Polyneuropathie - Diagnostik

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Polyneuropathien (PNP) sind erworbene oder hereditäre Erkrankungen des peripheren Nerven. Klinisch objektive Symptome sind Reflexausfälle, Entwicklung schlaffer atrophischer Paresen und Störungen der Oberflächen- und Tiefensensibilität, letztere verbunden mit einer Gang- und Standataxie. Dazu kommen subjektive sensible Reizerscheinungen (Hypästhesien, Parästhesien, Dysästhesien), abhängig von den betroffenen Nervenfasern. Besteht der Verdacht auf eine PNP, kann anhand neurophysiologischer Untersuchungen (Elektromyographie und -neurographie) zwischen primär axonaler und demyelinisierender Neuropathie unterschieden werden. Initial ist auch die Einteilung nach Verteilungstyp der PNP und Progredienz hilfreich, da bei rascher Progredienz schnelle Diagnostik inklusive Lumbalpunktion und Biopsie (Nerv und/oder Muskel) angezeigt ist. Definitionsgemäß zeigt eine akut auftretende PNP eine Progression von < 4 Wochen, eine subakut verlaufende PNP eine 4-8 Wochen dauernde und eine chronisch verlaufende PNP eine länger als 8 Wochen dauernde Progression [15]. Bleibt die Ätiologie trotz Labor-, Liquordiagnostik und Biopsie ungeklärt, ist eine Tumorsuche sinnvoll, die im Verlauf der Erkrankung auch wiederholt werden sollte.

Primär demyelinisierende Polyneuropathien

Primär demyelinisierende PNP sind selten [6], die Liste der Differenzialdiagnosen übersichtlich. Nur wenige primär demyelinisierende PNP zeigen einen akuten oder subakuten Verlauf. Mit Ausnahme der hereditären Neuropathien sind sie immunvermittelt und prinzipiell behandelbar.

Guillain-Barré-Syndrom / chronisch-inflammatorisch demyelinisierende Polyradikuloneuropathie / Paraproteinämien

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) beginnt distal mit oft rasch aufsteigenden symmetrischen Paresen, leichten Sensibilitätsstörungen und Beteiligung des autonomen Nervensystems. Im Liquor ist eine zytoalbuminäre Dissoziation typisch [2]. Assoziationen mit vorausgegangenen Infektionserkrankungen (Campylobacter jejuni, Mycoplasma pneumoniae, Cytomegalie-, Epstein-Barr-Virus) und Gangliosid-Antikörpern (GM1-IgG-AK) wurden beschrieben [29] . Die Diagnose GBS kann meist anhand charakteristischer klinischer, neurophysiologischer, serologischer Befunde und Liquordiagnostik gestellt werden. Die chronisch-inflammatorisch demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP) ist eine Variante des GBS mit teils subakutem Beginn, relapsierendem Auftreten und teils chronisch-progredientem Krankheitsverlauf. Das Liquoreiweiß ist erhöht, oft liegen proximale und distale Paresen vor [12]. Es gibt eine Assoziation mit monoklonaler Gammopathie, auch „CIDP-MGUS” genannt [32] . Demyelinisierende Neuropathien entwickeln sich auch isoliert in Assoziation mit Paraproteinämien, häufiger im höheren Lebensalter. Meist sind es MGUS, seltener ist die Assoziation mit Plasmozytom, Amyloidose und M. Waldenström. Bei der IgM-Gammopathie kann es zu einer langsam progredienten sensiblen oder sensomotorisch-demyelinisierenden PNP [21] mit Nachweis von Antikörpern (AK) gegen Myelin-assoziiertes Glykoprotein (MAG), seltener Antisulfatid-AK kommen [9] [26].

