Die angiofollikuläre Lymphadenopathie Castleman

Die angiofollikuläre Lymphadenopathie, Morbus Castleman, ist eine seltene Erkrankung, charakterisiert durch abnormales Wachstum der Lymphknoten. Sie ist in ihrer lokalisierten Form zum ersten Mal von Benjamin Castleman 1956 beschrieben worden [1]. Gaba u. Mitarb. erwähnen 1978 erstmalig die multizentrische Form dieser Krankheit [2]. Am häufigsten wird die Krankheit in den intrathorakalen, abdominalen oder zervikalen Lymphknoten nachgewiesen. Seltener werden die axillären und die pelvinen Lymphknoten befallen. In der Regel findet man abnorm vergrößerte Lymphknoten. Synonyme sind lymphoides Hamartom, angiofollikuläre Lymphknotenhyperplasie, angiomatöses Lymphoid, in der englischsprachigen Literatur auch giant benign Lymphoma und giant lymph node hyperplasia.

Die genaue Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Es wird vermutet, dass eine erhöhte Produktion von Interleukin-6 in den Lymphknoten eine Rolle bei der Entstehung des Morbus Castleman spielen kann [3] [4].

Es werden beide Geschlechter (unabhängig vom Alter) gleich betroffen. Allerdings zeigt sich eine größere Prävalenz geschlechtsunabhängig bei jungen Erwachsenen. Kinder sind seltener betroffen.

Der Morbus Castleman kann begleitend bei verschiedenen Störungen der Immunregulation beobachtet werden: unter anderem bei Autoimmunerkrankungen [5] [6] [7], primäres Immundefizitsyndrom [6] [7], Kaposi-Sarkom [5] [8] [9]. Die plasmazelluläre Form wird nicht selten auch bei HIV [10] [11] [12] [13] - dann fast immer mit Nachweis des HHV-8 (human herpesvirus 8) [8] [10] [11], Morbus Hodgkin [5] [14] oder bei dem POEM Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, M-Protein und Hautveränderungen) beobachtet [4] [5] [15] [16]

Radiologisch werden isolierte oder multiple vergrößerte Lymphknoten nachgewiesen, die sich als homogene wie auch inhomogene Massen darstellen können. Sie sind in die Regel gut abgrenzbar und zeigen ein sehr langsames Wachstum. Typisch ist die gute Durchblutung bei fehlenden Verkalkungen. Die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie haben annähernd die gleiche Aussagekraft [25] [26] [27] [28] [29].

Als Nebenbefunde werden Pleura- und Perikarderguss, pneumonische Infiltrate, Bronchiolitis obliterans, Pemphigus, Polineuropathie, Hepatosplenomegalie beschrieben [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37].

Histopathologisch werden eine hyalin-vaskuläre und eine plasmazelluläre Variante unterschieden. Anhand der Ausbreitung gibt es eine lokalisierte und eine disseminierte Form, wobei bei der disseminierten Form es sich in der Regel um den plasmazellulären Typ handelt [5] [17].

Von 1994 bis 2004 wurden in unserer Klinik 87 Patienten mit Mediastinaltumoren operiert. Bei 52 dieser Patienten (60 %) wurde eine benigne Erkrankung diagnostiziert (Abb. [1]). Darunter waren zwei Patienten mit einer isolierten hyalin-vaskulären Form des Morbus Castleman.

Abb.1 Verteilung nach Diagnosen der in unserer Klinik operierten benignen Erkrankungen des Mediastinums (1994 - 2004).

Fall 1

Die 40-jährige Patientin wurde mit einem radiologisch und computertomographisch nachweisbarem Mediastinaltumor stationär aufgenommen. Dieser fand sich anlässlich einer Gesundheitsuntersuchung zwei Wochen vor der stationären Aufnahme. Beschwerden wurden bei der stationären Aufnahme nicht angegeben. Nach Angaben der Patientin war dieser Befund bereits seit einigen Jahren radiologisch bekannt. Da sie erst vor vier Monaten aus der Ukraine übergesiedelt war, konnten frühere Befunde zum Vergleich nicht angefordert werden. Ein Nikotinabusus bestand nicht.

Die Anamnese war bis auf eine euthyreote Struma diffusa unauffällig. Der klinische Aufnahmebefund, die laborchemischen Befunde, die Bodyplethysmographie, die Bronchoskopie und die Abdomen-Sonographie waren unauffällig.

Röntgen-Thoraxaufnahme: deutlich vergrößerter linker Hilus, nach links verbreitertes Mediastinum mit leicht elongierter Aorta.

Thorax-CT (Abb. [2]): 6 × 8 cm großer glatt begrenzter Tumor zwischen Aorta descendens und Wirbelsäule im hinteren mittleren Mediastinum (Verdacht eines Aortenaneurysmas). Bei der CT-Rekonstruktion der Aorta kein Hinweis für Aneurysma in diesem Bereich.

