzwerte 3,2 pg/ml (Il-6), 0,5 mg/dl (CRP) und 240 U/l (LDH) zugrundeliegend
wurden die Sensitivitäten und Spezifitäten der Serum-Parameter bestimmt. Die Sensitivitäten
von Il-6 (0,86) und CRP (0,76) waren der LDH (0,73) überlegen. Hingegen zeigte die
LDH die höchste Spezifität von 94 % (Il-6 0,78; CRP 0,88). Die gemeinsame Darstellung
von Sensitivitäten und Spezifitäten in Bezug auf die Trennung von Progredienz von
Nicht-Progredienz der Erkrankung erfolgte mit ROC-Kurven (Abb. [2]). Die Flächen unter den ROC-Kurven waren für Il-6, CRP und LDH vergleichbar groß
(Il-6 0,88; CRP 0,87; LDH 0,92).
Abb. 2 ROC-Kurven von LDH (Punkte) versus II-6 (Kreise, links) und versus CRP (Kreise, rechts).
Jeder Punkt bzw. jeder Kreis repräsentiert jeweils einen Grenzwert der Serum-Marker.
Die Flächen unter den ROC-Kurven sind vergleichbar groß.
Konventionelle LDH den Melanom-Markern S100β und MIA nicht unterlegen
In die zweite Studie wurden 71 Patienten mit Melanom-Erkrankung Stadium IV nach AJCC
eingeschlossen. Die Staging-Untersuchungen ergaben für 34 Patienten eine Progression
der Metastasierung und für 37 Patienten eine Nicht-Progression der Metastasierung.
Beide Gruppen unterschieden sich in Alter (Mann-Whitney-Test p = 0,34) und Geschlecht
(Fisher's-Exact-Test p = 0,64) nicht statistisch signifikant voneinander. Zur besseren
Vergleichbarkeit unserer Ergebnisse entschieden wir, bei der statistischen Auswertung
die bereits publizierten Grenzwerte 0,12 µg/l (S100β) und 6,50 ng/ml (MIA) zu verwenden.
Wurden die Verteilungen durch Median-Werte und Quartile beschrieben, zeigten sich
alle getesteten Serum-Marker bei Patienten mit Progression der Melanom-Metastasierung
statistisch signifikant erhöht (Mann-Whitney-Test p < 0,001 für LDH, S100β und MIA)
[28].
In der Sensitivität waren S100β (0,91) und MIA (0,88) dem konventionellen Parameter
LDH überlegen (0,79). Hingegen erreichte die LDH die höchste Spezifität mit 92 % (S100β
0,76; MIA 0,73). Wurden Sensitivitäten und Spezifitäten der Parameter zusammen in
ROC-Kurven dargestellt, zeigten sich für alle drei Parameter vergleichbar große Flächen
unter den Kurven (Abb. [3]; ROC-AUC LDH 0,92; S100β 0,91; MIA 0,87).
Abb. 3 ROC-Kurven von LDH (Punkte) versus S100β (Kreise, links) und versus MIA (Kreise, rechts).
Jeder Punkt bzw. jeder Kreis repräsentiert jeweils einen Grenzwert der Serum-Marker.
Die Flächen unter den ROC-Kurven sind für die getesteten Serum-Marker vergleichbar
groß.
Als Nächstes wurden signifikante Serum-Marker zur Erkennung von Erkrankungs-Progression
mit dem logistischen Regressions-Modell identifiziert. Nach Anwendung der rückwärts
gerichteten Selektions-Prozedur unter Verwendung des Informations-Kriteriums von Akaike
resultierte die LDH als relevanter Faktor. Die Validierung mit 100 Bootstrap-Stichproben
ergab 50 % Selektionen von LDH und nur 12 bzw. 8 % Selektionen von S100β oder MIA.
Die Tatsache, dass S100β und MIA die Information der LDH nur geringfügig verbessern
konnten, resultierte möglicherweise aus ihren hohen Korrelationen mit der LDH: Die
Korrelations-Koeffizienten nach Spearman betrugen 0,73 (näherungweises 95 % Konfidenz-Intervall
0,59; 0,82) für S100β und LDH, 0,65 (0,48; 0,77) für MIA und LDH, 0,78 (0,67; 0,86)
für S100β und MIA.
Verlaufsmessungen der Marker nicht aussagekräftiger als Einfachmessungen zum Zeitpunkt
des Re-Stagings
In diese dritte Studie wurden 67 Patienten mit fernmetastasiertem Melanom eingeschlossen.
