Aktuelle Marker der Myokardschädigung - Risikostratifizierung im akuten Koronarsyndrom

Table of Contents

Zusammenfassung

Gut etabliert für Diagnose und Klassifikation von akuten Koronarsyndromen sind derzeit die kardialen Troponine. Sie sind bereits in der neuen Definition des akuten Myokardinfarkts und den Behandlungsrichtlinien für Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Streckenhebung implementiert. Sind die Troponinwerte erhöht, steigt auch das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, und die Patienten mit erhöhten Werten profitieren besonders von einem Einsatz von Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren vor einem frühinvasiven Eingriff. Erst kürzlich wurden einige neue Biomarker identifiziert, die noch früher auf Ischämien und Nekrosen hinweisen und damit eine bessere Risikostratifizierung ermöglichen könnten. Erste Daten lassen vermuten, dass diese Marker unser Verständnis der komplexen Pathophysiologie des akuten Koronarsyndroms verbessern. Sie können so dazu beitragen, Patienten mit hohem von solchen mit geringem Risiko zu unterscheiden. Bislang sind diese neuen Risikomarker jedoch noch nicht ausreichend validiert. Bis dieses Problem gelöst und ein Evidenzgrad erreicht ist, der es erlaubt, die neuen Biomarker in die Leitlinienempfehlungen aufzunehmen, bleiben die kardialen Troponine daher der Goldstandard für Diagnose und Akutmanagement von Patienten mit akutem Koronarsyndrom.

Summary

Currently, cardiac troponins are well established for diagnosis and classification of acute coronary syndromes (ACS) and have been implemented in the new definition of acute myocardial infarction and management guidelines for patients with an acute coronary syndrome without ST-segment elevation. Elevated cardiac troponins predict higher cardiac event rates and identify patients who benefit most from an upstream use of GP IIb/IIIa inhibitors followed by early invasive strategy. More recently, several new biomarkers have been introduced for earlier detection of ischemia or necrosis and for improved risk stratification. Preliminary data suggest that these marker will improve our understanding of the complex pathophysiology inherent in acute coronary syndromes and might be helpful for discrimination of patients at high risk from those at very low risk. However, currently most markers are neither available for measurement on an automated platform nor have these markers been validated prospectively. Until the level of evidence for single new marker or implementation of multiple marker concepts has been obtained to allow for a guideline recommendation, cardiac troponins will remain the gold standard for diagnosis and acute management of patients with acute coronary syndrome.

Key words

acute coronary syndrome - troponins - novel biomarker - acute risk

Die Grundlage des akuten Koronarsyndroms ist die Ruptur oder Erosion einer instabilen Plaque. Diese vulnerable Plaque entsteht aus einer stabilen Plaque durch einen chronisch-aktiven inflammatorischen Prozess, an dem Makrophagen und Lymphozyten beteiligt sind [48]. Durch Ruptur oder Erosion der Plaque kommt es zu einer akuten Aktivierung der primären Hämostase. Es bildet sich ein subokkludierender oder okkludierender Thrombus, der reich an Thrombozyten ist („weißer Thrombus”). Zusätzlich werden durch aktivierte Thrombozyten vasoaktive Substanzen freigesetzt, die eine verstärkte Vasokonstriktion vermitteln.

Diese pathophysiologischen Veränderungen führen zu messbaren Modifikationen im Blut. Dadurch spiegelt sich der Krankheitsprozess und dessen Aktivität im Blut wider, der durch die Bestimmung geeigneter Biomarker der Inflammation, Leukozyten, Thrombozyten und Endothelaktivierung, der humoralen Gerinnungsaktivität sowie der myokardialen Ischämie und Nekrose dargestellt werden kann.

Etablierte Marker und Methoden

Kardiales Troponin T oder Troponin I

Kardiales Troponin (cTnT) ist ein Bestandteil des kontraktilen Apparates der Herzmuskelzelle und liegt nur zu einem geringen Anteil ungebunden im Zytosol vor [33]. Außerhalb der Muskelzelle ist kardiales Troponin beim Gesunden nicht nachzuweisen. Durch die Embolisation fragmentierter Thrombozytenaggregate in die Gefäßperipherie entsteht eine ischämische Schädigung der Herzmuskelzelle und kardiales Troponin wird freigesetzt. Im Blut ist dieser Marker nach einer zeitlichen Verzögerung von etwa zwei Stunden zu messen [16].

Die Bestimmung der kardialen Troponine ist der Messung der Enzymaktivität oder Proteinkonzentration der Kreatinkinase (CK-MB) oder deren Isoformen hinsichtlich der diagnostischen Sensitivität überlegen [23] [34]. Etwa 30 % aller Patienten mit Ruheangina, die negativ für CK-MB sind, weisen erhöhte Troponinwerte auf und werden daher als akuter Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) klassifiziert [23] [34]. Die Senkung des diagnostischen Schwellenwerts hat zu einer Zunahme von Infarktdiagnosen um mindestens 30 % geführt [35].

Kardiales Troponin gilt als Surrogatmarker einer vermehrten Bildung und Embolisation plättchenreicher Thromben. Entsprechend konnte in angiografischen und angioskopischen Untersuchungen gezeigt werden, dass der Nachweis eines intrakoronaren Thrombus eng mit dem Nachweis von kardialem Troponin T oder I korreliert [17] [28] [44]. Auch in vergleichenden Therapiestudien war der Nutzen einer besonders intensiven antithrombotischen Therapie fast ausschließlich auf Patienten mit Troponinnachweis begrenzt [21].

