Therapie der Hepatitis C bei Drogenabhängigen

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Zusammenfassung

Die Therapie somatischer Krankheiten, insbesondere auch die der Infektionskrankheiten, unterscheidet sich bei Suchtkranken im Prinzip nicht von schulmedizinischen Therapieempfehlungen beziehungsweise Leitlinien der spezifischen Fachgesellschaften. Mehrere Studien belegen, dass Drogenabhängige insbesondere während der Substitutionsbehandlung ebenso erfolgreich behandelt werden können wie Nichtabhängige. Hepatitisscreenings und eine frühe Behandlung der akuten Hepatitis C könnten eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung der HCV-Epidemie spielen. Eine akute Hepatitis C kann über 90 % erfolgreich behandelt werden. Die Reinfektionsrate ist bei Drogenabhängigen nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die HCV-Behandlung sollte entweder ein Suchtmediziner anbieten, der in der Hepatitis-C-Therapie erfahren ist oder es sollten Hepatologen und Suchtmediziner eng zusammen arbeiten.

Abstract

On principle there is no difference in treatment of somatic diseases between injection drug users (IDUs) and non-addicts. Some recent studies showed that treatment for hepatitis C virus (HCV) infection in IDUs during substitution is as successful as is treatment of patients who are not IDUs. Screening and early treatment of IDUs could play an important role in controlling HCV infection. The rate of reinfection may not as high as supposed. Physicians should be specialized in both hepatology and addicition medicine or there should be a collaboration between hepatologists and specialists in addiction medicine.

Schlüsselwörter

Drogenabhängigkeit - HCV-Therapie - Substitution

Key words

Injection drug use (IDU) - HCV-therapy - substitution treatment

Einleitung

Die Therapie somatischer Krankheiten, insbesondere auch die der Infektionskrankheiten, unterscheidet sich bei Suchtkranken im Prinzip nicht von schulmedizinischen Therapieempfehlungen beziehungsweise Leitlinien der spezifischen Fachgesellschaften. Leitlinien und/oder Empfehlungen speziell für suchtkranke Menschen müssen immer dann gefordert und erstellt werden, wenn die Leitlinien, die von den Fachgesellschaften zur Behandlung für eine spezifische Erkrankung verabschiedet werden, die besondere Problematik Suchtkranker nicht oder nur unzureichend realisieren beziehungsweise Suchtkranke a priori von der Behandlung ausgeschlossen werden. Dies war durch die Empfehlungen zur Behandlung der chronischen Hepatitis C der National Institutes of Health in den USA [1] und durch die European Association for the Study of the Liver [2] geschehen. Als Begründungen waren die Non-Compliance der Suchtkranken und die hohe Reinfektionsrate aufgrund der häufigen Rückfälle aufgeführt worden. Damit waren suchtkranke Menschen, die größte Gruppe HCV-Infizierter, von der Behandlung der chronischen Hepatitis C ausgeschlossen worden [3]. Mittlerweile haben die NIH in den neuen Empfehlungen im Jahr 2002 [4] die Kontraindikation für Drogenabhängige aufgehoben und eine HCV-Therapie bei Drogenabhängigen befürwortet. Wenn auch die EASL diese Erkenntnisse noch nicht berücksichtigt, wird in den Leitlinien einiger europäischer Länder, z. B. in Frankreich, die HCV-Therapie Drogenabhängiger empfohlen [5]. In Deutschland befindet sich der Leitlinienprozess für die HCV-Therapie bei Drogenabhängigen im letzten Stadium. Dabei werden die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen (DGVS) hinsichtlich der HCV-Therapie übernommen. Hinsichtlich der Behandlung Drogenabhängiger wurden die Ergebnisse bereits veröffentlicht [6] [7].