Die Staging-Untersuchungen zeigten bei 42 Patienten eine Progredienz und bei 25 Patienten
keine Progredienz der Erkrankung an. In beiden Gruppen differierten Geschlecht (Fisher's-Exact-Test
p = 0,44) und Alter (Mann-Whitney-Test p = 0,12) nicht statistisch signifikant. Wurden
die Verteilungen der Parameter mit Median-Werten und 95 %-Quartilen beschrieben, zeigten
sich alle getesteten Serum-Marker bei Patienten mit Progredienz der Melanom-Erkrankung
statistisch signifikant erhöht (Mann-Whitney-Test LDH und CRP p < 0,001; S100β p =
0,001, MIA p = 0,005) [29].
Die ROC-AUC-Werte für Einfach-Messungen beim Re-Staging (LDH 75,0; CRP 81,7; S100β
75,2; MIA 72,3) waren nicht kleiner als die ROC-AUC-Werte für die Änderungen der Marker
unter der Therapie vom Zeitpunkt des Stagings zum Zeitpunkt des Re-Stagings (LDH 74,1;
CRP 71,4; S100β 71,7; MIA 74,0). Die Unterschiede zwischen den ROC-AUC von CRP und
S100β erwiesen sich als nur marginal statistisch signifikant verschieden (geschätzter
Unterschied der Flächen: 6,48 %; 95 %-Konfidenz-Intervall: [-3,88 %, 16,83 %]; p =
0,11), CRP versus MIA (9,38 %; [-2,44 %, 21,2 %]; p = 0,06) und CRP versus LDH (6,62
%; [-4,18 %, 17,42 %]; p = 0,11) [29].
Ergänzend analysierten wir die Kriterien zur Diagnose einer progredienten Erkrankung
mit „classification and regression trees” (CART). Da das Ziel der Serum-Diagnostik
die Identifizierung der 25 Patienten mit nicht-progredienter Erkrankung aus der Gesamtheit
aller 67 Patienten war, setzten wir den naiven Fehler von 25 falsch klassifizierten
aus 67 Patienten als initialen Wert von 100 % fest. Das CART-Modell schloss alle Parameter-Daten
zu den Zeitpunkten von Staging und Re-Staging und zusätzlich die absoluten Änderungswerte
zwischen beiden Zeitpunkten ein. Wurde eine Progredienz der Metastasierung mit der
LDH > 240 U/l zum Zeitpunkt des Re-Stagings in Kombination mit S100β ≥ 0 µg/l oder
Anstieg von MIA > 3 ng/ml unter der Therapie diagnostiziert, konnte der Fehler der
Klassifikation von 100 % auf 67 bzw. 61 % reduziert werden. Das beste Ergebnis wurde
mit einem CRP > 0,5 mg/dl zum Zeitpunkt des Re-Stagings in Kombination mit einem Anstieg
von MIA > 3 ng/ml unter der Therapie erreicht. Bei dieser Kombination konnte der urprüngliche
Fehler auf 55 % reduziert werden. Erstaunlicherweise wurde eine vergleichbar gute
Reduktion auf 59 % durch alleinige Verwendung von CRP-Messungen beim Re-Staging mit
einem Grenzwert von 0,5 mg/dl erreicht.
Diskussion
Diskussion
Melanom-Zellen exprimieren Il-6 [6]
[7]
[10] und werden in vitro in ihrer Proliferation durch Il-6 stimuliert [4]
[5]
[6]. In vivo sind erhöhte Serum-Spiegel des Il-6 bei Patienten mit metastasiertem Melanom
mit einem Versagen von Immunchemotherapien und mit kürzeren Überlebenszeiten assoziiert
[1]
[2]
[3]. In Anbetracht dieser publizierten Fakten stellten wir die Hypothese auf, dass Il-6-Serum-Werte
generell den Schweregrad der fortgeschrittenen Melanom-Erkrankung reflektieren, und
untersuchten diesen Marker auf seinen Wert für die Verlaufsbeobachtung der fernmetastasierten
Erkrankung unter Therapie.
