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Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2005; 40(1): 25-31
DOI: 10.1055/s-2004-826201
Originalie
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Experimentelle Untersuchungen zur zentralen analgetischen Wirkung des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen im Schafmodell - Vorläufige Ergebnisse

Experimental Studies on the Central Analgesic Effect of the Non-steroidal Anti-inflammatory Drug Carprofen in a Sheep Model - Preliminary ResultsK.  Otto1 , H.  A.  Adams2
  • 1 Zentrales Tierlaboratorium der Medizinischen Hochschule Hannover
  • 2 Zentrum Anästhesiologie der Medizinischen Hochschule Hannover
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Publication History

Publication Date:
11 January 2005 (online)

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Zusammenfassung

Ziel der Studie: In einer prospektiven, kontrollierten Studie im Schafmodell sollte durch die Messung der Noradrenalin (NA)- und Serotonin (5-HT)-Konzentrationen in lumbalen Liquorproben bei nichtstimulierten (Teil 1) und chirurgisch stimulierten Tieren (Teil 2) untersucht werden, ob die Aktivierung deszendierender monoaminerger Hemmsysteme an der analgetischen Wirkung des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen beteiligt ist. Methodik: In dem ersten Teil der Untersuchungen sind die Liquorproben ca. 60 min nach der intravenösen (i. v.) Injektion von 4 mg/kg Carprofen (CARP, n = 14), 0,01 mg/kg Fentanyl (FENT, n = 12) oder NaCl 0,9 % (n = 13) bei frisch getöteten Tieren gewonnen worden. In dem zweiten Teil der Untersuchungen erfolgte die Entnahme der Liquorproben bei zwei Behandlungsgruppen (CARP: 4 mg/kg i. v., n = 8; NaCl 0,9 %, n = 7) während der Isoflurannarkose zu den Zeitpunkten T1 (30 min nach i. v.-Behandlung), T2 (nach 20-minütiger Anästhesie bei konstanter end-tidaler Isoflurankonzentration [ISOET] von 2,4 %) und T3 (während der Arthroskopie bei ISOET 2,4 %). Die NA- und 5-HT-Konzentrationen im Liquor sind anschließend mit Hilfe des HPLC-Verfahrens unter Verwendung eines elektrochemischen Gradienten bestimmt worden. Ergebnisse: Im ersten Teil der Untersuchungen konnte kein signifikanter Einfluss der Behandlung auf die Höhe der mittleren NA- (NaCl: 170,23 ± 16,86 [x ± SEM] pg/ml, CARP: 200,79 ± 28,94 pg/ml, FENT: 209,58 ± 27,67 pg/ml; p = 0,524) und 5-HT-Konzentrationen (NaCl: 2752,46 ± 413,87 pg/ml, FENT: 2969,08 ± 684,05 pg/ml, CARP: 3232,93 ± 713,93 pg/ml; p = 0,978) im Liquor festgestellt werden. Während der Isoflurannarkose (Teil 2) war die in beiden Gruppen während der Arthroskopie (T3) gemessene mittlere 5-HT-Konzentration im Liquor (NaCl: T3: 6670,25 ± 313,63 pg/ml; CARP: 4080,80 ± 539,59 pg/ml) signifikant höher als zu den Zeitpunkten T1 (NaCl: 2818,4 ± 1104,54 pg/ml, p < 0,001; CARP: 2926,13 ± 818,66 pg/ml, p = 0,022) und T2 (NaCl: 2593,67 ± 618,89 pg/ml, p = 0,002; CARP: 2724,13 ± 395,39 pg/ml, p = 0,012). Die zum Zeitpunkt T3 in der NaCl-Gruppe gemessene mittlere 5-HT-Konzentration war ebenfalls deutlich höher (p = 0,006) als in der CARP-Gruppe. Im Gegensatz zu den bei den Serotonin-Konzentrationen festgestellten Veränderungen konnten bei den mittleren Noradrenalin-Konzentrationen weder innerhalb noch zwischen den beiden Behandlungsgruppen signifikante Veränderungen festgestellt werden. Schlussfolgerung: Akute chirurgische Reize, die während einer Arthroskopie bei mit Isofluran anästhesierten Schafen auftreten, können zu einer signifikanten Erhöhung der mittleren Serotonin-Konzentration im Liquor cerebrospinals führen, die durch die Vorbehandlung mit 4 mg/kg Carprofen i. v. abgeschwächt wird. Daher muss eine Mitbeteiligung zentraler serotonerger Mechanismen an der analgetischen Wirkung von Carprofen zumindest teilweise als wahrscheinlich angesehen werden.