Multifokale Motorische Neuropathie

Die Mulifokale Motorische Neuropathie (MMN) ist eine rein oder überwiegend motorische demyelinisierende Neuropathie mit asymmetrischer Verteilung. Charakteristisch sind elektrophysiologisch nachweisbare proximale Leitungsblöcke an motorischen Nerven und hochtitrige GM1-IgM-AK [28] , weniger häufig auch GM2- und GD1a-AK [5] im Serum. Die Diagnose kann also nach klinischen und neurophysiologischen Kriterien gestellt werden, in 30-60 % unterstützt durch spezifischen AK-Nachweis. Im Normbereich liegende GM1-AK-Titer allein schließen die Diagnose einer MMN nicht aus. Niedrigtitrige GM1-AK sind unspezifisch und können u. a. bei chronischen PNP vorkommen. Liegt eine Motoneuronerkrankung mit isoliertem Befall des 2. Motoneurons vor, sollte zum Ausschluss einer MMN neurophysiologisch immer nach Leitungsblöcken gesucht und die GM1-AK bestimmt werden. Hirnnerven können mitbetroffen sein [20], selten kommt es zu einer respiratorischen Insuffizienz durch ein- oder beidseitige Phrenicusparese [4].

Hereditäre demyelinisierende Neuropathien

Hereditäre demyelinisierende Neuropathien gehören vor allem zur Gruppe der Charcot-Marie-Tooth-I-Neuropathien (CMT I). Im Gegensatz zur CIDP beginnen die motorischen Defizite distal-symmetrisch und dehnen sich langsam nach proximal aus. Molekulargenetische Analysen zum Nachweis einer Duplikation im PMP-22-Gen bei der CMT 1A oder einer Deletion im PMP-22-Gen auf dem Chromosom 17p11 bei der hereditären Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP) stehen zur Verfügung [24] . Zum Nachweis von Cx32-Mutationen bei der X-linked CMT X1-Neuropathie auf dem Chromosom Xq13.1 [3] ist eine Punktmutationsanalyse erforderlich.

kurzgefasst: Rein demyelinisierende Neuropathien sind selten. Mit Ausnahme der hereditären Neuropathien sind sie immunvermittelt und prinzipiell behandelbar.

Primär axonale Polyneuropathien

Inflammatorische / immunvermittelte Neuropathien

Axonales Guillain-Barré-Syndrom

Die axonale GBS-Form ist rasch progredient, häufig assoziiert mit Campylobacter-jejuni-Infektion und nur mäßig erhöhtem Liquoreiweiß. Bei einem Teil der Patienten findet man GM1-IgG-AK [35]. Neurophysiologisch sind die Nervenleitgeschwindigkeiten (NLG) häufig nicht mehr ableitbar, in der Elektromyographie (EMG) findet man als Zeichen der axonalen Schädigung viel pathologische Spontanaktivität (PSA) [14].

Miller-Fisher-Syndrom

Diese meist axonale, sensibel betonte Neuropathie ist eine weitere Variante des GBS mit typischer klinischer Trias: Ophthalmoplegie, Ataxie und Areflexie [13]. Die Assoziation mit einer vorausgegangenen Campylobacter-jejuni-Infektion wurde beschrieben [7]. Im Serum sind GQ1b-IgG-AK nachweisbar [13].

Neuropathie bei systemischer Vaskulitis

Bei systemischer Vaskulitis kann es durch multiplen Organbefall auch zu einer akut oder subakut auftretenden axonalen Neuropathie kommen, ggf. mit fulminantem Verlauf und Schmerzen. Häufigstes klinisches Bild ist die Mononeuropathia multiplex mit schwerpunktmäßigem Befall des N. ulnaris und N. peroneus mit rascher Progression [30]. Der Nachweis antineutrophiler cytoplasmatischer AK (ANCA) kann diagnostisch weiterführen. ANCA-assoziierte Vaskulitiden sind die Wegener’sche Granulomatose, die Mikroskopische Polyangiitis, das Churg-Strauss-Syndrom und die Panarteritis nodosa. Die Diagnosesicherung erfolgt morphologisch durch Nerven- und/oder Muskelbiopsie. Auch bei Kollagenosen, rheumatoider Arthritis [33] und Infektionskrankheiten können sich mit unterschiedlicher Frequenz vaskulitische Neuropathien ausbilden, seltener bei malignen Erkrankungen [27] und medikamentös induziert [8]. Entsprechende Labordiagnostik ist hier hilfreich (Abb. [1]).

