Chromosomale Imbalancen in gastrointestinalen Stromatumoren: Assoziation mit klinischem Verhalten

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind KIT-exprimierende mesenchymale Tumoren des Gastrointestinaltrakts, denen seit dem viel versprechenden Einsatz des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib (STI571/Glivec®) in der Behandlung metastasierter GIST große Aufmerksamkeit zuteil geworden ist. Grundlage für diese gezielte Therapie ist eine konstitutive Aktivierung der KIT-Rezeptor-Tyrosinkinase als zentraler Pathomechanismus in GIST [1] [2]. Molekulargenetisch konnten in der Mehrzahl der GIST aktivierende Mutationen des KIT-Gens und kürzlich auch alternative Mutationen des PDGFRA-Gens als fundamentale und initiierende Ereignisse identifiziert werden [3].

Das zytogenetische Profil von GIST ist in der Regel durch einen relativ einfachen und stabilen Karyotyp gekennzeichnet [4] [5]. Seit Ende der 90er-Jahre ist bekannt, dass die häufigsten Veränderungen in GIST komplette oder partielle Verluste der Chromosomen 14 und 22 sowie terminale Verluste des kurzen Arms von Chromosom 1 sind, welche sowohl isoliert als auch in Kombination auftreten können. Vor allem Verluste an 14 q und/oder 22 q wurden sowohl in klinisch benignen als auch klinisch aggressiven GIST beschrieben und repräsentieren vermutlich frühe Ereignisse in der zytogenetischen Entwicklung von GIST. Dieses chromosomale Profil erwies sich als charakteristisch für GIST und erlaubt eine zytogenetische Abgrenzung zu selteneren echten glattmuskulären und neurogenen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. Im weiteren Verlauf treten zusätzliche chromosomale Alterationen auf, wie Verluste an Chromosomen 9 p und 15 q sowie Vermehrungen an Chromosomen 5 und 8 [5]. Da diese Veränderungen in geringerer Häufigkeit und zum Teil auch nur in Seitenlinien beobachtet werden konnten, werden sie als sekundäre Aberrationen in der zytogenetischen Progression von GIST angesehen. Aus prognostischer Sicht scheinen insbesondere Verluste an Chromosom 9 p von Bedeutung zu sein, da diese nahezu ausschließlich in high-risk- und rezidivierten GIST nachweisbar waren. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass in einer neueren Studie Alterationen des CDKN2A-Gens an 9p21 mit einer schlechteren Prognose bei GIST assoziiert waren und einen hohen prediktiven Wert für benigne und borderline Tumoren besitzen sollen [6]. Untersuchungen mit der komparativen genomischen Hybridisierung (CGH), die retrospektive Analysen an größeren GIST-Serien erlaubten, konnten das Spektrum an eventuell prognostisch relevanten sekundären Veränderungen noch erweitern. Neben Verlusten an 9 p, 13 q, 15 q und 19 q wurden Vermehrungen und Amplifikationen an 5 p, 8 q, 17 q und 20 q signifikant häufiger in malignen und metastasierten GIST beschrieben [5]. Einige Arbeiten wiesen zudem auf eine mögliche Korrelation zwischen Chromosom-1p-Verlusten und malignem Verhalten bzw. kürzerem Überleben hin. Hierzu gibt es jedoch widersprüchliche Aussagen, da in anderen Studien Verluste an 1 p nicht mit prognostischen Parametern korrelierten und diese Veränderungen auch in klinisch benignen Tumoren beobachtet werden konnten. Von unzweifelhafter prognostischer Bedeutung scheint hingegen die Anzahl der Chromosomenveränderungen als Maß für die zytogenetische Komplexität zu sein, da gezeigt werden konnte, dass die Anzahl der detektierten Chromosomenveränderungen von benignen, über metastasierte GIST zu GIST-Metastasen signifikant zunimmt. Dieses Phänomen ist gut vereinbar mit dem zytogenetischen Konzept einer zunehmenden Akkumulation von Aberrationen im Verlauf der Progression von Tumoren.

Literatur

• 1 van Oosterom A T, Judson I, Verweij J. et al . Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study.  Lancet. 2001;  358 1903
• 2 Demetri G D, von Mehren M, Blanke C D. et al . Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors.  N Engl J Med. 2002;  347 462-463
• 3 Heinrich M C, Corless C L, Duensing A. et al . PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors.  Science. 2003;  299 708-710
• 4 Gunawan B, Bergamnn F, Höer J. et al . Biological and clinical significance of cytogenetic abnormalities in low-risk and high risk gastrointestinal stromal tumors.  Hum Pathol. 2002;  33 316-321
• 5 El-Rifai W, Sarlomo-Rikala M, Andersson L C. et al . DNA sequence copy number changes in gastrointestinal stromal tumors: Tumor progression and prognostic significance.  Cancer Res. 2000;  60 3899-3903
• 6 Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J. et al . High prognostic value of p16INK4 alterations in gastrointestinal stromal tumors.  J Clin Oncol. 2003;  21 1688-1697