Einleitung
Einleitung
Die chronisch obstruktive Bronchitis und das Lungenemphysem werden aufgrund der Schwierigkeiten
der Abgrenzung der bronchitischen und emphysematösen Komponente nach dem Vorschlag
der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) mit COPD (chronic
obstructive pulmonary disease) abgekürzt [1].
Die COPD ist durch eine nicht vollständig reversible Begrenzung des Atemflusses charakterisiert.
Die Limitation des Atemflusses ist meist fortschreitend und mit einer abnormen entzündlichen
Reaktion der Lungen vergesellschaftet [1]
[2].
Die Pharmakotherapie der COPD beruht überwiegend auf den Substanzen, die bei der Behandlung
des Asthma bronchiale eingesetzt werden. Die Atemwegsobstruktion kann erfolgreich
mit Bronchodilatatoren behandelt werden, während für die Beeinflussung der abnormen
entzündlichen Reaktion bislang vorwiegend Kortikosteroide zur Verfügung stehen. Die
hervorragende Effektivität der Kortikosteroide beim Asthma bronchiale hat zu zahlreichen
Studien geführt, die den Einsatz insbesondere von inhalativen Kortikosteroiden bei
der COPD rechtfertigen sollen.
Ich möchte mich in dem folgenden Beitrag mit einigen Aspekten auseinandersetzen, die
den Zusammenhang zwischen den funktionellen Konsequenzen der COPD, der abnormen Entzündungsreaktion
und den therapeutischen Möglichkeiten betreffen.
Funktionelle Konsequenzen der COPD
Funktionelle Konsequenzen der COPD
Die COPD ist durch eine meist progressive Limitation der Strömung innerhalb der Atemwege
gekennzeichnet. Dieses funktionelle Merkmal wird üblicherweise mit Hilfe der Spirometrie
gemessen, die aufgrund der internationalen Übereinkommen nur das exspiratorische Manöver
berücksichtigt [3]. Die forciert exspirierte Vitalkapazität, FVC, das forciert exspirierte Volumen
in der ersten Sekunde der Ausatmung, FEV1.0 und deren Verhältnis beschreiben die Atemwegsobstruktion in qualitativer und quantitativer
Weise. Die Stadieneinteilung der COPD beruht auf dem Nachweis einer obstruktiven Ventilationsstörung
durch eine Erniedrigung von FEV1.0/FVC < 70 % sowie einer definierten Erniedrigung von FEV1.0. Während die spirometrischen Parameter von den verschiedenen Expertengremien in gleicher
Weise eingesetzt werden, unterscheiden sich die quantitativen Angaben, die zur Abschätzung
der Schweregrade führen. Dieser Umstand erschwert unter anderem den Vergleich epidemiologischer
Erhebungen zur Häufigkeit und Schwere der COPD in verschiedenen Ländern [4]
[5].
Die Objektivierung der obstruktiven Ventilationsstörung durch die alleinige Auswertung
der forcierten Exspiration stellt einen Kompromiss dar, der der Überlegung folgt,
dass eine Messung eines Aspektes der Lungenfunktion besser ist, als auf jegliche Objektivierung
zu verzichten. Daher werden einfache, robuste und preiswerte Spirometer empfohlen,
die jedoch den Nachteil haben, die Inspiration nicht zu erfassen [6].
FEV1.0 beschreibt den Schweregrad der COPD und das bereits historische Werk von Fletcher,
Peto, Tinker und Speizer [7] beschreibt den Zusammenhang zwischen FEV1.0 und Prognose der Erkrankung. In jüngster Zeit konnte allerdings gezeigt werden, dass
die Mortalität der COPD besser durch das Ausmaß der Einschränkung der 6-Minutengehstrecke
beschrieben wird, als durch FEV1.0 [8]
[9].