Nicht-systemische vaskulitische Neuropathie

Bei einem Drittel der Patienten mit vaskulitischer Neuropathie ist diese auf den peripheren Nerven begrenzt (nicht-systemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)). Diese Diagnose kann nur bioptisch (Nerven- oderNerven-/Muskel-Biopsie) gesichert werden. Manifestationstypen sind Mononeuritis multiplex [30], asymmetrische PNP [22] oder distal-symmetrische sensomotorische PNP [16]. Spezifische Laborparameter gibt es nicht, manchmal sind allgemeine Entzündungszeichen (BKS, Leukozytose, erhöhter Rheumafaktor) oder erhöhte ANA-Titer nachweisbar. Die NSVN verläuft im Median über 11,5 Jahre [11], das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 61 Jahren. Die Prognose ist günstiger als bei systemischen Vaskulitiden.

Paraneoplastische Neuropathien

Schätzungsweise 1 % der Patienten mit malignen Erkrankungen entwickeln eine paraneoplastische Neuropathie, am häufigsten bei kleinzelligem Bronchial-CA, aber auch bei Mamma-CA, Ovarial-CA und Lymphomen. Häufigste Manifestationsform ist eine subakute sensorische Neuronopathie. Durch eine T-Zell-induzierte Ganglionitis kommt es zu schmerzhaften Dysästhesien. Innerhalb kurzer Zeit entwickeln sich eine sensible Ataxie und Pseudoathetose. Diagnostisch können Tumor-Marker im Serum und anti-neuronale AK (Anti-Hu-AK, Anti-Yo-AK) in Serum und Liquor bestimmt werden. Anti-Yo-AK und neuere antineuronale AK wie Anti-amphiphysin- und Anti-CV2-AK sind vorwiegend mit Erkrankungen des zentralen Nervensystems assoziiert [1].

Toxische Neuropathien

Metabolisch-toxische Neuropathien

Diese Neuropathien sind häufig sensomotorisch mit distal-symmetrischer Verteilung. Am häufigsten sind diabetische und alkoholtoxische PNP. Einen Mangel an B-Vitaminen und Vitamin E sollte man ausschließen. Auch bei chronischer Niereninsuffizienz kann sich eine Neuropathie manifestieren. Seltenere Ursachen wie Porphyrie können durch erhöhte Urin-Ausscheidung von Porphyrinen (d-Aminolaevulinsäure, Uro- und Koproporphyrinogene) nachgewiesen werden.

Medikamentös-toxische Neuropathien

Diese meist axonalen, schmerzhaften Neuropathien sind durch eine Reihe von Medikamenten auslösbar [19], die sensible Symptomatik steht im Vordergrund. Ausnahmen sind Perhexilen und Amiodaron, die zu einer demyelinisierenden PNP führen. Cisplatin und Vitamin-B6-Überdosierung wirken an den Hinterwurzelganglien toxisch und haben eine ataktisch-sensible Neuropathie zur Folge. Meist kommt es nach Absetzen des auslösenden Medikamentes zu einer langsamen Rückbildung der Symptome, Residuen sind möglich [23].

Neuropathien durch Metalle

Neurotoxisch wirken Arsen, Blei und Thallium. Bei allen Intoxikationen finden sich neben der PNP systemische Symptome wie gastrointestinale Beschwerden und hämatologische Auffälligkeiten. Die Blei-Neuropathie ist motorisch betont (v.a. N. radialis), die Thallium-Neuropathie ist schmerzhaft und führt bereits früh zu einer charakteristischen Alopezie [34].

