Die Methicillinresistenz (bzw. die Oxacillinresistenz, in Deutschland wird nicht Methicillin
sondern Oxacillin getestet) von Staphylococcus aureus (MRSA) gewinnt weltweit immer
stärker an Bedeutung. Damit ist die Therapierbarkeit des häufigsten nosokomialen Infektionserregers
infrage gestellt. Vor allem die ausgeprägte Neigung von MRSA zu epidemischer Verbreitung
in klinischen Einrichtungen hat sich als epidemiologisch bedeutsam erwiesen. Die im
Rahmen der EARSS[1] erhobenen Resistenzdaten von Staphylococcus aureus aus Blutkulturen zeigen eine
deutlich unterschiedliche Verteilung innerhalb Europas. Es existiert ein klares Nord-Süd-Gefälle:
Während die Oxacillinresistenz in den Niederlanden und in Skandinavien mit weniger
als 3 % relativ gering ist, werden in Südeuropa Resistenzraten von mehr als 30 % erreicht
[1].
Auch in Deutschland ist ein genereller, stetiger Anstieg resistenter Staphylococcus-aureus-Stämme
festzustellen: 1990 waren es noch unter 3 %, 1995 schon 12,9 % und im Jahr 2001 betrug
der MRSA-Anteil bereits 20,7 % - auf Intensivstationen sogar bis zu 25,6 % -, jeweils
bezogen auf die im Labor angezüchteten Isolate [6].
Im Gegensatz zur von der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) publizierten Rate von 3 %
(1990) fanden sich am Klinikum Nürnberg - einer Klinik der Maximalversorgung mit 2500
Betten in 36 verschiedenen Fachkliniken (davon 173 Betten auf Intensivstationen) -
in 13 Kliniken MRSA-Raten von deutlich über 5 % [6]. Nach einer Datenbereinigung, in der sichergestellt wurde, dass jeder MRSA-Patient
nur einmal in die Statistik einging, zeigte sich, dass in sieben Kliniken (damals
ein Viertel aller bettenführenden Abteilungen) epidemiologisch ein echtes MRSA-Problem
bestand [8]. Die Resistenzrate von Staphylococcus-aureus-Laborisolaten gegen Oxacillin ist jedoch
gerade bei einer mangelhaften Datenbereinigung keine valide Messgröße, um die MRSA-Häufigkeit
zu definieren. Dies hat uns veranlasst, die Inzidenz - also die Anzahl der neu diagnostizierten
MRSA-Patienten bezogen auf die Gesamtzahl der im Klinikum behandelten Patienten -
als Vergleichgröße zu bestimmen.
Seit 1991 haben wir in unserem Institut kontinuierlich sämtliche Patienten, bei denen
während ihres Klinikaufenthaltes ein MRSA nachgewiesen wurde, in einer Datenbank erfasst.
Abbildung 1 zeigt den Verlauf der MRSA-Inzidenzen im Zeitraum von 1991-2002. Die höchsten
Inzidenzen betrafen die Jahre 1991 und 1992. Als Konsequenz daraus wurden Hygieneempfehlungen
für MRSA-Patienten auf der Basis publizierter Richtlinien erarbeitet und schrittweise
umgesetzt [11]. Zentrale Bestandteile waren Empfehlungen für eine konsequente Isolierung aller
MRSA-Patienten, Dekontaminationsmaßnahmen bei besiedelten Patienten und in erster
Linie die strikte Beachtung der Händehygiene. Daraufhin ging die Inzidenz bis 1996
kontinuierlich auf 0,20 % zurück und blieb bis 1998 nahezu konstant (0,19 %). Im Jahr
1999 folgte ein plötzlicher Wiederanstieg auf 0,6 %, der trotz intensiver Hygienebemühungen
erst seit 2002 wieder rückläufig ist.