Die Therapie mit Bronchodilatatoren bei der COPD führt häufig nur zu einer geringen
Zunahme von FEV1.0, obwohl die Patienten eine subjektiv empfundene Besserung angeben. Da die Patienten
ihre Atembeschwerden als Behinderung der Einatmung beschreiben und die erfolgreiche
Therapie als Verbesserung der Einatmung artikuliert wird (language of dyspnoe in COPD),
ist der Bedeutung der inspiratorischer Parameter der Lungenfunktion zunehmende Bedeutung
geschenkt worden. O'Donnell hat in mehreren Arbeiten das Konzept der dynamischen Lungenüberblähung
bei körperlicher Belastung durch experimentelle Befunde gestützt [10]
[11]
[12]
[8]. Die Überblähung der Lunge, die im deutschsprachigen Raum meist durch eine Vergrößerung
des ganzkörperplethysmographisch gemessenen intrathorakalen Gasvolumens gemessen wird,
geht mit einer Einschränkung der inspiratorischen Kapazität, IC, einher. Aufgrund
der weitgehenden Konstanz der totalen Lungenkapazität, TLC, ist daher in Ländern,
die kaum über Ganzkörperplethysmographen in der klinischen Routine verfügen, die Messung
der IC zur Objektivierung der Überblähung empfohlen worden. Wir haben kürzlich in
Zusammenarbeit mit O'Donnell zeigen können, dass das langwirksame Anticholinergikum
Tiotropium die dynamische Lungenüberblähung bei körperlicher Belastung vermindert
und gleichzeitig die körperliche Belastbarkeit verbessert. Die Korrelation zwischen
der Zunahme der körperlichen Belastung sowie den spirometrischen und ganzkörperplethysmographischen
Parametern der Lungenüberblähung war wesentlich enger als die entsprechenden Korrelationen
mit FEV1.0 [13]. Diese Arbeit belegt erneut, dass der Nutzen einer therapeutischen Intervention
bei der COPD nur unvollkommen mit FEV1.0 beschrieben werden kann. Wir hatten überdies kürzlich beschrieben, dass der bronchodilatorische
Effekt eines β2-Sympathikomimetikums besser durch das forciert eingeatmete Volumen in der ersten
Sekunde der Einatmung, FIV1.0 als durch sein Analogon der Ausatmung FEV1.0, charakterisiert werden kann [14]. Die Dissoziation von FEV1.0 und FIV1.0 in Bezug auf die Änderung der Dyspnoe gilt nur für Patienten mit mittelschwerer bis
schwerer COPD und nicht für Patienten mit mittelgradig schwerem Asthma bronchiale
[15].
Die funktionellen Konsequenzen, die den pathologisch-anatomischen Veränderungen der
COPD folgen, lassen sich daher nur unvollkommen mit dem Parameter FEV1.0 beschreiben. Die Determinanten von FEV1.0 sind komplex und werden von der Integrität der Atemwege, der Interaktion zwischen
Atemwegen und Lungenparenchym sowie dem Lungenvolumen bestimmt.
Die neuen Erkenntnisse über die Bedeutung der inspiratorischen Limitation der Atmung,
der Lungenüberblähung und der eingeschränkten körperlichen Belastbarkeit sind bisher
nur unvollkommen in die Interpretation morphologischer Befunde und die Beurteilung
therapeutischer Maßnahmen eingegangen.
Abnorme Entzündungsreaktion
Abnorme Entzündungsreaktion
Mikroskopische Befunde
Der Zusammenhang zwischen zellulären, strukturellen und funktionellen Veränderungen
bei der COPD ist besonders von der Arbeitsgruppe um M. Saetta beschrieben worden.