Neuropathien durch Chemikalien

Industriell verwendete Chemikalien, die eine PNP auslösen können, sind Acrylamide, Carbondisulfide, Dimethylaminopropionitrile, Methyl-N-butyl-Ketone [31]. Auch der Kontakt mit organischen Substanzen wie N-Hexane, Toluene (z. B. durch Klebstoff-Schnüffeln) kann eine schwere sensomotorische Neuropathie mit rascher Progression auslösen. In der Nervenbiopsie sieht man „Riesenaxone”, die durch Akkumulation von Neurofilamenten entstehen.

Abb. 1 Diagnostisches Vorgehen bei Polyneuropahtien. (PNP: Polyneuropathie; GBS: Guillain-Barré-Syndrom, CIDP: chronisch-inflammatorisch demyelinisierende PNP, MGUS: CIDP mit monoklonaler Gammopathie, MMN: Mulifokale Motorische Neuropathie; D: Diagnostik, *: Biopsie fakultativ).

„Critical Illness Neuropathy”

Diese überwiegend motorische axonale Neuropathie kann bei intensivpflichtigen, beatmeten Patienten auftreten mit raschem Beginn bis hin zur Tetraparese mit Areflexie und respiratorischer Insuffizienz. Im EMG zeigt sich eine ausgeprägte axonale Schädigung mit viel pathologischer Spontanaktivität. Die Mortalität liegt bei ca. einem Drittel. In den übrigen Fällen ist die Prognose günstig: ca. 50 % der Patienten erholen sich komplett über 6 Wochen bis zu einem Jahr, 20 % behalten Residuen [18].

kurzgefasst: Medikamentös-toxische Neuropathien und toxische Neuropathien durch Metalle und Chemikalien sind meist schmerzhaft und können rasch progredient verlaufen. Nach Absetzen kommt es langsam zur Besserung der Symptome, Residuen sind möglich.

Weiterführende Diagnostik

Neurophysiologie

Durch die neurophysiologischen Untersuchungen kann zwischen primär axonalen und demyelinisierenden Neuropathien unterschieden werden (Abb. [1]). Bei axonalen Neuropathien ist die Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) anfangs normal bis leicht reduziert, in späteren Stadien oft nicht mehr ableitbar. Dagegen ist die Amplitude des motorischen Summenaktionspotentials (MSAP) meist schon zu Beginn deutlich erniedrigt. Typische Befunde bei demyelinisierenden Neuropathien sind Verlängerungen der „distal motorischen Latenzen” (DML) und deutliche Abnahme der NLG mit Werten <  30 m/s. Die Amplitude bleibt über längere Zeit gut erhalten. Bei rein motorischen Neuropathien ist der Nachweis von proximalen Leitungsblöcken richtungsweisend für die MMN. In der Elektromyographie (EMG) sieht man bei axonalen Neuropathien viel pathologische Spontanaktivität (PSA) als Zeichen der axonalen Schädigung, bei demyelinisierenden Neuropathien keine oder nur wenig PSA, da es im Verlauf auch zu einer sekundären axonalen Degeneration kommt.

Labordiagnostik

Elementarer Bestandteil sind gängige Laboruntersuchungen: Blutbild, CRP, BKS, Leber- u. Nierenwerte, Elektrolyte, Glucose, HbA1c, Serumelektrophorese, quantitative Immunglobuline, TSH, B-Vitamine, Vitamin E, Folsäure. Bei Verdacht auf eine systemisch-entzündliche Erkrankung (Abb. [1]) sind RF, ANA mit Subklassen-Differenzierung, ANCA, C3/C4-Komplement, zirkulierende Immunkomplexe zu bestimmen.. Bei demyelinisierenden PNP und Verdacht auf Paraproteinämie sollte eine Immunelektrophorese von Serum/Urin durchgeführt werden. Virale und bakterielle Erkrankungen lassen sich durch serologische Untersuchungen nachweisen: u.a. eine chronische Hepatitis B/C-Infektion (häufig mit Kryoglobulinämie), Cytomegalie-Virus-Infektionen (häufig bei HIV-Infektion), eine Borreliose und Lues. In den letzten Jahren hat sich die Zahl der mit inflammatorisch/Immunvermittelten Neuropathien assoziierten AK erhöht. Hierzu zählen auch Gangliosid-AK und anti-neuronale AK. Durch Bestimmung von Porphyrinen und -metaboliten im Urin lässt sich eine Porphyrie nachweisen (Tab. [1]).