Diagnostik

Schwierigkeiten kann die Diagnostik bereiten, da die Wirkung der psychotropen Substanzen Leitsymptome somatischer Erkrankungen unterdrücken. So unterdrücken z. B. Opioide das Gefühl der Atemnot; auch sind Opioide die besten Schmerzmittel, sie senken Fieber, die Pulsfrequenz und den Blutdruck. Daher ist es legitim, öfter einmal Suchtkranke körperlich zu untersuchen, Fieber zu messen, Laborwerte zu bestimmen. Aufgrund der hohen Prävalenz sollte bei Drogenabhängigen routinemäßig nach Hepatitis-Infektionen (Hepatitis A, B und C) gescreent werden. Bei Patientinnen und Patienten mit sehr schlechten Venenverhältnissen kann es hilfreich sein, dass genügend Blut abgenommen wird, um bei einer Anti-HCV-Positivität die notwendigen Untersuchungen automatisch anschließen zu lassen. Das Vorgehen kann mit den Labors abgesprochen werden.

Für die Entscheidung, was in einem ersten Schritt untersucht werden soll, sollten sich Arzt und Patient darüber klar sein, ob eine akute Hepatitis C vorliegen kann oder nicht. Falls der Verdacht einer akuten Hepatitis C besteht, werden sowohl anti-HCV und unabhängig davon auch HCV-RNA bestimmt. Sind beide negativ, wird HCV-RNA nach vier Wochen kontrolliert. Bleibt HCV-RNA auch dann negativ, so kann eine akute oder chronische Hepatitis C ausgeschlossen werden. Besteht kein Verdacht auf eine akute Hepatitis C, wird anti-HCV bestimmt und bei Positivität HCV-RNA. Ist HCV-RNA positiv, liegt eine chronische Hepatitis C vor (Abb. [1]). Bei Negativität sollte nach vier Wochen HCV-RNA kontrolliert werden. Wird erneut HCV-RNA negativ bestimmt, kann eine chronische Hepatitis C ausgeschlossen werden.

Abb. 1 Diagnose einer chronischen Hepatitis C. (* nach 4 Wochen Kontrolle.) Bei negativer anti-HCV-Serologie und positiver HCV-RNA liegt auch bei fehlenden Symptomen eine akute Hepatitis C vor (Abb. 2).

Abb. 2 Diagnose einer akuten Hepatitis C (* Nach 4 Wochen Kontrolle).

Therapie

Nach dem Hepatitisscreening sollten Patienten, die keine Immunität gegenüber Hepatitis A und B haben, geimpft werden. Der Hepatitis-B-Impfstoff muss von der Kasse bezahlt werden.

Wenn eine akute oder chronische Hepatitis C diagnostiziert worden ist, müssen Genotyp und Viruslast bestimmt werden. Das weitere Vorgehen hängt sowohl bei der akuten als auch bei der chronischen Hepatitis C vom Genotyp ab. Bei Genotyp 1 und 4 muss vor Therapiebeginn auch die Viruslast bestimmt werden.

Zwei Medikamentenkombinationen sind der Monotherapie und der Kombinationsbehandlung mit Interferon-alfa plus Ribavirin nach heutigem Wissenstand überlegen [8] [9] und werden als erste Wahl der HCV-Therapie empfohlen:

• pegyliertes Interferon alfa-2 a (Pegasys®) plus Ribavirin (Copegus®)

• pegyliertes Interferon alfa-2 b (PegIntron®) plus Ribavirin (Rebetol®)

Tab. [1] und [2] zeigen die Kontraindikationen für pegylierte Interferone und Ribavirin.

Tab. 1 Kontraindikationen für pegyliertes Interferon alfa

Absolute Kontraindikationen	Relative Kontraindikationen
Leberzirrhose Child C	Leberzirrhose Child B
aktueller intravenöser Drogenabusus[1]	höheres Alter (> 65 Jahre)
Alkoholabusus	Hyper-/Hypothyreose[2]
Schwangerschaft	reduzierter Allgemeinzustand
Depression/Psychosen[3]	Depressionen in der Vorgeschichte3
zerebrales Anfallsleiden
schwere Allgemeinerkrankungen	zusätzliche Erkrankungen
Autoimmunerkrankungen
funktionierendes Nierentransplantat	chronische Niereninsuffizienz
Leukopenie < 1,5 × 109/l	Leukozyten 1,5 bis 2,0 × 109/l
Thrombopenie < 50 × 109/l	Thrombozyten 50 bis 90 × 109/l
1siehe unten 2Therapie der Funktionsstörung, wenn TSH normal, Therapie möglich unter engmaschigen Kontrollen 3Therapie möglich: Schäfer et al. 2003 20