Abstract

Objective: To evaluate the effect of the non-steroidal anti-inflammtory drug carprofen on the lumbar cerebrospinal fluid (CSF) concentration of noradrenaline (NA) and serotonin (5-HT) in non-stimulated (Part I) and surgically stimulated (Part II) sheep. Methods: In a prospective controlled study the effects of a single intravenous (i. v.) bolus injection of 4 mg/kg carprofen (CARP; n = 14), 0.01 mg/kg fentanyl (FENT; n = 12) or 0.9 % saline solution (NaCl; n = 13) on lumbar CSF concentrations of NA and 5-HT were evaluated in non-stimulated sheep. In addition, CSF concentrations were evaluated in isoflurane-anaesthetised sheep at different time points T1 (30 min after i. v. treatment with 4 mg/kg carprofen [n = 8] or saline [n = 7], T2 (20 min of constant end-tidal isoflurane concentration of 2.4 %) and T3 (during stifle arthroscopy at 2.4 % end-tidal isoflurane). Results: CSF concentrations of NA (NaCl: 170.23 ± 16.86 pg/ml [x ± SEM], CARP: 200.79 ± 28.94 pg/ml, FENT: 209.58 ± 27.67 pg/ml; p = 0.524) and 5-HT (NaCl: 2752.46 ± 413.87 pg/ml, FENT: 2969.08 ± 684.05 pg/ml, CARP: 3232.93 ± 713.93 pg/ml; p = 0.978) were not significantly different between the three treatment groups of non-stimulated sheep. In the anaesthetised sheep, mean CSF-5-HT at T3 (NaCl: 6670.25 ± 313.63 pg/ml; CARP: 4080.80 ± 539.59 pg/ml) was significantly increased compared to T1 (NaCl: 2818.4 ± 1104.54 pg/ml, p < 0.001; CARP: 2926.13 ± 818.66 pg/ml, p = 0.022) and T2 (NaCl: 2593.67 ± 618.89 pg/ml, p = 0.002; CARP: 2724.13 ± 395.39 pg/ml, p = 0.012) in both treatment groups. Moreover, mean CSF-5-HT at T3 in the saline group was significantly higher (p = 0.006) compared to the CARP-group. Unlike changes in CSF-5-HT, no significant changes in mean CSF-NA were recorded neither within nor between the two treatment groups. Conclusion: During arthroscopy in isoflurane-anaesthetised sheep, surgical stimuli may significantly increase mean CSF-5-HT concentration. This effect can be attenuated by pre-treatment with 4 mg/kg carprofen intravenously. Therefore, the analgesic effects of carprofen may be at least in part mediated by central serotonergic mechanisms.