In großen randomisierten Studien korrelierten der Nachweis und die Höhe des gemessenen kardialen Troponins mit dem akuten, thrombotischen Risiko der Patienten, innerhalb von 30 Tagen einen Reinfarkt zu erleiden oder zu versterben [2] [43].

Angesichts dieser Datenlage gilt kardiales Troponin seit der neuen Infarktdefinition des Jahres 2000 als der biochemische Goldstandard und ist der wesentliche Bestandteil für die Klassifikation und die akute Risikostratifizierung des akuten Koronarsyndroms [56]. Danach gilt jede Erhöhung des kardialen Troponins oberhalb der 99. Perzentile einer gesunden Referenzpopulation bei Vorliegen ischämischer Symptome als akuter Myokardinfarkt. Von besonderer Bedeutung ist die biochemische Diagnostik in den Fällen, die keine ST-Streckenhebung im EKG aufweisen. Gelingt jedoch ein Troponinnachweis, liegt selbst bei einem normalen EKG die Diagnose eines NSTEMI vor.

Symptomatische Patienten ohne Nachweis von Troponin dagegen werden unabhängig vom EKG als instabile Angina pectoris klassifiziert. Liegen persistierende ST-Streckenhebungen im EKG oder ein neu aufgetretener kompletter Linksschenkelblock vor, reicht das EKG aus, um sofort eine Reperfusionstherapie zu initiieren. In diesem Fall sollte das Ergebnis der kardialen Troponine nicht abgewartet werden. Erleiden Patienten während ihres Krankenhausaufenthalts einen Reinfarkt, kann die Erkennung durch kardiales Troponin erschwert sein. In einer kleinen Serie konnte jedoch gezeigt werden, dass die Erkennung eines Reinfarkts durch Troponin mindestens so gut war wie durch die Kreatinkinase [4].

Da eine Erhöhung des kardialen Troponins nicht zwangsläufig an eine myokardiale Ischämie im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms gebunden ist, ist sie nur im Kontext mit der klinischen Symptomatik zu beurteilen. Besteht kein akutes Koronarsyndrom, kommen für erhöhte Troponinwerte eine Reihe von Differenzialdiagnosen infrage ([Tab. 2]; [22]).

Inflammationsmarker

Bereits bei frühen atherosklerotischen Läsionen ist ein Inflammationsprozess nachzuweisen, der an der Progression und Destabilisierung der Plaque beteiligt ist: Dabei setzen aktivierte Makrophagen und T-Lymphozyten proinflammatorische Zytokine frei.

So genannte „second messenger” potenzieren die Akutphasereaktion, die sich mithilfe sensitiver biochemischer Marker im Blut messen lässt. Dazu zählen C-reaktives Protein (CRP), Serumamyloid A und andere Akutphaseproteine, die mit der Instabilität der Plaque korrelieren [37]. Die Rate kardiovaskulärer Ereignisse steigt proportional zur Konzentration einzelner Akutphaseproteine zum Zeitpunkt der Krankenhausaufnahme [30]. Der prognostisch ungünstige Effekt der entzündlichen Plaqueaktivität ist mindestens vier Jahre nach dem akuten Indexereignis nachweisbar [17]. Weiter verbessert werden kann die Einschätzung der Langzeitprognose durch die Kombination des Ergebnisses von kardialem Troponin und C-reaktivem Protein [17].

Marker der Hämostase und Fibrinolyse

Das Gerinnungssystem verändert sich nachweislich schon in frühen Phasen der Atherosklerose. Akute Veränderungen der Plaque führen zu messbaren Veränderungen der Thrombozytenfunktion und zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems. Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom lassen sich sowohl Veränderungen der Thrombinaktivität (Fibrinopeptid A, „tissue factor”), der sekundären Fibrinolyse (Fibrinspaltprodukte) oder der aktivierten Thrombozytenfunktion (CD40-Ligand, PF-4, Thrombomodulin) durch repräsentative Parameter nachweisen [47].

Trotz des hohen Evidenzgrads unzähliger, zumeist kleinerer Studien konnten sich diese Parameter aus verschiedenen Gründen nicht in der klinischen Routine etablieren. Ungünstige Grundvoraussetzungen für einen Routineeinsatz sind insbesondere starke inter- und intraindividuelle Schwankungen, eine zirkadiane Variabilität, der Einfluss antithrombotischer Substanzen oder Fibrinolytika, Artefakte durch die Probengewinnung und eine schwierige Präanalytik.

Natriuretische Peptide

In experimentellen Studien führte eine myokardiale Ischämie zu einer Hochregulation des BNP-Gens und zu einer vermehrten mBNP-Transkription und Freisetzung von BNP („brain natriuretic peptide”) [20]. Außerdem ist bei symptomatischen Patienten mit einer stabilen Angina pectoris der objektive Nachweis einer myokardialen Ischämie mit höheren Plasma-NT-proBNP-Konzentrationen assoziiert [53] [58]. Die Höhe des NT-proBNP ist zudem mit der Schwere der koronaren Herzerkrankung vergesellschaftet [58].