Abb.2 Thorax- CT, Fall 1: mit Pfeilen ist der zwischen Aorta, Wirbelkörper und Brustwand liegende Tumor markiert.

Da sich mit den bisher durchgeführten diagnostischen Maßnahmen keine Klärung dieses Befundes erzielen ließ, führten wir eine linksseitige anterolaterale Thorakotomie durch. Intraoperativ zeigte sich ein kleinkindsfaustgroßer derber Tumor im hinteren Mediastinum zwischen der Aorta thoracica und der Wirbelsäule. Die den Tumor überziehende Pleura parietalis war stark gefäßinjiziert und milchglasartig verändert. Eine Infiltration des Tumors in angrenzende Strukturen bestand nicht. Er wurde in toto exstirpiert.

Die histologische Aufarbeitung des Präparates erbrachte die hyalin-vaskuläre Variante einer angiofollikulären lymphoiden Hyperplasie (Morbus Castleman) (Abb. [3]).

Abb. 3 Fall 1: Follikuläre Hyperplasie mit großem Keimzentrum und zwiebelschalenartig angeordnetem Lymphozytenwall neben rasenartigen Plasmazellinfiltraten (M. Castleman) - Färbung mit PAS; Vergrößerung 25 ×⁽¹⁾.
⁽¹⁾ Praxis für Pathologie Prof. Dr. Heine, Dr. Blume, Prof. Dr. Dämmrich, Schweinfurt.

Der postoperative Verlauf war komplikationslos. Die Patientin wurde nach Abschluss der Wundheilung bei Wohlbefinden entlassen und ist mittlerweile fünf Jahre rezidivfrei.

Fall 2

Es handelt sich um eine 59jährige Patientin, die anamnestisch über einen (im Rahmen einer Reihenuntersuchung) 1999 erstmalig radiologisch diagnostizierten Rundherd im rechten Lungenhilus berichtet. Vorerkrankungen: arterielle Hypertonie mit Cor hypertonicum, Sigmadivertikulose, COPD. Da der radiologische Befund an Größe zugenommen hatte, wurde die Patientin stationär zur weiteren Diagnostik und Therapie eingewiesen. Bei Aufnahme klagte die Patientin über zunehmende Atemnot seit circa 18 Monaten mit deutlicher Verschlechterung und thorakalem Druckgefühl in den letzten sieben Wochen. Es werden ein Nikotinabusus bis vor 7 Wochen mit 2 Schachteln Zigaretten pro Tag sowie die Haltung von Vögeln (Wellensittiche) seit etwa fünf Jahren angegeben.

Klinischer Aufnahmebefund: Bei der Auskultation der Lunge vesikuläres Atemgeräusch mit Knistern im dorsalen Bereich bds. Sonst unauffällig.

Laborchemische Befunde: Bei Aufnahme respiratorische Partialinsuffizienz, bei Entlassung Normoxämie. Das C-reaktive Protein (CRP) bei Aufnahme erhöht (6,08 mg/dl), bei Entlassung normal. Die Alveolitis - Antikörper für Wellensittichkot mit 69,8 mg/l deutlich erhöht (Norm < 20 mg/l), die Antikörper für Wellensittich-Serum und -Federn im Normbereich (14,2, bzw. 17,0 mg/l). Die restlichen laborchemischen Parameter im Normbereich.

Röntgen-Thoraxaufnahme: Zeichnungsvermehrung in den Untergeschossen beider Lungen sowie ein circa 2,5 × 3,0 cm messender Rundherd im rechten Hilusbereich.

Thorax-CT: Rundherd lokalisiert zwischen dem Mittellappen- und dem Unterlappenbronchus (Abb. [4]).

Abb. 4 Thorax-CT, Fall 2: mit Pfeilen ist der im rechtem Lungenhilus liegende Tumor markiert.

Bodyplethysmographie: mittelgradige zentrale und leichtgradige periphere Obstruktion, mittelgradige Diffusionsstörung. Die Spiroergometrie musste bei Belastung mit 59 Watt wegen Dyspnoe abgebrochen werden. Die Herzfrequenz war bei dieser Stufe 135/min, der Blutdruck war 163/91 mm Hg. Die maximale O₂-Aufnahme war 825 ml/min (58 % der Norm). Das O₂-Äquivalent war erhöht, es war keine Atemreserve vorhanden. Der pO₂ fiel auf 50 mm Hg.

Bronchoskopie: unauffällig.