Die Ergebnisse im Detail
Da auf die 173 Intensivbetten (7 % aller Betten) knapp die Hälfte aller MRSA-Patienten
entfallen, wurden weiter gehende Maßnahmen (Screening, Surveillance) schwerpunktmäßig
auf diese Intensivstationen konzentriert.
Seit gut acht Jahren wird auf einer chirurgisch-anästhesiologischen Intensivstation
nicht nur kontinuierlich die MRSA-Inzidenz erfasst, auch ein routinemäßiges Aufnahme-Screening
wird hier durchgeführt. Die MRSA-Inzidenz auf dieser Intensivstation verlief über
die Jahre ähnlich wie die im Gesamtklinikum und lag zwischen 2,2 und 8,9 %. Durchschnittlich
war etwa ein Drittel der Patienten bereits bei ihrer Aufnahme MRSA-positiv, die übrigen
Patienten erwarben den resistenten Stamm während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation.
Dieses Verhältnis hing von der MRSA-Inzidenz ab: Je größer diese war, umso höher war
auch der Anteil der erworbenen MRSA-Fälle.
97 % aller Patienten werden aus anderen Abteilungen auf die Intensivstation verlegt.
Um zu klären, woher die MRSA-Patienten kamen, wurde über zwei Monate ein Aufnahme-Screening
auf den zuweisenden chirurgischen Stationen durchgeführt. Demnach wurden nur 8 % der
MRSA-Patienten von externen Einrichtungen in die Klinik eingewiesen, ein Drittel stammte
aus anderen Stationen des Klinikums Nürnberg, und ungefähr 50 % der Patienten erwarben
den MRSA-Stamm in der chirurgischen Klinik. Ein auf Wunsch des Personals zeitweilig
durchgeführtes Mitarbeiterscreening auf dieser Station hat keinen MRSA-Träger nachweisen
können.
Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie auf einer nephrologischen Intensivstation
mit hoher MRSA-Inzidenz, die mit Unterstützung des Robert-Koch-Instituts (RKI) durchgeführt
wurde, zeigte sich, dass 40 % der MRSA-Patienten nur durch ein routinemäßig durchgeführtes
Aufnahme-Screening erkannt wurden (Publikation in Vorbereitung). Die Analyse von 138
MRSA-Patienten aus vier Jahren ergab zudem, dass durchschnittlich 83 % in den vorangegangenen
sechs Monaten stationär behandelt worden waren.
Infektion oder nur Kolonisation?
Oft ist es nicht einfach zu bestimmen, ob ein MRSA-Nachweis als Infektionserreger
oder lediglich als Kolonisationskeim einzustufen ist. In einer Anfang der 90er Jahre
durchgeführten retrospektiven Untersuchung von über 200 MRSA-Patienten an unserem
Klinikum wurden nach den Definitionen der „Centers of Disease Control” (CDC) 75 %
der MRSA-Nachweise als infektionsrelevant eingestuft. Lediglich 25 % der Nachweise
galten somit als Kolonisation [8].
Im Rahmen der seit 1997 durchgeführten Erfassung nosokomialer Infektionen nach KISS
(„Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System”) werden auf Intensivstationen beatmungsassoziierte
Pneumonien, katheterassoziierte Sepsis-Fälle und katheterassoziierte Harnwegsinfektionen
erfasst [3]
[9]. Dazu finden regelmäßig (zweimal wöchentlich) infektiologische Visiten statt, in
denen Fachärzte der jeweiligen Klinik und unseres Instituts für Krankenhaushygiene,
Medizinische Mikrobiologie und Klinische Infektiologie nosokomiale Infektionen erfassen
und Antibiotikatherapien besprechen.