Immer mehr klinische Studien belegen, dass erhöhte NT-proBNP- und BNP-Konzentrationen bei Patienten aller Manifestationsformen des akuten Koronarsyndroms zu finden sind. Die Höhe der Markerkonzentration korreliert positiv - und unabhängig von der des kardialen Troponins oder anderer Inflammationsmarker - mit der Rate nachfolgender kardialer Ereignisse. Der Einsatz von NT-proBNP oder BNP für die langfristige Risikostratifizierung als alleiniger Marker oder in Kombination mit anderen kardialen Markern oder der Nierenfunktion ist ausreichend belegt [30] [42] [46] [53], weshalb die wichtigen kardiologischen Gesellschaften diese in ihren Leitlinienempfehlungen integriert haben [1] [14] [21]. Weniger gut eignen sich diese Marker, um den klinischen Verlauf innerhalb der ersten 30 Tage nach dem Akutereignis vorherzusagen oder die Patienten in der Akutphase zu selektionieren, die von einer frühinvasiven Koronardiagnostik und -intervention profitieren [27] [32].

Multimarkerkonzept

Bereits frühere Studien belegen, dass die Kombination von kardialem Troponin mit CRP die Prognose der Patienten besser abschätzen lässt. Jedoch könnte sich die Risikoprädiktion möglicherweise noch weiter verbessern lassen, wenn man mehrere unabhängige biochemische Marker berücksichtigt [30] [53]. Insbesondere scheint bei Patienten mit einem troponinnegativen akuten Koronarsyndrom das teilweise nicht unerhebliche Risiko durch weitere negative Inflammationsmarker besser kalkulierbar zu sein [26]. Da die therapeutischen Konsequenzen, die sich aus einer ungünstigen Markerkonstellation für den individuellen Patienten ergeben, nicht eindeutig erkennbar sind, ist eine abschließende Beurteilung dieses umfassenden und kostenintensiven Konzeptes noch nicht möglich.

Klinische Risikoscores

Anstelle mehrerer biochemischer Marker versuchen klinische Risikoscores, das akute Risiko des Patienten anhand einer Auswahl klinischer Risikoprädiktoren einzuschätzen. Die TIMI-Gruppe hat dazu einen Score aus mehreren Komponenten erarbeitet und hinsichtlich seiner klinischen Eignung validiert [3] [51]. Eine Punktsumme von mehr als fünf Punkten zeigt ein höheres akutes Risiko an - Patienten, die vom Einsatz von Enoxaparin, Tirofiban oder einer frühinvasiven Strategie mit einer Vorbehandlung durch den Glykoproteinantagonisten Tirofiban profitieren [13] [51]. Allerdings erfordert der Einsatz solcher Summenscores einen zusätzlichen Zeitaufwand und hat sich bedauerlicherweise weniger in der klinischen Routine als vielmehr in kontrollierten Studien durchgesetzt.

Perspektive

1. Frühe Ischämie- und Nekrosemarker Myoglobin und CK-MB

Nach einer myokardialen Schädigung tritt kardiales Troponin mit einer zeitlichen Verzögerung im Blut auf. Dies verhindert - gerade bei Patienten mit fehlenden oder nichtdiagnostischen EKG-Veränderungen - eine schnelle Diagnose. Früher als kardiale Troponine sind Myoglobin und CK-MB im Blut nachzuweisen. Allerdings ist die Datenlage derzeit nicht konsistent [19] [41].

Anders als einige kleinere Serien konnte eine große Studie an 6352 Patienten den Vorteil von Myoglobin bei sehr früher Krankenhausaufnahme (unter drei Stunden) nicht bestätigen [19]. Vielmehr scheint der diagnostische Nutzen von Myoglobin im Vergleich zu kardialem Troponin hauptsächlich in einem Zeitfenster zwischen vier und sechs Stunden nach Schmerzbeginn zu liegen [31]. Allerdings wurden diese Markervergleiche zu einem Zeitpunkt durchgeführt, zu dem für kardiales Troponin noch ein höherer diagnostischer Schwellenwert galt.

Eine kürzlich veröffentlichte Untersuchung zeigt erstmalig eindrucksvoll, dass der niedrigere Troponin-Schwellenwert (10 % CV [Variationskoeffizient]) die diagnostische Sensitivität wesentlich verbessert [16]. Dabei war das kardiale Troponin I sowohl bei Aufnahme als auch in allen weiteren Zeitpunkten sensitiver und als alleiniger Test sogar einer Kombination mit Myoglobin überlegen. An einer beispielhaften Freisetzungskinetik zeigte sich überdies, dass Troponin I bei Verwendung der aktuell gebräuchlichen Schwellenkonzentration (10 % CV) früher als Myoglobin oder CK-MB im Blut nachweisbar ist.

h-FABP

Zu den biochemischen Markern, die geeignet wären, eine myokardiale Ischämie innerhalb der ersten vier Stunden festzustellen, zählen das ischämisch modifizierte Albumin und das herzspezifische „fatty acid binding protein” (h-FABP).

H-FABP ist ein kleines (15 kDa), zytoplasmatisch lokalisiertes Protein, das in die Lipidhomöostase involviert ist. Seine diagnostische Bedeutung wird kontrovers diskutiert. Kleine Studien deuten darauf hin, dass h-FABP früher als Myoglobin, CK-MB oder Troponin im Blut nachweisbar ist und den anderen Markern hinsichtlich der diagnostischen Sensitivität innerhalb der ersten Stunden deutlich überlegen ist [15] [45].