Therapie und Verlauf: Da die Patientin anfangs aufgrund der neu nachgewiesenen exogen allergischen Alveolitis lungenfunktionell deutlich eingeschränkt war (FEV₁ unter einem Liter), begannen wir mit der Gabe von Cortison unter Allergenkarenz und führten zur Stabilisierung der pulmonalen Situation eine Anschlussheilbehandlung durch. Nachdem es darunter zur Normalisierung der Lungenfunktion gekommen war, führten wir eine anterolaterale Thorakotomie rechts durch. Intraoperativ fand man einen gut haselnussgroßen, glatt begrenzten, derb elastischen Rundherd zwischen dem Mittellappen- und dem Unterlappenbronchus sowie der Pars interlobaris der Arteria pulmonalis; dieser Befund wurde in toto exstirpiert.

Histologisch wurde eine Lymphadenopathie vom hyalin-vaskulären Typ nachgewiesen (Morbus Castleman) (Abb. [5]).

Abb. 5 Fall 2: Proliferation postkapillärer Venolen mit CD34-positiven Endothelien sowie regressiv umgewandeltes Keimzentrum mit geschichtetem Ring kleiner Lymphozyten. (M. Castleman)-Färbung mit CD34; Vergrößerung 25 × ⁽¹⁾.
⁽¹⁾ Praxis für Pathologie Prof. Dr. Heine, Dr. Blume, Prof. Dr. Dämmrich, Schweinfurt.

Der postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos. Die Patientin wurde termingerecht entlassen und ist bisher rezidivfrei.

Diskussion

Der Morbus Castleman ist eine seltene, in der Regel benigne verlaufende Erkrankung der Lymphknoten.

Der hyalin-vaskuläre Typ wird bei ca. 90 % der Patienten nachgewiesen und betrifft am häufigsten junge Frauen. Die größte Serie mit 81 Patienten ist von Keller u. Mitarb. 1972 veröffentlicht worden [18]. Die Patienten sind meistens zum Zeitpunkt der Erstdiagnose beschwerdefrei (58 - 97 %). In der Regel handelt es sich um die lokalisierte Form der Krankheit. Am häufigsten findet man klinisch einzelne, solide wachsende, vergrößerte Lymphknoten, meistens intrathorakal, intraabdominal oder zervikal lokalisiert. Beschwerden werden erst durch Kompression auf die benachbarten Strukturen (Gefäße, Nerven, andere Organe) verursacht. Intrathorakal wird diese Form am häufigsten im vorderen Mediastinum, dann rechts paratracheal, hilär und am seltensten im hinteren Mediastinum vorgefunden. Selten wird begleitend ein Pleura- oder Perikarderguss diagnostiziert [19]. Knapp 70 % der Patienten sind jünger als 30 Jahren [18]. Als Symptome können trockener Husten, Dyspnoe oder rezidivierende Atemwegsinfekte durch Kompression auftreten. Radiologisch findet man langsam wachsende solitäre glatt begrenzte Tumoren. Histologisch besteht eine Störung des Lymphknotenaufbaus mit Vermehrung der Follikel mit Ausbreitung im gesamten Parenchym. Die Follikel sind ungewöhnlich klein und von Kapillaren durchzogen („lollipop”-Struktur) [5]. Viele Kapillaren sind von hyalinem Gewebe ummantelt. Die Keimzentren sind involuiert, zellarm und durch Hyalinablagerungen teilweise infiltriert oder vollständig durchsetzt. Die Lymphozyten sind um die Follikel zwiebelschalenartig angeordnet (Zwiebelschalen-Lymphom) [5] [17] [20]. Im interfollikulären Gewebe fällt eine ausgeprägte Gefäßproliferation auf. Selten kann es komplizierend zur Entwicklung von Gefäßneoplasmen, die einem Kaposi-Sarkom oder einem Hodgkin-Lymphom ähnlich sind, kommen [5] [17]. Die Diagnose ist in der Regel eine Ausschlussdiagnose und wird pathologisch-anatomisch meist anhand des OP-Präparates gestellt.

Therapie der Wahl der hyalin-vaskulären Form ist die chirurgische Sanierung. Nach kompletter Entfernung treten äußerst selten Rezidive auf [38] [39].