Tab. 2 Kontraindikationen für Ribavirin

schwere Niereninsuffizienz

schwere Herzerkrankung

schwere Anämie

Hämoglobinopathie

Schwangerschaft

Stillzeit

unzuverlässige Kontrazeption

Ein intravenöser Drogenabusus wird noch als absolute Kontraindikation aufgeführt, auch wenn gezeigt werden konnte, dass auch intravenös heroinabhängige Menschen erfolgreich behandelt werden können [10] [11] [12]. Allerdings besteht seit dem Expertengespräch im Herbst 2003 Konsens, dass während einer Substitutionsbehandlung eine HCV-Therapie empfohlen werden kann [7] (siehe unten).

Besonders muss bei Ribaviringabe auf eine sichere Kontrazeption hingewiesen werden. Während und bis zu vier Monate (Frauen) bzw. sieben Monate nach (Männer) Therapie muss sicher verhütet werden.

Therapie der akuten Hepatitis C

Eine akute Hepatitis C kann in über 90 % durch sofortige Interferonbehandlung ausgeheilt werden [13] [14]. Dabei waren sowohl eine Monotherapie mit Interferon [13] als auch eine Kombinationsbehandlung [14] erfolgreich. Anzunehmen ist, dass mit pegylierten Interferonen in Kombination mit Ribavirin mindestens ebenso gute Ergebnisse erzielt werden können. Da ungefähr 50 % der akuten Infektionen spontan innerhalb von drei Monaten ausheilen, insbesondere bei Genotyp 2 und 3 und symptomatischem Verlauf, kann bei Patienten mit akuter Hepatitis C und diesen Eigenschaften drei Monate abgewartet werden, um nicht unnötig zu behandeln [14] [15]. Bei Patienten mit asymptomatischem Verlauf und/oder Genotyp 1 und 4 sollte individuell entschieden werden, ob eine sofortige Therapie eingeleitet wird. Die Behandlung dauert 24 Wochen.

Therapie der chronischen Hepatitis C, Genotyp 2, 3

24 Wochen Therapie mit 180 µg pegyliertem Interferon alfa-2 a 1 × /Woche subkutan plus 800 mg Ribavirin oral oder 1,5 µg/kg KG pegyliertem Interferon alfa-2 b 1 × /Woche subkutan plus 800 mg Ribavirin oral. Es konnte gezeigt werden, dass bei Genotyp 2 und 3 eine 24-wöchige Therapie einer 48-wöchigen nicht unterlegen ist. Auch die niedrigere Ribavirindosis führt zu keinem nachteiligen Ergebnis bei geringeren Nebenwirkungen. Eine chronische Hepatitis C mit Genotyp 2, 3 hat eine bis zu 84 %ige Erfolgschance [9] [16].

Therapie der chronischen Hepatitis C, Genotyp 1, 4

Die Viruslast muss bestimmt werden, da in Woche 12 diese zur weiteren Therapieentscheidung herangezogen werden muss.

Die Therapie wird mit pegyliertem Interferon (180 µg pegyliertes Interferon alfa-2 a 1 × /Woche subkutan plus 1000 [bis 75 kg Körpergewicht] oder 1200 mg [ab 75 kg Körpergewicht] Ribavirin oral oder 1,5 µg/kg KG pegyliertes Interferon alfa-2 b 1 × /Woche subkutan plus 1000 [bis 75 kg Körpergewicht] oder 1200 mg [ab 75 kg Körpergewicht] Ribavirin oral) begonnen. Nach 12 Wochen wird die Viruslast bestimmt. Bei HCV-RNA-Negativität oder Verringerung der Viruslast um mindestens 2 log-Stufen wird die Therapie für insgesamt 48 Wochen weitergeführt (Abb. [3]) [9] [16].