Dagegen berechnete eine größere Studie an 460 konsekutiven Patienten eine diagnostische Sensitivität zum Aufnahmezeitpunkt von nur 39 % im Vergleich zu 28 % für Myoglobin. Innerhalb der ersten vier Stunden nach Schmerzbeginn hatte kardiales Troponin die höchste diagnostische Performanz („receiver operator characteristics”, ROC 0,91), gefolgt von h-FABP (ROC 0,80), CK-MB (ROC 0,79) und Myoglobin (ROC 0,73). Mit Ausnahme von kardialem Troponin I nahm nach mehr als zwölf Stunden die diagnostische Sensitivität aller Marker erneut ab [18].

Ischämiemodifiziertes Albumin

Durch eine myokardiale Ischämie oder oxidativen Stress kommt es unter Einwirkung reaktiver Sauerstoffspezies zu einer strukturellen Änderung von Albumin und damit zu einer verminderten Bindung von Kobalt. Das vermehrt anfallende ungebundene Albumin lässt sich mit dem Kobaltbindungstest (ACB) im Blut bestimmen.

Kleine klinische Studien konnten zeigen, dass eine dynamische Ergometrie oder eine kurze Ischämie, die während einer transluminalen Koronarangioplastie induziert wird, zu einer vermehrten Bildung von ischämiemodifiziertem Albumin (IMA) führen können [6] [28]. Nach einer initialen Euphorie dokumentierten aber nachfolgende Studienergebnisse, dass eher der oxidative Stress als die myokardiale Ischämie per se die Bildung von ischämiemodifiziertem Albumin beeinflusst [11]. Zudem wird die Zunahme dieser Substanz auch bei skelettmuskulärer Ischämie im Rahmen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, nach extremer Ausdauerbelastung bei Marathonläufern und nach Radiofrequenzablation aberrierender Reizleitungsbahnen beobachtet [5] [49] [50]. Der Anstieg ist daher nur unter Berücksichtigung des klinischen Kontexts und in Kombination mit dem Troponinergebnis zuverlässig zu beurteilen.

2. Erkennung der drohenden Plaqueruptur Myeloperoxidase

Myeloperoxidase ist ein Degranulationsprodukt aktivierter neutrophiler Granulozyten und Monozyten. Besonders bei Patienten mit instabiler Angina oder einem akuten Myokardinfarkt wird eine Aktivierung und Degranulation der Leukozyten beobachtet. Dabei kommt es vor allem an kleinen Fissuren der vulnerablen Plaque zu einer Infiltration mit neutrophilen Granulozyten und Monozyten. Diese setzen vermehrt Myeloperoxidase aus intrazellulären Granula in die Umgebung frei. Myeloperoxidase soll an der Entstehung weicher lipidreicher Plaques, an der zunehmenden Destabilisierung der Plaque, an der Produktion zytotoxischer und prothrombogener oxidierter Lipide beteiligt sein und durch Verbrauch von Stickstoffmonoxid (NO) zu einer Vasokonstriktion führen.

Erhöhte Myeloperoxidasewerte sind mit einer höheren Ereignisrate für kardiale Ereignisse (Myokardinfarkt, Revaskularisation oder Tod) innerhalb von 30 Tagen assoziiert [7] [12]. Bei 462 Patienten ohne akuten Myokardinfarkt bzw. negativem Troponinergebnis war eine erhöhte Myeloperoxidasekonzentration mit einer höheren kardialen Ereignisrate korreliert und verbesserte als unabhängiger Prädiktor die Einschätzung der Prognose [7]. Nach Ansicht der Autoren könnte die Myeloperoxidase daher eine wesentliche Rolle bei der Identifizierung der instabilen Plaque bereits vor Entstehung einer Ruptur spielen.

Löslicher CD40-Ligand

Der lösliche CD40-Ligand (sCD40-Ligand) spiegelt die komplexe Interaktion zwischen Inflammation und Thrombozytenaktivierung wider. Eine Instabilität der Plaque mit nachfolgender Ruptur oder Erosion führt zu einer gesteigerten Thrombozytenaktivität und zu einer vermehrten Expression des oberflächlichen CD40-Liganden. Nach Loslösung von der Membranoberfläche aktiviert dieser die CD40-Rezeptoren auf Endothelzellen, Monozyten und T-Zellen und begünstigt dadurch die weitere Instabilität der Plaque.

In zwei Studien konnte gezeigt werden, dass die Konzentration von CD40-Ligand mit der Ereignisrate für Myokardinfarkt, Tod oder Revaskularisation innerhalb der ersten 30 Tage nach dem Indexereignis korreliert [26] [57]. Dabei erlaubt der Nachweis von sCD40-Liganden unabhängig von Troponin die Identifizierung derjenigen Patienten, die von einer Therapie mit dem Glykoproteinantagonisten Abciximab profitieren [26].

Zwar scheint der Einsatz von löslichem CD40-Ligand ein interessanter Ansatz zu sein, eine drohende Instabilität der koronaren Plaque früher als durch Troponin erkennen zu können. Der praktische Einsatz und die prospektive Validierung des Tests an einer unselektionierten Kohorte ist derzeit durch das Fehlen eines stabilen Assays für die Messung am Analyseautomaten nicht möglich.

In der kritischen Durchsicht der Arbeit fällt auf, dass als Schwellenwert für Troponin ein derzeit nicht mehr gebräuchlicher Wert von 0,1 ng/ml angesetzt wurde. Da bereits eine Konzentration von mehr als 0,01 ng/ml (99. Perzentile) oder unter Berücksichtigung der Präzisionskriterien ein Wert von mehr als 0,03 ng/ml (10 % CV) einen akuten Myokardinfarkt anzeigen, ist die tatsächliche Bedeutung des CD40-Liganden im akuten Koronarsyndrom derzeit nicht unumstritten.