Die Plasmazellvariante (10 %) ist aggressiv, in ca. 90 % multizentrisch auftretend und geht oft mit generalisierter Lymphadenopathie, Anämie, Polyneuropathie, Endokrinopathie oder einem Anstieg der Entzündungsparameter einher. Diese Variante findet man häufiger bei älteren Patienten. Klinisch findet man multiple in der Regel annähernd gleich große Knoten im Thorax, in der Axilla, im Retroperitoneum, im Mesenterium oder inguinal. Begleitend können eine Splenomegalie oder Aszites festgestellt werden. Als Beschwerden können Fieber, Schwitzen, Gewichtsverlust oder Müdigkeit auftreten. Die häufigsten pathologischen Laborbefunde sind Anämie, beschleunigte Erythrozytensenkung, polyklonale Hypergammaglobulinämie, Hypoalbuminämie, niedrige Eisen- und Ferritinwerte. Als Ursache der Symptome wird eine erhöhte Produktion von Interleukin 6 angenommen [4] [21]. Im HR-CT findet man schlecht abgrenzbare zentrilobuläre Herde, dünnwandige Zysten, interlobuläre septale Verdickungen intrapulmonal, die manchmal mit einer interstitiellen lymphozytären Pneumonie assoziiert erscheinen [22] [23] [24]. Interessanterweise besteht ein höheres Risiko, an Gefäßtumoren zu erkranken.

Histologisch dominiert bei der Plasmazellvariante die follikuläre Hyperplasie mit großen Keimzentren umringt von umgeben von Schichten von reifen Lymphozyten. In diesen Keimzentren werden eine hohe Mitose-Rate sowie Makrophagen mit Kern-Resten nachgewiesen. Gleichzeitig findet man auch die vorher beschriebenen involuierten, zellarmen und durch Hyalinablagerungen teilweise infiltrierten oder vollständig durchsetzten Keimzentren. Zwischen den Follikeln findet man breite Schichten von Plasmazellen in einem unterschiedlichen Reifezustand, gelegentlich mit atypischen Formen oder doppelkernig. Zwischen den Plasmazellen werden auch Immunoblasten, plasmozytoide Zellen, Lymphozyten und gelegentlich Histiozyten nachgewiesen [5].

Die Differenzialdiagnose umfasst alle Mediastinaltumore, Lymphome, Infektionen (Syphilis, HIV), Lymphknotenveränderungen bei Sarkoidose, rheumatoider Arthritis etc. Differenzialdiagnostisch kann manchmal die Abgrenzung der angiofollikulären Lymphadenopathie von einem nodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphom, einem Mantelzell- Lymphom und einem follikulären Lymphom schwierig sein. Für derartige Problemfälle muss die immunophänotypische und genotypische Charakterisierung der lymphoiden Zellen unter anderem mit Charakterisierung der Verteilung von T-und B-Zellen erfolgen.

Bisher gibt es keine einheitliche Richtlinie für die Therapie dieser Form [38]. Die Letalitätsrate ist 50 % und die durchschnittliche Überlebensdauer liegt bei 26 Monaten [39]. Die meisten Behandlungserfolge sind mit der Kombination Corticosteroide/hochdosierte Zytostatika erreicht worden [9] [35] [38] [40] [41]. Nishimoto und Mitarbeiter [42] berichten über gute Ergebnisse unter der Anwendung von humanized anti-IL-6 receptor antibody (rhPM-1), allerdings bei einer relativ kleinen Patientengruppe. Gleichzeitig kam es zu einer Besserung der, von den Autoren beobachteten, begleitenden Sekundäramyloidose. Es finden sich auch einzelne Berichte über Erfolge in der Therapie mit kombinierter Chemo-Radiotherapie [41], Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation [38], Anwendung von hochaktiven Virostatika bei HIV-Patienten [13]. Die Behandlung nach dem CHOP-Schema scheint ohne Erfolg zu sein [38].

Bei den zwei in unserer Klinik behandelten Patienten handelte es sich um die prognostisch günstige isolierte hyalin-vaskuläre Form des Morbus Castleman. Beide Frauen wurden radikal operiert und sind fünf Jahre, beziehungsweise vier Monate rezidivfrei. Die Diagnose wurde erst anhand der histologischen Aufarbeitung der Operationspräparate gestellt.

Zusammenfassend handelt es sich bei dem Morbus Castleman um eine seltene proliferative Erkrankung der Lymphknoten mit einer isolierten und einer multizentrischen Form. Histologisch werden zwei Varianten unterschieden - die hyalin-vaskuläre und die Plasmazellvariante. Die isolierte Form ist radikal operabel, mit einer sehr guten Prognose.

Die Prognose der Plasmazellvariante ist insgesamt schlecht, die Mortalitätsrate beträgt 50 %, die durchschnittliche Überlebenszeit 26 Monate [39]. Die Prognose ist noch wesentlich schlechter bei Assoziation mit einer Neuropathie [43]. Die häufigste Todesursache bei der multizentrischen Form sind Infektionen, Nierenversagen sowie maligne Tumoren (Kaposi-Sarkom, maligne Lymphome). Die multizentrische Form ist schwer zu behandeln, in der Regel mit hochdosierter Chemotherapie kombiniert mit Cortison. Bei HIV-Assoziation kann auch eine hochdosierte antivirale Therapie angewandt werden. Allerdings gibt es noch keine standardisierte Therapie für die Plasmazellvariante.

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