In ihrem kritischen Übersichtsartikel werden folgende Schlussfolgerungen hervorgehoben:
(a) alle Raucher entwickeln eine Entzündung der Atemwege (b) die Entzündungsreaktion
wird insbesondere während einer Exazerbation verstärkt (c) die inflammatorische Reaktion
korreliert mit der Schwere der Erkrankung (d) die Inflammation ist auch nach Beendigung
des Rauchens nachweisbar (e) alle Entzündungszellen sind an dem inflammatorischen
Prozess beteiligt (f) eine Vielzahl von Mediatoren werden von den aktvierten Entzündungszellen
freigesetzt (g) der oxidative Stress, der mit dem Rauchen verbunden ist, trägt zur
Pathogenese der COPD bei. Trotz der Klarheit dieser Aussagen ist die Pathogenese der
COPD in weiten Teilen unverstanden [16]. Die Arbeitsgruppe konnte weiterhin zeigen, dass bei dem Vergleich der kleinen Atemwege
von Rauchern mit schwerer und leichter COPD die schwere COPD eine erhöhte Zahl von
Leukozyten aufweist, die mit der der Einschränkung von FEV1.0, der Lungenüberblähung, der erniedrigten Dco sowie dem radiologischen Ausmaß des
Lungenemphysem korrelierten. Der inflammatorische Prozess war im Wesentlichen durch
eine vermehrte Zahl von T-Lymphozyten und Makrophagen charakterisiert [17]. Diese Befunde sind im Einklang mit den Daten aus der Gruppe um J. Hogg, der überdies
zeigen konnte, dass das schwere Lungenemphysem mit einer vielfachen Erhöhung der Expression
des adenoviral transactivating protein, E1A, in alveolaren Epithelzellen einhergeht
[18]. Die Vielzahl neuer Erkenntnisse lässt aber weiterhin Fragen zur Pathogenese der
COPD offen, so dass kürzlich die Hypothese aufgestellt wurde, ob die COPD ein autoimmunologisches
Geschehen aufweist [19]. In unserer Arbeitsgruppe werden die Wachstumseigenschaften isolierter Lungenfibroblasten
von Patienten mit Emphysem in Kultur untersucht. Diese Zellen haben eine bedeutsame
Funktion in der Integrität des Lungenparenchyms. Die Beobachtung, dass diese Zellen
im Vergleich zu Fibroblasten aus dem Parenchym von Patienten ohne COPD langsamer wachsen,
spricht für die Hypothese, dass die Lungenfibroblasten bei der Entstehung des Emphysems
eine zentrale Rolle spielen [20].
Nicht invasive Untersuchungen der Atemwegsentzündung
Nicht invasive Untersuchungen der Atemwegsentzündung
Die bislang geschilderten Befunde beruhen auf Untersuchungen von bioptisch oder chirurgisch
entnommenen Lungengewebe. In den vergangenen Jahren sind aber zahlreiche Methoden
zur Objektivierung der Atemwegsentzündung mit Hilfe nicht - invasiver Methoden entwickelt
worden, die die Untersuchung der Atemwegsentzündung in wesentlich größeren Gruppen,
bei gleichzeitig deutlich minimiertem Risiko erlauben.
Zur Erfassung entzündlicher Vorgänge in den Atemwegen bei der COPD ist im Wesentlichen
die Sputuminduktion geeignet. Die Messung von Stickstoffmonoxid in der ausgeatmeten
Luft ist bei der COPD bislang nur begrenzt sinnvoll, insbesondere solange die Patienten
noch rauchen. Die Bewertung des Atemkondensates zur Messung der Atemwegsentzündung
bei der COPD. ist noch nicht abschließend möglich.
Induziertes Sputum
Induziertes Sputum
Die Methodik der Sputuminduktion bei COPD ist etabliert [21]
[22]. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Sputuminduktion mit hypertoner
Kochsalzlösung bei der Mehrzahl der Patienten mit COPD eine klinisch bedeutsame obstruktive
Ventilationsstörung hervorruft, die auch durch eine vorherige Inhalation eines β2-Agonisten nicht verhindert werden kann [23]. Da Patienten mit COPD in der Regel Sputum auch spontan produzieren können, reicht
meist die Induktion mit isotoner Kochsalzlösung aus, um Sputum in ausreichender Menge
zu erhalten. Dennoch ist im klinischen Alltag die Sputuminduktion nur unter geeigneten
Vorsichtsmaßnahmen zu empfehlen. Dieser Umstand, sowie die relativ zeitaufwendige
Aufbereitung und Analyse des induzierten Sputums stehen einer größeren Verbreitung
dieser Technik im klinischen Alltag entgegen.
Die zelluläre Zusammensetzung des induzierten Sputums zeigt Unterschiede zwischen
Asthma und COPD [24]
[22]
[25]. Im stabilen Krankheitszustand überwiegen bei der COPD die neutrophilen Granulozyten.