Schlüsselwörter

Carprofen - Liquor cerebrospinalis - Noradrenalin - Serotonin - Schafmodell

Key words

Carprofen - cerebrospinal fluid - noradrenaline - serotonin - sheep

Literatur

  • 1 Fox S M, Johnston S A. Use of carprofen for the treatment of pain and inflammation in dogs.  J Am Vet Med Assoc. 1997;  210 1493-1498
    PubMedGoogle Scholar
  • 2 Balmer T V, Irvine D, Jones R S, Roberts M J, Slingsby L, Taylor P M, Waterman A E, Waters C. Comparison of carprofen and pethidine as postoperative analgesics in the cat.  J Small Anim Pract. 1998;  39 158-164
    PubMedGoogle Scholar
  • 3 Slingsby L S, Waterman-Pearson A E. Comparison between meloxicam and carprofen for postoperative analgesia after feline ovariohysterectomy.  J Small Anim Pract. 2002;  43 286-289
    PubMedGoogle Scholar
  • 4 Lascelles B DX, Cripps P, Mirchandani S, Waterman A E. Carprofen as an analgesic for postoperative pain in cats: Dose titration and assessment of efficacy in comparison to pethidine hydrochloride.  J Small Anim Pract. 1995;  36 535-541
    PubMedGoogle Scholar
  • 5 Al-Gizawiy M M, Rudé E P. Comparison of preoperative carprofen and postoperative butorphanol as postsurgical analgesics in cats undergoing ovariohysterectomy.  Vet Anaesth Analg. 2004;  31 164-174
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Boström I M, Nyman G C, Lord P F, Häggström J, Jones B EV, Bohlin H P. Effects of carprofen on renal function and the results of serum biochemical and hematologic analyses in anesthethized dogs that had low blood pressure during anesthesia.  Am J Vet Res. 2002;  63 712-721
    PubMedGoogle Scholar
  • 7 Welsh E M, Nolan A M. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the hyperalgesia to noxious mechanical stimulation induced by the application of a tourniquet to a forelimb of sheep.  Res Vet Sci. 1994;  57 285-291
    PubMedGoogle Scholar
  • 8 Welsh E M, Nolan A M. The effect of abdominal surgery on thresholds to thermal and mechanical stimulation in sheep.  Pain. 1995;  60 159-166
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 9 Pinardi G, Sierralta F, Miranda H F. Adrenergic mechanisms in antinociceptive effects of non steroidal anti-inflammatory drugs in acute thermal nociception in mice.  Inflamm Res. 2002;  51 219-222
    PubMedGoogle Scholar
  • 10 Lees P, McKellar Q, May S A, Ludwig B. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of carprofen in the horse.  Equine Vet J. 1994;  26 203-208
    PubMedGoogle Scholar
  • 11 Lees P, Delatour P, Foster A P, Foot R, Baggot D. Evaluation of carprofen in calves using a tissue cage model of inflammation.  Br Vet J. 1996;  152 199-211
    PubMedGoogle Scholar
  • 12 Alloui A, Chassaing C, Schmidt J, Ardid D, Dubray C, Cloarec A, Eschalier A. Paracetamol exerts a spinal, tropisetron-reversible, antinociceptive effect in an inflammatory pain model in rats.  Eur J Pharmacol. 2002;  443 71-77
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 13 Bonnefont J, Alloui A, Chapuy E, Clottes E, Eschalier A. Orally administered paracetamol does not act locally in the rat formalin test: evidence for a supraspinal, serotonin-dependent antinociceptive mechanism.  Anesthesiology. 2003;  99 976-981
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 14 Miranda H F, Lemus I, Pinardi G. Effect of the inhibition of serotonin biosynthesis on the antinociception induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.  Brain Res Bull. 2003;  61 417-425
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Miranda H F, Sierralta F, Pinardi G. An isobolographic analysis of the adrenergic modulation of diclofenac antinociception.  Anesth Analg. 2001;  93 430-435
    PubMedGoogle Scholar
  • 16 Ricketts A P, Lundy K M, Seibel S. Evaluation of selective inhibition of canine cyclooxygenase 1 and 2 by carprofen and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs.  Am J Vet Res. 1998;  59 1441-1446
    PubMedGoogle Scholar
  • 17 Ghia J N, Mueller R A, Duncan G H, Scott D S, Mao W. Serotonergic activity in man as a function of pain, pain mechanisms, and depression.  Anesth Analg. 1981;  60 854-861
    PubMedGoogle Scholar
  • 18 Eisenach J C, Detweiler D J, Tong C, D'Angelo R, Hood D D. Cerebrospinal fluid norepinephrine and acetylcholine concentrations during acute pain.  Anesthesiology. 1996;  82 621-626
    PubMedGoogle Scholar
  • 19 Bouaziz H, Tong C, Eisenach J C. Systemic opioids stimulate norepinephrine release from sheep spinal cord: An in vivo microdialysis study (abstract).  Anesthesiology. 1994;  81 A988
    PubMedGoogle Scholar
  • 20 Welsh E M, Baxter P, Nolan A M. Pharmacokinetics of carprofen administered intravenously in sheep.  Res Vet Sci. 1992;  53 264-266
    PubMedGoogle Scholar
  • 21 Carstens E. Endogenous pain suppression mechanisms.  J Am Vet Med Assoc. 1987;  191 1203-1206
    PubMedGoogle Scholar
  • 22 Gebhart G F. Modulation of cutaneous and visceral pain. In: Short CE, van Poznak A (eds) Animal Pain. New York; Churchill and Livingstone 1992: 81-93
    Google Scholar
  • 23 Tong C, Eisenach J C. IV morphine increases CSF norepinephrine and acetylcholine in sheep (abstract).  Anesthesiology. 1993;  79 A863
    PubMedGoogle Scholar
  • 24 Aimone L D, Jones S L, Gebhart G F. Stimulation-produced descending inhibition from the periaqueductal gray and nucleus raphe magnus in the rat: mediation by spinal monoamines but not opioids.  Pain. 1987;  31 123-136
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 25 Pockett S. Spinal cord synaptic plasticity and chronic pain.  Anesth Analg. 1995;  80 173-179
    PubMedGoogle Scholar
  • 26 Tyce G M, Yaksh T L. Monoamine release from cat spinal cord by somatic stimuli: an intrinsic modulatory system.  J Physiol. 1981;  314 513-529
    PubMedGoogle Scholar
  • 27 Bannwarth B, Demotes-Mainard F, Schaeverbeke T, Dehaus J. Where are peripheral analgesics acting?.  Ann Rheum Dis. 1993;  52 1-4
    PubMedGoogle Scholar
  • 28 Ferreira S H. Peripheral analgesia: mechanism of the analgesic action of aspirin like drugs and opiate antagonists.  Br J Clin Pharmacol. 1980;  10 (Suppl 2) 237S-245S
    PubMedGoogle Scholar
  • 29 Brune K. Spinal cord effects of antipyretic analgesics.  Drugs. 1994;  47 (Suppl 5) 21-27
    PubMedGoogle Scholar
  • 30 Malmberg A B, Yaksh T L. Antinociceptive actions of spinal nonsteroidal anti-inflammatory agents on the formalin test in the rat.  J Pharmacol Exp Ther. 1992;  263 136-146
    PubMedGoogle Scholar

Prof. Dr. med. vet. Klaus Otto

Zentrales Tierlaboratorium der Medizinischen Hochschule Hannover ·

Carl-Neuberg-Straße 1 · 30625 Hannover

Email: otto.klaus@mh-hannover.de

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