Plazenta Growth Faktor (PlGF)

Der „placenta growth factor” (PlGF) gehört zur Gruppe der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) und wird in frühen und fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen vermehrt exprimiert [39]. Vermutlich begünstigt PlGF die entzündliche Destabilisierung der atherosklerotischen Plaque [6] [40].

In der CAPTURE[1]-Studie konnten erhöhte Plasmakonzentrationen von PlGF bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom nachgewiesen werden. Diese Werte korrelierten mit einer erhöhten Rate an kardiovaskulären Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach dem akuten Indexereignis [24]. Der prädiktive Wert von PlGF war unabhängig von anderen Risikomarkern wie hsCRP, cTnT oder löslichem CD40-Ligand. Bei der Prädiktion der Prognose war PlGF der Messung des hsCRP überlegen. Patienten, bei denen die Aufnahmekonzentration von cTnT, PlGF und sCD40-Ligand negativ waren, hatten einen komplikationsarmen Verlauf innerhalb der ersten 30 Tage [24].

Aus diesen Ergebnissen postulierten die Autoren eine besondere Rolle von PlGF als primärem Inflammationspromotor und damit dessen besondere Eignung für die frühe Erkennung einer drohenden Instabilität einer atherosklerotischen Läsion. Umgekehrt konnte gezeigt werden, dass die Blockade des PlGF-Rezeptors eine Plaquestabilisierung und Regression der Atherosklerose begünstigt [39] [40].

Ob die prädiktive Rolle von PlGF tatsächlich unabhängig von einer Myokardnekrose ist, lässt sich in CAPTURE nicht mit Sicherheit ausschließen, da die statistische Analyse nur die Aufnahmekonzentrationen von kardialem Troponin T (> 0,01 ng/ml), jedoch keine Verlaufswerte berücksichtigt [24]. Zudem ist PlGF bislang nicht prospektiv validiert und wurde bislang nur aus eingefrorenen Blutproben nachträglich gemessen.

Pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A)

PAPP-A ist ein Enzym der Gruppe der zinkbindenden Metalloproteasen, das in rupturierten Plaques von Patienten, die an einem akuten Myokardinfarkt verstorben waren, zu finden ist (9). Erhöhte Plasmakonzentrationen werden bei asymptomatischen Patienten mit echoreichen atherosklerotischen Karotisstenosen und nachfolgenden Komplikationen und bei Patienten mit NSTEMI und STEMI gesehen [9] [10]. Erhöhte Konzentrationen des Enzyms sind bei Patienten mit troponinnegativem akuten Koronarsyndrom mit einem 4,6fach höheren Risiko für Infarkt, Tod und Notwendigkeit einer Revaskularisation assoziiert [38].

Interleukin 10

An der zunehmenden Destabilisierung atherosklerotischer Plaques sind aktivierte Makrophagen und T-Lymphozyten beteiligt, was die Proteolyse von bindegewebiger Matrix, eine exzessive proinflammatorische Zytokinproduktion und die Induktion einer Apoptose vaskulärer Zellen begünstigt. Im Blut können bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom erhöhte Konzentrationen von C-reaktivem Protein, Serumamyloid A und Interleukin 6 festgestellt werden [37]. Dagegen scheinen erhöhte Konzentrationen des antiinflammatorischen Zytokins Interleukin 10 mit einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert zu sein [25] [55].

In der CAPTURE-Studie wurde deutlich, dass niedrige Interleukin-10-Konzentrationen nur bei gleichzeitig erhöhter Konzentration des C-reaktiven Proteins (> 10 mg/ml) mit einer höheren Ereignisrate assoziiert waren [25]. Umgekehrt ließ sich bei niedriger CRP-Konzentration - selbst bei niedriger Konzentration von Interleukin 10 - kein erhöhtes Risiko erkennen.

Eine abschließende Bewertung von Interleukin 10 als Risikoprädiktor ist in Anbetracht der geringen Datenlage derzeit nicht möglich [Tab. 1].

Empfehlungen für die akute Risikoschätzung

Nach den aktuellen Leitlinienempfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaften sollte bei einem Patienten, der mit Symptomen eines akuten Koronarsyndroms aufgenommen wird, sofort bei Aufnahme ein Zwölf-Kanal-EKG registriert werden und eine Blutentnahme erfolgen. Zeigt das EKG keine ST-Streckenhebung (> 0,1 mV) oder neuen kompletten Linksschenkelblock, wird eine medikamentöse Basistherapie bestehend aus Heparin, Acetylsalicylsäure, Clopidogrel und einem Beta-Rezeptorenblocker eingeleitet.

Das Ergebnis des Troponintests sollte nach spätestens 60 Minuten vorliegen. Bei Patienten mit einem negativen Test (unterhalb der Konzentration, die mit einer CV < 10 % gemessen werden kann), sollte dieser nach sechs bis neun Stunden wiederholt werden. Erst ein zweifach negativer Troponintest und ein unverändertes EKG schließen ein höheres Risiko aus. Bei beschwerdefreien Patienten, bei denen das Schmerzereignis mehr als zwölf Stunden zurückliegt, kann auf die zweite Messung verzichtet werden. Umgekehrt können bei Unsicherheit oder erneuter Angina pectoris auch mehr als zwei Troponinkontrollen nötig sein.