Laut den KISS-Daten hat in den Jahren 2000 und 2001 im Vergleich zu 1998 auf unserer
chirurgisch-anästhesiologischen Intensivstation nicht nur die MRSA-Inzidenz zugenommen,
die multiresistenten Stämme haben auch als Erreger nosokomialer Infektionen an Bedeutung
gewonnen. Im Gegensatz zu 9 % in 1998 entwickelten 2001 25 % aller MRSA-Patienten
eine als nosokomial eingestufte MRSA-Infektion. Am deutlichsten war die Zunahme von
MRSA als Erreger nosokomialer Pneumonien von 14,8 % im Jahr 1997 auf 70 % im Jahr
2001. Bei den katheterassoziierten Sepsis-Fällen war mit 45,5 % der Anteil von MRSA
im Jahr 2001 am höchsten. Dagegen machten bei den im Rahmen von KISS erfassten Wundinfektionen
bei chirurgischen Patienten MRSA nur 2,8 % aller Keimnachweise aus.
Letalität
Die Letalität bei Patienten ohne MRSA auf der chirurgisch-anästhesiologischen Intensivstation
war in den letzten vier Jahren mit durchschnittlich 3,5 % konstant. Im selben Zeitraum
verstarben jedoch 35 % aller MRSA-positiven Patienten (Infektion und Besiedelung).
Die Letalität der mit MRSA besiedelten Patienten war mit 31 % signifikant niedriger
als die der mit MRSA infizierten Patienten mit 43 %.
Bei nosokomialen beatmungsassoziierten Pneumonien betrug die Letalität bei MRSA-Nachweis
50 %, waren andere Infektionserreger nachgewiesen worden, verstarben „lediglich” 23
% - ebenfalls ein signifikanter Unterschied. Keine Signifikanz konnte dagegen bezüglich
der Letalität von Zentralvenenkatheter assoziierten Sepsisfällen nachgewiesen werden:
Mit MRSA-Nachweis betrug die Letalität in diesen Fällen 29 %, ohne MRSA-Nachweis 24
%.
Liegedauer
Die durchschnittliche Liegedauer von MRSA-negativen Patienten betrug auf der chirurgisch-anästhesiologischen
Intensivstation vier Tage, die von MRSA-Patienten 15 Tage. Auf der nephrologischen
Intensivstation war das Verhältnis 7 zu 24 Tage. Die durchschnittliche Liegedauer
von MRSA-Patienten bis zum Erwerb von MRSA betrug sechs bzw. sieben Tage auf beiden
Stationen. Weder das Alter eines Patienten noch die Dauer des stationären Aufenthaltes
bis zum Erwerb von MRSA war als Risikofaktor zu belegen. Resistente Staphylococcus-aureus-Stämme
haben damit nicht nur einen Einfluss auf die Letalität der Patienten, in den meisten
Fällen führen sie vor allem zu einem verlängerten Krankenhausaufenthalt. Dies wiederum
schlägt sich natürlich direkt auf die Kostensituation nieder [10].
Übertragung
Um die Frage nach einer möglichen Übertragung von MRSA zu beantworten, wurden im Laufe
der Jahre verschiedene molekularbiologische Untersuchungen zur Typisierung von MRSA-Stämmen
durchgeführt. Die ersten Ergebnisse aus einer Phagentypisierung hat für die Jahre
1990 und 1991 ergeben, dass 71 % aller MRSA-Stämme zwei Klonen zuzuordnen waren -
dem Typ ZP-2, der dem späteren „süddeutschen Epidemietyp” entspricht, und dem Typ
III.
Auf der chirurgisch-anästhesiologischen und der nephrologischen Intensivstation war
der Anteil des TYP ZP-2 knapp 50 %. Interessanterweise spielte der so genannte „Süddeutsche
Epidemiestamm” in der Hautklinik, ebenfalls eine Abteilung mit vielen MRSA-Patienten,
eher eine untergeordnete Rolle. Hier stellte zu dieser Zeit der Typ III 73 % aller
Isolate. Stämme des süddeutschen Epidemietyps neigen offensichtlich zu einer langen
Persistenz und konnten demzufolge vom Nationalen Referenzzentrum für Staphylokokken-Lysotypie
bei zahlreichen Kliniken über viele Jahre nachgewiesen werden [7].