Da der Anteil dieser Zelltypen im Sputum aber sehr variabel ist, lassen sich selten
diagnostische Rückschlüsse ziehen. Eine gleichzeitig deutlich erhöhte Gesamtzellzahl/mL
Sputum deutet auf eine infektive Bronchitis hin [26]. Eine Subpopulation von Patienten mit COPD kann jedoch auch vermehrt eosinophile
Granulozyten im Sputum aufweisen [27]. Dieser Befund ist möglicherweise von Bedeutung, da er die therapeutische Effektivität
von inhalativen Kortikosteroiden bei der COPD vorhersagen lässt [27]. Eosinophile Granulozyten im Sputum nehmen auch während einer Exazerbation der COPD
zu.
Im Sputumüberstand können auch Entzündungsmediatoren bestimmt werden, die Rückschlüsse
auf die Aktivierung der Zellen zulassen. So gehen beispielsweise erhöhte Konzentrationen
von IL-8 und MPO mit erhöhten Anteilen von neutrophilen Granulozyten einher. Die Messung
von Mediatoren im Sputumüberstand erfordert aber in der Regel eine recht aufwendige
Aufarbeitung, und viele Mediatoren werden durch die Homogenisation des Sputums beeinflusst
[28].
Stickstoffmonoxid in der Ausatemluft
Stickstoffmonoxid in der Ausatemluft
Stickstoffmonoxid, NO, ist ein Gas, welches mit Hilfe teurer, kommerziell erhältlicher
Messgeräte schnell und reproduzierbar in der Ausatemluft gemessen werden kann. Die
Messung von NO in der Ausatemluft ist nicht-invasiv und leicht durchführbar, so dass
diese Methode auch eine hohe Attraktivität für die pädiatrische Pneumologie besitzt.
Es besteht eine relativ enge Korrelation zwischen der ausgeatmeten NO-Konzentration
und dem Anteil der eosinophilen Granulozyten des Atemtraktes. Daher könnte die Methode
bei der COPD evtl. auch zur Identifikation von Patienten dienen, die auf eine Steroidtherapie
ansprechen [27]. Bei Patienten mit COPD, die weiterhin rauchen, muss berücksichtigt werden, dass
Zigarettenrauch durch seine hohe NO-Konzentration zur Abregulation der NO-Produktion
in den Atemwegen führt [29].
Atemkondensat
Atemkondensat
Die Sammlung von Atemkondensat ist einfach und mit kostengünstigen Apparaturen durchführbar.
Kommerzielle Geräte stehen für eine standardisierte Gewinnung zur Verfügung. Die Methode
ist für den Patienten leicht erlernbar, da keine bestimmten Atemmanöver erforderlich
sind. Die Lagerung und Analyse des gewonnenen Materials sind wesentlich komplizierter
und abhängig vom Parameter, der gemessen werden soll. Der Aufwand und die Kosten sind
denen der Messung eines Sputumüberstandes vergleichbar.
Bei der COPD wurden bereits zahlreiche Parameter erhöht im Atemkondensat gefunden.
Dies gilt insbesondere für die Exazerbation der Erkrankung. H2O2 wird z. B. als ein Marker des oxidativen Stresses angesehen und könnte bei der Pathogenese
der COPD einen wesentlichen Faktor darstellen [30]. H2O2, Isoprostane und andere Parameter der Entzündung im Atemkondensat sind allerdings
auch beim Asthma oder der zystischen Fibrose erhöht gefunden worden, und somit ist
eine solche Messung für die Diagnostik wenig geeignet [31].
Die Messgenauigkeit und Reproduzierbarkeit der H2O2-Messung sind im Allgemeinen schlechter als bei der Bestimmung von NO. Wir haben auf
die Schwierigkeit der Reproduzierbarkeit von H2O2 im Exhalat hingewiesen [32]. Dieser Befund wurde jüngst in eindrucksvoller Weise bestätigt und bezieht sich
auch auf andere Parameter im Atemkondensat wie Isoprostan [33]. Aus diesen Gründen erscheint es auch z. Zt. wenig wahrscheinlich, dass sich die
Messung des Atemkondensats im klinischen Alltag durchsetzen wird.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass mit Hilfe unterschiedlicher Methoden eine
abnorme Entzündungsreaktion bei der COPD festgestellt werden kann. Im Gegensatz zum
Asthma bronchiale ist jedoch die Entzündungsreaktion weniger spezifisch und kann nur
unvollkommen durch semi-invasive (induziertes Sputum) und nicht-invasive (Ausatemluft)
Verfahren abgebildet werden.