Patienten mit einer ST-Streckensenkung von mehr als 0,1 mV, einer Troponinerhöhung oder einem anderen Risikomerkmal wie Diabetes mellitus, refraktären Symptomen, Zeichen der Herzinsuffizienz oder Rhythmusinstabilität weisen Merkmale eines akuten thrombotischen Risikos auf und benötigen zusätzlich einen Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitor, dem eine frühe invasive Koronardiagnostik und -intervention folgen sollte. Andere biochemische Marker wie das C-reaktive Protein, NT-proBNP oder BNP sind für die akute Risikostratifizierung und Therapiesteuerung weniger gut geeignet und haben ihren Stellenwert für die Einschätzung des Langzeitrisikos [21] [14] [1].

Zusammenfassung

In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Biomarker bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom identifiziert. Diese Biomarker geben uns ein besseres Verständnis in die komplizierte Pathophysiologie des akuten Koronarsyndroms.

Eine überwältigende Datenlage belegt aufgrund ihrer exklusiven Kardiospezifität und besseren Sensitivität die herausragende Bedeutung kardialer Troponine für die akute Risikostratifizierung und objektive Therapiesteuerung. Die kardialen Troponine haben die Kreatinkinase oder die CK-MB abgelöst, spielen eine zentrale Rolle in der neuen Infarktdefinition und sind in allen internationalen und nationalen Leitlinienempfehlungen als alleiniger biochemischer Marker für die Einschätzung des akuten, thrombotischen Risikos etabliert.

Die Kombination mit anderen, vor allem inflammatorischen Biomarkern (CRP, sCD-40 Ligand, Myeloperoxidase) oder natriuretischen Peptiden (NT-proBNP oder BNP) verbessert sowohl die Identifizierung von Patienten mit sehr hohem als auch mit sehr niedrigem Risiko. Welche dieser Marker sich in der Zukunft durchsetzen werden ist derzeit noch nicht klar, zumal ihre Alltagstauglichkeit in der Notaufnahme oder Intensivstation, ihre (Kosten-) Effektivität und ihre therapeutischen Konsequenzen, die sich aus der Bestimmung einer breiten Palette von Markern ergeben, erst durch prospektive Studien etabliert werden müssen.

Um allerdings einen objektiven Vergleich von kardialem Troponin T oder I - dem Referenzstandard, an dem sich alle neuen Biomarker mit prognostischer Wertigkeit messen lassen müssen - sicherzustellen, müssen die optimalen Blutentnahmeprotokolle und Referenzwerte beachtet werden [29]. Auch die Bedeutung so genannter früher Ischämiemarker sollte dann relativiert werden, wenn die neuen Referenzwerte (10 % CV oder 99. Perzentile) konsequent angewandt werden. Dann kann sogar ein Patient mit einem gesicherten Myokardinfarkt früher durch das kardiospezifische Troponin als durch Myoglobin oder CK-MB erkannt werden.

Tab. 1 Evidenzgrad neuer biochemischer Marker (Übersicht)

	Patienten	Autor	Veröffentlichung in	Referenz
ischämisch modifiziertes Albumin (IMA)	n = 41	Bar-Or D et al.	Am Heart J 2001; 141: 985-991	[8]
	n = 19	Apple FS et al.	Clin Chem 2002; 48: 1097-1100	[5]
	-	Roy D et al.	Am J Cardiol 2004; 94: 234-236	[50]
	n = 23	Roy D et al.	Clin Chem 2004; 50: 165-160	[49]
„heart-type fatty acid binding protein” (h-FABP)	n = 218	Chan CP et al.	Z Kardiol 2004; 93: 388-397	[15]
	n = 189	Okamoto F et al.	Clin Chem Lab Med 2000; 38: 231-238	[45]
	n = 460	Ghani et al.	Clin Chem 2000; 46: 718-719	[18]
C-reaktives Protein (CRP)	n = 92	Liuzzo G et al.	N Engl J Med 1994; 331: 417-424	[37]
CD40-Ligand	n = 195	OPUS TIMI 16	Circulation 2003; 108: 1049-1052	[57]
	n = 1088	Heeschen C et al.	N Engl J Med 2003; 348: 1104-1111	[17]
Myeloperoxidase	n = 604	Brennan ML et al.	N Engl J Med 2003; 349: 1595-1604	[12]
	n = 1990	Baldus S et al.	Circulation 2003; 108: 1440-1445	[7]
„placenta growth factor” (PlGF)	in vitro	Luttun A et al.	Nat Med 2002; 8: 831-840	[40]
	in vitro	Autiero M et al.	J Thromb Haemost 2003; 1: 1356-1370	[6]
„pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A)	n = 64	Bayes-Genis F et al.	N Engl J Med 2001; 345: 1022-1029	[9]
	n = 64	Beudaux JL et al.	Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: e7-10	[10]
	n = 200	Lund J et al.	Circulation 2003; 108: 1924-1926	[38]

Tab. 2 Auswahl der wichtigsten nicht-ACS-bedingten Troponinerhöhungen im Blut

kardiale Genese	extrakardiale Genese
Herzinsuffizienz (akut, chronisch) kardiales Trauma Kontusion Kardioversion (?) nach elektiver perkutaner Koronarintervention nach Herzoperation Herztransplantation Myokarditis / Perikarditis arterielle Hypertonie / hypertensive Krise kardiotoxische Medikamente Systemerkrankungen mit kardialer Beteiligung (z.B. Amyloidose, Vaskulitis)	terminale Niereninsuffizienz Lungenarterienembolie Sepsis Verbrennungen (insbesondere, wenn mehr als 30 % der Körperoberfläche betroffen sind)