Abb. 3 Therapie der chronischen Hepatitis C bei Genotyp 1 und 4.

Nebenwirkungen

Sowohl pegyliertes Interferon als auch Ribavirin können starke bis sehr starke Nebenwirkungen verursachen (Tab. [3]).

Tab. 3 Nebenwirkungen der HCV-Therapie

„grippeähnliche Symptome” sind dem Entzugssyndrom sehr ähnlich	Kopfschmerzen
	Muskelschmerzen
	Gliederschmerzen
	Fieber
	Übelkeit
	Erbrechen
	Diarrhö
	Bauchschmerzen
	Appetitlosigkeit
	Gewichtsverlust
Blutbildveränderungen	Leukopenie
	v. a. Neutropenie
	Anämie
	Thrombozytopenie
dermatologische Nebenwirkungen	trockene Exantheme
	Juckreiz
	Alopezie
seltene Nebenwirkungen	Kurzatmigkeit
	Husten
neurologische Nebenwirkungen	Müdigkeit
	Schlaflosigkeit
	Konzentrationsstörungen
psychiatrische Nebenwirkungen	Reizbarkeit
	depressive Episoden
	Suizidalität

Tab. 4 Monitoring

Woche 0	BB, Thrombos, GPT
Woche 2	BB, Thrombos, GPT
Woche 4	BB, Thrombos, GPT	Glukose
Woche 6	BB, Thrombos, GPT
Woche 8	BB, Thrombos, GPT	Glukose
Woche 12	BB, Thrombos, GPT	TSH, Glukose, HCV-RNA [1]
Woche 16	BB, Thrombos, GPT
Woche 20	BB, Thrombos, GPT
Woche 24	BB, Thrombos, GPT	TSH, Glukose, AFP, HCV-RNA [2]
Woche 28	BB, Thrombos, GPT
Woche 32	BB, Thrombos, GPT
Woche 36	BB, Thrombos, GPT	TSH, Glukose
Woche 40	BB, Thrombos, GPT
Woche 44	BB, Thrombos, GPT
Woche 48	BB, Thrombos, GPT	TSH, Glukose, HCV-RNA [3]
Woche 52	BB, Thrombos, GPT	AFP
Woche 60	BB, Thrombos, GPT	Glukose
Woche 72	BB, Thrombos, GPT	TSH, HCV-RNA [4]
1Therapieentscheidung bei Genotyp 1, 4 2Ende Therapie Genotyp 2, 3 3Ende Nachbeobachtung Genotyp 2, 3 - Ende Therapie Genotyp 1, 4 4Ende Nachbeobachtung Genotyp 1, 4

Eine exakte Aufklärung über möglicherweise auftretende Nebenwirkungen ist sehr wichtig, insbesondere auch, da die Nebenwirkungen der Entzugssymptomatik sehr ähnlich sein können. Die Patienten können nach einer derartigen Aufklärung die Symptomatik gut unterscheiden, so dass eine Interferonbehandlung auch während einer Entzugsbehandlung nicht zu häufigeren Entzugs- oder Interferonabbrüchen geführt hat [17]. Durch ein effektives Management der Nebenwirkungen kann die Compliance aufrechterhalten werden: neuroleptische Medikation, sobald dissoziative oder psychotische Symptome auftreten, antidepressive Medikation, sobald über depressive Symptome geklagt wird.

Monitoring

Die Basisdiagnostik sollte Alfafetoprotein, Cholinesterase, Quick, Ferritin, HbA_{1 c,} Mendel-Mantoux-Text, p-Amylase, GPT, GOT, gamma-GT, GLDH, Kreatinin, Na, K, Albumin, die Serumelektrophorese, das Blutbild und Differenzialblutbild, Thrombozyten, ANA, SMA, LKM, SLA, Glukose und HCV-RNA quantitativ beinhalten.