Im Zeitraum 2001 bis August 2003 hatten 113 Patienten, bei denen der MRSA-Erstnachweis
in unserem Klinikum während eines zurückliegenden Aufenthaltes erfolgt war, bei Wiederaufnahme
in unserem Klinikum erneut einen positiven MRSA-Befund. Die durchschnittliche Besiedelung
dieser Patienten betrug 433 Tage, bei einem dieser Patienten lag der MRSA-Erstnachweis
sogar 1624 Tage zurück. Einschränkend muss allerdings gesagt werden, dass keine Daten
zu eventuellen zwischenzeitlichen Aufenthalten der Patienten in anderen medizinischen
Einrichtungen vorliegen. Auch eine Untersuchung auf eine genetische Übereinstimmung
der MRSA-Erst- und -Folgeisolate konnte nicht vorgenommen werden.
Im Laufe der letzten Jahre haben wir mithilfe einer Pulsfeldgelelektrophorese (PFGE)
in unserem Labor festgestellt, dass in Risikobereichen drei bis vier unterschiedliche
Klone vorherrschen. Doch auch mithilfe dieses Testsystems ist der eindeutige Beweis
nosokomialer MRSA-Übertragungen nicht immer mit Sicherheit möglich: Untersuchungen
im Nationalen Referenzlaboratorium für Staphylokokken (RKI-Wernigerode) haben im Rahmen
der im Jahr 2000 durchgeführten Kohortenstudie ergeben, dass der vorherrschende MRSA-Stamm
auf der betroffenen Intensivstation dem Rhein-Hessen-Epidemiestamm entspricht, der
in der Pulsfeldgelelektrophorese eine erhebliche Variabilität infolge einer genomischen
Instabilität aufweist.
Diskussion
Den signifikanten Rückgang der MRSA-Inzidenz von 1,2 auf 0,2 % innerhalb von fünf
Jahren (1992-1996) sehen wir als Ergebnis intensivster gemeinsamer Aktivitäten zwischen
den Hygienemitarbeitern unseres Instituts in Kooperation mit dem mikrobiologischen
Labor und den Mitarbeitern auf den Stationen an. Primär bestand das festgelegte Hygienemanagement
aus klaren Vorgaben für die Händedesinfektion, den Isolierungsmaßnahmen für MRSA-
und Kontaktpatienten, vor allem aber auch aus Vorgaben für die Kittelpflege, Mund-Nasenschutz,
Handschuhe für alle mit der Betreuung der MRSA-Patienten befassten Personen und einer
zweimal täglichen Desinfektion der patientennahen Flächen und des Fußbodens. Da die
Händedesinfektion als wichtigste Maßnahme gilt, wurde auf Intensivstationen eine ausreichende
Anzahl an Händedesinfektionsmittel-Spendern bettnah installiert. Welchen Anteil jede
einzelne Maßnahme am Gesamterfolg hatte, ist jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit
zu beurteilen.
Besonderes Augenmerk wurde zudem auf die Isolierung gelegt - die im Normalfall entweder
als Einzel- oder Kohortenisolierung erfolgte. In Ausnahmefällen war es jedoch notwendig,
einen intensivpflichtigen MRSA-Patienten in einem Mehrbettzimmer mit MRSA-negativen
Patienten zu belassen. In solchen Fällen erfolgte eine „Einzelplatzisolierung”, ohne
dass dies zu einer erkennbaren Zunahme der Inzidenz geführt hat. Kontaktpersonen wurden
gescreent und nach Möglichkeit bis zum negativen Ergebnis isoliert.