Literatur

• 1 ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction-2002: summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina).  Circulation. 2002;  106 1893-1900
• 2 Antman EM, Braunwald E, Wybenga D. et al. . Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes.  N Engl J Med. 1996;  335 1342-1349
• 3 Antman EM, Cohen M, Bernink PJ. et al. . The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making.  JAMA. 2000;  284 835-842
• 4 Apple FS, Murakami MM. Cardiac troponin and creatine kinase MB monitoring during in-hospital myocardial reinfarction.  Clin Chem 2004. 5;  51 460-463
• 5 Apple FS, Quist HE, Otto AP. et al. . Release characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race.  Clin Chem. 2002;  48 1097-1100
• 6 Autiero M, Luttun A, Tjwa M, Carmeliet P. Placental growth factor and its receptor, vascular endothelial growth factor receptor-1: novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularization and inhibition of angiogenic and inflammatory disorders.  J Thromb Haemost. 2003;  1 1356-1370
• 7 Baldus S, Heeschen C, Meinertz T. et al. . Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary syndromes.  Circulation. 2003;  108 1440-1445
• 8 Bar-Or D, Winkler JV, VanBenthuysen K. et al. . Reduced albumin-cobalt binding with transient myocardial ischemia after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty: a preliminary comparison to creatine kinase-MB, myoglobin, and troponin I.  Am Heart J. 2001;  141 985-991
• 9 Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT. et al. . Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes.  N Engl J Med. 2001;  345 1022-1029
• 10 Beaudeux JL, Burc L, Imbert-Bismut F. et al. . Serum plasma pregnancy-associated protein A: a potential marker of echogenic carotid atherosclerotic plaques in asymptomatic hyperlipidemic subjects at high cardiovascular risk.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;  23 7-10
• 11 Borderie D, Allanore Y, Meune C. et al. . High ischemia-modified albumin concentration reflects oxidative stress but not myocardial involvement in systemic sclerosis.  Clin Chem. 2004;  50 2190-2193
• 12 Brennan ML, Penn MS, Van F Lente. et al. . Prognostic value of myeloperoxidase in patients with chest pain.  N Engl J Med. 2003;  349 1595-1604
• 13 Cannon CP, Weintraub WS, Demopoulos LA. et al. . Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban.  N Engl J Med. 2001;  344 1879-1887
• 14 Chair B, Simoons ML, Fox KA. et al. . Management of acute coronary syndromes: acute coronary syndromes without persistent ST segment elevation. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology.  Eur Heart J. 2000;  21 1406-1432
• 15 Chan CP, Sanderson JE, Glatz JF. et al. . A superior early myocardial infarction marker. Human heart-type fatty acid-binding protein.  Z Kardiol. 2004;  93 388-397
• 16 Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Diagnostic value of serial measurement of cardiac markers in patients with chest pain: limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of myocardial infarction.  Am Heart J. 2004;  148 574-581
• 17 Frey N, Dietz A, Kurowski V, Giannitsis E. et al. . Angiographic correlates of a positive troponin T test in patients with unstable angina.  Crit Care Med. 2001;  29 1130-1136
• 18 Ghani F, Wu AH, Graff L. et al. . Role of heart-type fatty acid-binding protein in early detection of acute myocardial infarction.  Clin Chem. 2000;  46 718-719
• 19 Gibler WB, Hoekstra JW, Weaver WD. et al. . A randomized trial of the effects of early cardiac serum marker availability on reperfusion therapy in patients with acute myocardial infarction: the serial markers, acute myocardial infarction and rapid treatment trial (SMARTT).  J Am Coll Cardiol. 2000;  36 1500-1506
• 20 Goetze JP, Christoffersen C, Perko M. et al. . Increased cardiac BNP expression associated with myocardial ischemia.  FASEB J. 2003;  17 1105-1107
• 21 Hamm CW. Leitlinien: akutes Koronarsyndrom (ACS) Teil 1: ACS ohne persistierende ST-Hebung.  Z Kardiol. 2004;  93 72-90
• 22 Hamm CW, Giannitsis E, Katus HA. Cardiac troponin elevations in patients without acute coronary syndrome.  Circulation. 2002;  106 2871-2872
• 23 Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W. et al. . The predictive value of serum troponin T in unstable angina.  N Engl J Med. 1992;  327 146-150
• 24 Heeschen C, Dimmeler S, Fichtlscherer S. et al. . Prognostic value of placental growth factor in patients with acute chest pain.  JAMA. 2004;  291 435-441
• 25 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW. et al. . Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes.  Circulation. 2003;  107 2109-2114
• 26 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW. et al. . Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes.  N Engl J Med. 2003;  348 1104-1111
• 27 Heeschen C, Hamm C, Mitrovic V. et al. . N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels for dynamic risc stratification of patients with acute conorary syndromes.  Circulation. 2004;  110 3206-3212
• 28 Heeschen C, van MJ Den Brand, Hamm CW, Simoons ML. Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponin T status.  Circulation. 1999;  100 1509-1514
• 29 Jaffe AS, Katus H. Acute coronary syndrome biomarkers: the need for more adequate reporting.  Circulation. 2004;  110 104-106
• 30 James SK, Lindahl B, Siegbahn A. et al. . N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease.  Circulation. 2003;  108 275-281