Compliance und Reinfektionsrate

Die Berücksichtigung und Einhaltung des gesamten Therapiekontextes im Allgemeinen und die Zuverlässigkeit der Medikamenteneinnahme im Speziellen können den Erfolg jeder Therapie entscheidend beeinflussen. Dies betrifft Nicht-Suchtkranke ebenso wie Suchtkranke. Bei Drogenabhängigen kann die Zuverlässigkeit durch klare Strukturen und die Koppelung der Therapie der somatischen Erkrankung an die suchtmedizinische Behandlung, insbesondere die Substitutionsbehandlung sehr stark gesteigert werden. Im suchtmedizinischen Setting werden zum Beispiel im Rahmen der Hepatitis-C-Behandlung regelmäßig Informationsgruppen veranstaltet, die die Patienten darüber aufklären, wie sie bei einem Rückfall eine Überdosis vermeiden und wie sie verhindern können, sich mit Hepatitisviren erneut zu infizieren. Weiter lernen die Patienten, dass durch Alkoholkonsum die Hepatitis-C-Medikamente nicht mehr wirken. Mehrere Studien haben mittlerweile zeigen können, dass (1) die HCV-Therapie bei Drogenabhängigen ebenso erfolgreich sein kann wie bei Nicht-Abhängigen, (2) auch Heroinabhängige erfolgreich behandelt werden können und (3) die HCV-Therapie im Zusammenhang mit einer Substitutionsbehandlung am erfolgreichsten ist [10] [11] [18] [19] [20] [21] [22] [23]. Auch konnte gezeigt werden, dass die Reinfektionsrate bei Drogenabhängigen nicht oder nur unwesentlich höher liegt als bei Nicht-Abhängigen [11] [22]. Es konnten also beide Begründungspunkte der NIH [1] (1997) und EASL [2] (1999) widerlegt werden.

Empfehlungen der HCV-Therapie bei Drogenabhängigen

Eine antivirale Therapie der HCV-Infektion bei Drogengebrauchern sollte nach Möglichkeit während einer Substitutionsbehandlung angeboten werden. In besonders spezialisierten Einrichtungen ist eine HCV-Therapie auch während bzw. im Anschluss an eine Entzugsbehandlung möglich. Bei der Behandlung von abstinenten Drogenabhängigen sollte eine suchtmedizinische Anbindung bestehen, da die Beschwerden unter der Behandlung mit Interferon-alfa Entzugserscheinungen ähneln können und einen Rückfall auslösen können. So zeigte sich, dass frühere Drogenabhängige mit einer Abstinenz von mehr als 12 Monaten hochsignifikant schlechtere HCV-Therapieerfolge aufwiesen als in Substitution befindliche Drogenabhängige [20]. Zwischen zwei Behandlungssettings kann gewählt werden: (1) Der Suchtmediziner ist auch erfahren in der Behandlung der Hepatitis C und behandelt gleichzeitig beide Erkrankungen, oder (2) Suchtmediziner und Hepatologen arbeiten eng zusammen. Immer sollte das Suchthilfesystem einbezogen werden.

Vor Therapiebeginn

• sollte ein stabiles Betreuungsverhältnis bestehen,

• sollten mindestens 5 Termine eingehalten worden sein bzw. Termindisziplin für 2 Monate bestehen (Überprüfung der Termindisziplin) und

• sollte bei Negativität gegen Hepatitis A und/oder Hepatitis B geimpft werden.

Drogenabhängige können ebenso gut und erfolgreich behandelt werden wie Nicht-Abhängige. Die Reinfektionsrate ist auch nicht höher als bei Nicht-Abhängigen. Optimal wird die Hepatitis C Drogenabhängiger während einer Substitutionsbehandlung von einem Arzt behandelt, der sowohl suchtmedizinisch als auch hepatologisch erfahren ist. Alternativ arbeiten der substituierende Arzt und der Hepatologe eng zusammen.

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