Antiinflammatorische Therapie der COPD
Antiinflammatorische Therapie der COPD
Glukokortikosteroide stellen die wirksamste antiinflammatorische Substanzgruppe beim
Asthma bronchiale dar. Die gelegentlichen Schwierigkeiten der differenzialdiagnostischen
Abgrenzung von Asthma und COPD [34], der Nachweis einer abnormen Entzündungsreaktion bei der COPD, sowie das Fehlen
eines wirksamen antiinflammatorischen Therapieprinzips bei der COPD haben dazu geführt,
dass das Leiden der Patienten weiterhin mit Kortikosteroiden behandelt wird.
Die systemische Kortikosteroidtherapie des Patienten mit stabiler COPD führt zu einer
Verschlechterung des Krankheitsbildes [35]. Systemische Kortikosteroide sind daher nur für den begrenzten Zeitraum einer Exazerbation
indiziert [36]. Die vierwöchige Behandlung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer COPD mit
hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden führt weder zu einer funktionellen Verbesserung
noch zu einer Modulation der Entzündungsmarker im Sputum und Exhalat [37]
[38]. Vor dem Hintergrund dieser Daten sollte der Einsatz von systemischen Kortikosteroiden
der Exazerbation vorbehalten bleiben [39]. Die Empfehlung zur inhalativen Kortikosteroidtherapie der stabilen mittel bis schwergradigen
COPD wird weiterhin diskutiert.
Große prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass inhalative Kortikosteroide
den Krankheitsverlauf der COPD nur wenig [40] oder nicht [41] verändern können. Die Exazerbationsrate verminderte sich jedoch im Verhältnis zu
Ausmaß der eingeschränkten Lungenfunktion [42]. Retrospektive, epidemiologische Untersuchungen legten eine Verminderung der Mortalität
bei Patienten nahe, die wegen einer Exazerbation stationär behandelt wurden [43]. Es wurde jedoch überzeugend belegt, dass diese erwartungsvolle Aussage auf einer
fälschlichen Zuordnung der Dauer der inhalativen Steroidtherapie beruhte [44]
[45]. Die Kombination von lang wirksamen β2-Agonisten mit inhalativen Kortikosteroiden hat in mehreren Studien zu einer Verbesserung
der Lungenfunktion, Verminderung der Symptome sowie Abnahme der Exazerbation geführt
[46]. Diese Effekte wurden bei der alleinigen Therapie mit lang wirksamen β2-Agonisten nicht beobachtet [47].
Beim Asthma bronchiale wird bei nachgewiesener Reversibilität einer Atemwegsobstruktion
ein günstiger Effekt der inhalativen Steroide vorausgesagt. Dieser Zusammenhang konnte
jedoch für die COPD nicht gezeigt werden [48].
Der Nachweis der therapeutischen Überlegenheit einer Kombinationstherapie mit langwirksamen
β2-Agonisten und inhalativen Steroiden bei der mittelschweren und schweren COPD kann
nicht einfach erklärt werden. Es ist wenig wahrscheinlich, dass der Effekt auf eine
Beeinflussung eines inflammatorischen Prozesses zu beziehen ist, der für die COPD
beschrieben wurde. Das lang wirksame Anticholinergikum Tiotropium besitzt keine antiinflammatorische
Wirkung. Es konnte jedoch eine Verbesserung der Lungenfunktion, der Belastbarkeit
und eine Abnahme der Exazerbation beschrieben werden [49].
Zukünftige Untersuchungen müssen helfen, unser Verständnis der komplexen Interaktion
zwischen Symptomen, Funktion, zellulären Mechanismen sowie therapeutischen Effekten
bei der COPD zu verbessern.