• 31 Jernberg T, Lindahl B, James S. et al. . Comparison between strategies using creatine kinase-MB (mass), myoglobin, and troponin T in the early detection or exclusion of acute myocardial infarction in patients with chest pain and a nondiagnostic electrocardiogram.  Am J Cardiol. 2000;  86 1367-1371
• 32 Jernberg T, Lindahl B, Siegbahn A. et al. . N-terminal pro-brain natriuretic peptide in relation to inflammation, myocardial necrosis, and the effect of an invasive strategy in unstable coronary artery disease.  J Am Coll Cardiol. 2003;  42 1909-1916
• 33 Katus HA, Remppis A, Scheffold T. et al. . Intracellular compartmentation of cardiac troponin T and its release kinetics in patients with reperfused and nonreperfused myocardial infarction.  Am J Cardiol. 1991;  67 1360-1367
• 34 Kleiman NS, Lakkis N, Cannon CP. et al. . TACTICS-TIMI 18 Investigators. Prospective analysis of creatine kinase muscle-brain fraction and comparison with troponin T to predict cardiac risk and benefit of an invasive strategy in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes.  J Am Coll Cardiol. 2002;  40 1044-1050
• 35 Kontos MC, Fritz LM, Anderson FP. et al. . Impact of the troponin standard on the prevalence of acute myocardial infarction.  Am Heart J. 2003;  146 446-452
• 36 Lindahl B, Toss H, Siegbahn A. et al. . Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in Coronary Artery Disease.  N Engl J Med. 2000;  343 1139-1147
• 37 Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR. et al. . The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina.  N Engl J Med. 1994;  331 417-424
• 38 Lund J, Qin QP, Ilva T. et al. . Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation.  Circulation. 2003;  108 1924-1926
• 39 Luttun A, Tjwa M, Carmeliet P. Placental growth factor (PlGF) and its receptor Flt-1 (VEGFR-1): novel therapeutic targets for angiogenic disorders.  Ann NY Acad Sci. 2002;  979 80-93
• 40 Luttun A, Tjwa M, Moons L. et al. . Revascularization of ischemic tissues by PlGF treatment, and inhibition of tumor angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by anti-Flt1.  Nat Med. 2002;  8 831-840
• 41 McCord J, Nowak RM, McCullough PA. et al. . Ninety-minute exclusion of acute myocardial infarction by use of quantitative point-of-care testing of myoglobin and troponin I.  Circulation. 2001;  104 1483-1488
• 42 Morrow DA, JA Lemos de, MS Sabatine. et al. . Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST-elevation MI: BNP and prognosis in TACTICS-TIMI 18.  J Am Coll Cardiol. 2003;  41 1264-1272
• 43 Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH. et al. . Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. GUSTO IIA Investigators.  N Engl J Med. 1996;  335 1333-1341
• 44 Okamatsu K, Takano M, Sakai S. et al. . Elevated troponin T levels and lesion characteristics in non-ST-elevation acute coronary syndromes.  Circulation. 2004;  109 465-470
• 45 Okamoto F, Sohmiya K, Ohkaru Y. et al. . Human heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein (H-FABP) for the diagnosis of acute myocardial infarction. Clinical evaluation of H-FABP in comparison with myoglobin and creatine kinase isoenzyme MB.  Clin Chem Lab Med. 2000;  38 231-238
• 46 Omland T, Persson A, Ng L. et al. . N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes.  Circulation. 2002;  106 2913-2918
• 47 Ottani F, Galvani M. Prognostic role of hemostatic markers in acute coronary syndromes patients.  Clin Chim Acta. 2001;  311 33-39
• 48 Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease.  N Engl J Med. 1999;  340 115-126
• 49 Roy D, Quiles J, Sharma R. et al. . Ischemia-modified albumin concentrations in patients with peripheral vascular disease and exercise-induced skeletal muscle ischemia.  Clin Chem. 2004;  50 1656-1660
• 50 Roy D, Quiles J, Sinha M, Floros D. et al. . Effect of radiofrequency catheter ablation on the biochemical marker ischemia modified albumin.  Am J Cardiol. 2004;  94 234-236
• 51 Sabatine MS, McCabe CH, Morrow DA. et al. . Identification of patients at high risk for death and cardiac ischemic events after hospital discharge.  Am Heart J. 2002;  143 966-970
• 52 Sabatine MS, Morrow DA, de JA Lemos. et al. . Acute changes in circulating natriuretic peptide levels in relation to myocardial ischemia.  J Am Coll Cardiol. 2004;  44 1988-1995
• 53 Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA. et al. . Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary syndromes: simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type natriuretic peptide.  Circulation. 2002;  105 1760-1763
• 54 Sinha MK, Gaze DC, Tippins JR. et al. . Ischemia modified albumin is a sensitive marker of myocardial ischemia after percutaneous coronary intervention.  Circulation. 2003;  107 2403-2405
• 55 Smith DA, Irving SD, Sheldon J. et al. . Serum levels of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with unstable angina.  Circulation. 2001;  104 746-749
• 56 The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. . Myocardial infarction redefined - A consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction.  Eur Heart J. 2000;  21 1502-1513
• 57 Varo N, de JA Lemos, Libby P. et al. . Soluble CD40L: risk prediction after acute coronary syndromes.  Circulation. 2003;  108 1049-1052
• 58 Weber M, Dill T, Arnold R. et al. . N-terminal B-type natriuretic peptide predicts extent of coronary artery disease and ischemia in patients with stable angina pectoris.  Am Heart J. 2004;  148 612-620

1 chimeric 7E3 antiplatelet therapy in unstable angina refractory to standard treatment

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