Entsprechend den internationalen Empfehlungen wurden MRSA-positive Patienten Ganzkörperwaschungen
unterzogen und lokal über fünf bis sieben Tage mit Mupirocin-Nasensalbe behandelt,
sofern eine Besiedlung des Atemtrakts vorlag. Bei Intensivpatienten erwiesen sich
diese Ganzkörperwaschungen jedoch als schwierig durchzuführen, sie können in ihrer
Effizienz daher nicht eindeutig beurteilt werden. Vorteilhaft wirkte sich aus, dass
Mikrobiologie (Diagnostik) und Hygiene (Prävention) in unserem Institut zusammengefasst
sind. Denn damit ist eine schnelle Befundübermittlung mit unmittelbarer Hygieneberatung
vor Ort garantiert. Die regelmäßigen mikrobiologisch-infektiologischen Visiten haben
nicht nur die Kooperation zwischen unserem Institut und den betroffenen Kliniken deutlich
intensiviert, sondern insbesondere im intensivmedizinischen Bereich zu einem kritischeren
Umgang mit Antibiotika beigetragen.
Ein routinemäßiges Screening aller im Klinikum aufgenommenen Patienten, wie es beispielsweise
in den Niederlanden durchgeführt wird, halten wir aus Kosten- und Effizienzgründen
für derzeit nicht gerechtfertigt [10]. Allerdings belegen unsere Ergebnisse (40 % unerkannte MRSA-Träger auf einer Intensivstation
mit hoher MRSA-Inzidenz und die Tatsache, dass 80 % der zuverlegten MRSA-Patienten
in den zurückliegenden sechs Monaten stationär behandelt worden waren), wie wichtig
es ist, in bestimmten Risikobereichen bzw. bei bestimmten Risikopatienten ein solches
Screening als epidemiologische Präventivmaßnahme durchzuführen.
Seit den 90er Jahren gibt es in der Literatur immer häufiger Berichte über das Auftreten
von MRSA außerhalb von Krankenhäusern [2]
[4]. Diese Isolate sind oft nur gegen Oxacillin resistent, gegen relativ viele andere
Nicht-Betalaktam-Antibiotika, die prinzipiell bei Staphylococcus aureus eingesetzt
werden können, sind diese Stämme jedoch sensibel. Somit unterscheiden sie sich von
den in Krankenhäusern hauptsächlich anzutreffenden „multiresistenten” Stämmen.
Über 90 % der im Klinikum Nürnberg isolierten MRSA-Stämme gehören jedoch zu diesen
multiresistenten Stämmen. Wir gehen davon aus, dass medikotechnische Maßnahmen in
Diagnostik und Therapie und auch inadäquate Antibiotikagaben das Auftreten von MRSA
bei Krankenhauspatienten begünstigt. Dies belegen zum einen die Ergebnisse des Aufnahme-Screenings
auf einzelnen Stationen. Zudem waren bis zu 80 % der MRSA-Patienten bereits in den
letzten sechs Monaten stationär im Klinikum aufgenommen worden. Im Rahmen einer von
uns für notwendig erachteten Risikoeinstufung eines Patienten erscheint uns die Erfassung
der Schwere der Grunderkrankung von besonderem Interesse, da als Risikofaktor kontrovers
diskutiert. Ein Einbeziehen eines geeigneten Scores in künftige Erfassungen ist deshalb
vonnöten.
Schlussfolgerung
Der zyklische Verlauf der MRSA-Situation in unserem Klinikum ist somit nicht als unifaktorielles
Ereignis zu erklären. Wir gehen eher von einem „endemischem” Vorherrschen der multiresistenten
Staphylococcus-aureus-Stämme aus als von einzelnen Ausbrüchen. Nosokomiale Übertragungen
konnten in den vergangenen zehn Jahren verschiedentlich epidemiologisch wahrscheinlich
gemacht werden. Der eindeutige Beweis mittels molekularbiologischer Typisierungen
war jedoch aufgrund der oben genannten Problematik oftmals schwierig. Daher erscheinen
weiter gehende epidemiologische Klärungen - insbesondere auch im Hinblick auf die
Effektivität empfohlener Präventionsstrategien - gerade vor dem Hintergrund der immer
dramatischer werdenden Kostensituation im Gesundheitswesen dringend erforderlich [5].