Tab. 1 Laboruntersuchungen bei nicht-vaskulitischen Neuropathien.

Immunvermittelte Neuropathien	Laboruntersuchungen
Guillain-Barré-Syndrom	GM1-AK; Serologie: virale/bakterielle Erreger Liquor: zytoalbuminäre Dissoziation
Miller-Fisher-Syndrom	GQ1b-AK
Multifokale Motorische Neuropathie	GM1-AK, GM2-AK, GD1a-AK
CIDP/MGUS Paraproteinämie	Immunelektrophorese, quantitative Immunglobuline Liquor: Eiweißerhöhung
Paraneoplastische PNP	Laboruntersuchungen
Bronchial-/Ovarial-/Mamma-Karzinom Lymphoproliferative Erkrankungen	Serum/Liquor: Anti-neuronale AK (anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2, anti-Amphyphysin); Tumormarker
Hereditäre demyelinisierende Neuropathien	Laboruntersuchungen
CMT 1a HNPP CMT X1	Molekulargenetik
Metabolisch-toxische Neuropathien	Laboruntersuchungen
Diabetische Neuropathie	Glucose, HbA1c
Vitaminmangel-Neuropathie	Vitamin B6, B12, Vitamin E
Urämische Neuropathie	Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure Urin: Mikroalbumin, Eiweiß, Kreatinin-Clearance
Neuropathie bei Porphyrie	Urin: Ausscheidung von Porphyrinen (Delta-Aminolävulinsäure, Uro- und Koproporphyrinogen)
Neuropathie durch Metalle	Urin/Serum/Gewebe: Bestimmung von Blei, Arsen, Thallium
Neuropathien durch Chemikalien	Arbeitsplatz: Acrylamide, Carbon- disulfide, Methyl-N-butyl-Ketone, Dimethylaminopropionitrile

Liquordiagnostik

Routineparameter sind Zellzahl, Eiweiß, Zucker, Immunglobuline und Nachweis oligoklonaler Banden. Auch Lyme- und Lues-Serologie gehören dazu. Die Liquoranalyse spielt vor allem beim GBS eine Rolle. Auch für die CIDP ist ein deutlich erhöhtes Eiweiß bei normaler Zellzahl typisch. Behandelbare virale Infektionen wie Cytomegalie-Virus-Infektion bei HIV-Neuropathie sollten ausgeschlossen werden. Hier kommt es, wie auch bei der paraneoplastischen Neuropathie zu einer lymphozytären Pleozytose mit Schrankenstörung im Liquor. Der Nachweis von atypischen malignen Zellen und antineuronalen AK kann weiterführend sein in der Diagnostik paraneoplastischer Neuropathien.

Biopsie

Bei rasch progredienter Neuropathie und dem Verdacht auf Vaskulitis ist eine Nerven- und/oder Muskelbiopsie indiziert, um eine morphologische Grundlage für den Einsatz einer immunsuppressiven Therapie zu haben. Weitere diagnostische Indikationen zur Nervenbiopsie sind Nachweis einer Sarkoidose, einer Amyloid-Neuropathie, einer metachromatischen Leukodystrophie und einer paraneoplastischen Nerveninfiltration z. B. durch Lymphom. Weitere fakultative Indikationen liegen vor bei V.a. CIDP, HNPP, CMT I, paraneoplastischer PNP und monoklonaler Gammopathie [6].

kurzgefasst: Rasch progrediente Neuropathien können entweder toxisch, inflammatorisch/immunvermittelt oder paraneoplastisch sein. Neben Labor- und Liquordiagnostik nimmt hier die Nerven- oder kombinierte Muskel-Nerven-Biopsie eine wichtige Rolle ein. Bei einigen Erkrankungen wird die Diagnosestellung durch den Nachweis spezifischer Antikörper erleichtert.

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