Tatsächlich fanden sich hohe Il-6-Serum-Werte mit einer Progression der Metastasierung
statistisch signifikant assoziiert [27]. Woher die große Menge an Il-6 im Serum stammt, bleibt unklar. Die Tatsache, dass
vorwiegend Patienten mit großer Tumorlast erhöhte Il-6-Serum-Werte aufwiesen und dass
Melanom-Zellen Il-6 exprimieren können [6]
[7]
[8]
[10], könnte vermuten lassen, dass Il-6 aus den Tumorzellen stammt. Tatsächlich ist bekannt,
dass der Verlust der Wachstums-Inhibition bei fortgeschrittenen Melanomen mit einer
Il-6-Expression assoziiert ist [30]. Aber auch tumorspezifische Immuninteraktionen mit T-Zellen, Makrophagen oder Monozyten
könnten für die erhöhten Il-6-Serum-Werte verantwortlich sein, da auch für diese Zellen
die Expression dieses Zytokins bekannt ist. Weitere Quellen von Il-6 könnten Fibroblasten
oder Endothelzellen sein [31], die von den Tumorzellen rekrutiert werden. Neben Tumor- und umgebenden Zellen war
Il-6 auch viralen Ursprungs vermutet worden. Sicher ist, dass Il-6 bei Melanom-Patienten
nicht vom Humanen Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) stammt, dessen Genom das Gen eines Il-6-Analogons
enthält. Genome des HHV-8 konnten in Melanomen jedenfalls nicht nachgewiesen werden
[32]
[33].
Nicht nur die Quelle des Il-6 in den Patienten-Seren, sondern auch die Rolle dieses
Zytokins in der Melanom-Erkrankung ist bis heute ungeklärt. Auf der einen Seite stimuliert
Il-6 möglicherweise die Tumorzellen in ihrer Proliferation [4]
[6]
[7]
[8]
[10]. Tumorzell-assoziiertes Il-6 könnte auch das Tumorwachstum durch Anregung der Angiogenese
begünstigen [34] oder durch Beeinträchtigung der Immunabwehr in der Erkennung oder Zerstörung von
Tumorzellen [35]. Auf der anderen Seite werden dem Il-6 antitumorale Effektor-Mechanismen zugerechnet:
Dieses Zytokin regt die Differenzierung von zytotoxischen Zellen an [5] und induziert die Expression des Il-2-Rezeptors [36] als auch von Il-2 in mitogenstimulierten T-Zellen [5]
[37]. Die Rolle von Il-6 in der Tumor-Abwehr wird jedoch bis heute kontrovers diskutiert,
da hohe Il-6-Konzentrationen die T-Zell-Proliferation auch inhibieren können [37]
[38].
Da auch erhöhte Serum-Werte von CRP mit dem Versagen von Immunchemotherapien und mit
kürzeren Überlebenszeiten bei Patienten mit metastasiertem Melanom assoziiert sind
[3], testeten wir auch CRP auf seinen Wert in der Verlaufsbeobachtung der fortgeschrittenen
Melanom-Erkrankung. Tatsächlich eignet sich CRP als Indikator für eine Progression
der Melanom-Metastasierung genauso gut wie Il-6 und kann daher als sein Surrogat verwandt
werden [27]. Da die Synthese von CRP in den Leberzellen hauptsächlich durch Il-6 induziert wird
[11]
[12], scheint CRP die Sekretion von Il-6 zu reflektieren. Diese Beobachtung wird durch
die hohe Korrelation zwischen den Serum-Werten von Il-6 und CRP bei unseren AJCC-Stadium-IV
Melanom-Patienten untermauert (Korrelationskoeffizient nach Spearman p = 0,83). Eine
gesteigerte Synthese von CRP ist als Akut-Phase-Antwort jedoch ein unspezifisches
Phänomen, das durch fast alle Formen von Gewebeschäden und Entzündung induziert wird
[39].
Als Serum-Marker erwiesen sich Il-6 und CRP der konventionellen LDH ebenbürtig, die
bereits früher als die beste prognostische Variable bezüglich des Überlebens des metastasierten
Melanoms beschrieben wurde [13]
[14]
[15]. Für eine Reihe anderer Tumoren, z. B. kleinzellige und nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome,
Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome oder Prostatakarzinome, ist der prognostische Wert
der LDH beschrieben [15]. Eine erhöhte Serum-LDH muss nicht notwendigerweise eine Leber-Metastasierung anzeigen,
wie früher vermutet wurde. Da die LDH relativ konstant metabolisiert wird, repräsentieren
erhöhte Spiegel vielmehr den Tumorzell-Umsatz und die Tumorlast. In unserer zweiten
Studie zeigten 43 % der Patienten erhöhte LDH-Werte im Serum, aber nur 21 % hatten
eine radiologisch nachweisbare Leber-Metastasierung. In dieser Studie verglichen wir
die LDH mit S100β und dem MIA-Protein, die in Melanom-Zellen exprimiert werden und
in Seren von Melanom-Patienten nachweisbar sind [40]
[41]
[42]
[43]. Für S100β ist bei Patienten mit Melanom ein prognostischer Wert belegt [44]
[45]. Bei metastasierter Erkrankung wurden S100β [41]
[43]
[46] als auch MIA [40]
[42] im Serum gefunden, und bei einzelnen Patienten korrelierten Änderungen der Serum-Spiegel
mit einem Ansprechen bzw. Nicht-Ansprechen der Therapie [40]
[41]
[43].
Tatsächlich korrelierten erhöhte Serumwerte von S100β und MIA auch in unseren Analysen
statistisch hoch signifikant mit dem Vorhandensein einer aktuellen Erkrankungs-Progression
[28]. Unerwarteterweise waren S100β und MIA jedoch dem konventionellen Marker LDH in
der logistischen Regressions-Analyse nicht überlegen. Weder S100β noch MIA erhöhten
die Aussagekraft der konventionellen LDH. Was die Spezifität der LDH betrifft, kann
dieser Parameter infolge einer Reihe von Gewebeschäden erhöht sein, z. B. durch Hepatitis,
Hämolyse oder Myokardinfarkt. Unspezifische Erhöhungen sind jedoch auch bei S100β
und MIA möglich: Neben Melanom-Zellen werden diese beiden Proteine auch in Chondrozyten
exprimiert [47]. Wird S100β bei Patienten mit zerebralen Malignomen oder nach apoplektischen Insulten
bestimmt, finden sich Erhöhungen im Serum bei 90 bzw. 40 % der Patienten [48]. Auch MIA fand sich bei bis zu 17 % der Patienten mit epithelialen Neoplasien im
Serum erhöht [40] und wird sogar als Marker der destruierenden Rheumatoiden Arthritis diskutiert [49]. Es handelt sich daher auch bei S100β und MIA nicht um hochspezifische Melanom-Marker.
Die dritte Studie initiierten wir zur Evaluierung der Änderungen von LDH, S100β und
MIA unter Therapie als Kriterien, Progression von Nicht-Progression der Erkrankung
zu unterscheiden. Tatsächlich fanden sich Abnahmen von LDH, S100β und MIA unter Therapie
mit einem Ansprechen der Therapie des fernmetastasierten Melanoms assoziiert, wogegen
Anstiege der Parameter eine Progredienz der Metastasierung anzeigten. Jedoch war in
den ROC-Analysen der individuelle diagnostische Wert der Marker-Änderungen nicht dem
diagnostischen Wert der Einfach-Messwerte überlegen. Daher sind Änderungen von LDH,
S100β und MIA unter der Therapie nicht besser als Einfach-Messungen zum Zeitpunkt
des Re-Stagings zur Verlaufskontrolle geeignet [29].
Ähnlich der LDH erreichte das CRP als Serum-Marker in dieser dritten Studie eine Sensitivität
und Spezifität, die den Ergebnissen von S100β and MIA vergleichbar gut war. Dieses
Ergebnis fand sich sowohl für Änderungen der Parameter unter Therapie als auch für
Einfach-Messungen zum Zeitpunkt des Re-Stagings. Unter Anwendung der CART-Analyse
erwies sich das CRP mit einem Grenzwert von 0,5 mg/dl sogar als der am meisten relevante
Parameter [29]. Keine Kombination der Serum-Marker ergab ein besseres individuelles diagnostisches
Ergebnis als das CRP zum Zeitpunkt des Re-Stagings alleine. Trotzdem ist zu fragen,
ob die Einfach-Messwerte von CRP mit einer geschätzten ROC-AUC von 81,67 % ein zufriedenstellendes
Ergebnis liefert, da die geschätzte Sensitivität unter 80 % bei einer geschätzten
Spezifität von mindestens 70 % liegt. Wird die Spezifität auf 90 % fixiert, fällt
die Sensitivität auf 60 %.
Zusammenfassend sind neben S100β und MIA auch die konventionelle LDH, das Zytokin
Il-6 und sein Surrogat CRP als Indikatoren für eine Progredienz der fernmetastasierten
Melanom-Erkrankung geeignet. Da CRP im Serum die Il-6-Spiegel reflektiert und beide
Marker eng korrelieren, ist die Bestimmung von CRP als schneller und preiswerter Test
zu empfehlen.
Danksagung
Danksagung
Der Autor dankt Herrn Axel Benner vom Deutschen Krebsforschungszentrum herzlich für
die enge Kooperation.
