Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren 2005: Die Empfehlungen der Kommission Ovar der AGO

Table of Contents

Zusammenfassung

Die Mitglieder der Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) haben in einem Konsensusverfahren aktuelle Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der malignen Ovarialtumoren erarbeitet und diese mit Evidenzlevel (LoE) und Empfehlungsgrad (GoR) der Canadian Task Force for Preventive Health Care bewertet. Eine Kurzfassung dieser Leitlinien, die die wichtigsten Publikationen bis Juni 2005 berücksichtigt, wird im Folgenden dargestellt.

Abstract

Recommendations for diagnosis and treatment of malignant ovarian tumors with regard to the most recent data were worked out in a consensus process and valued by level of evidence (LoE) and grade of recommendation (GoR) of the Canadian Task Force for Preventive Health Care by the members of the Kommission Ovar der Arbeitsgemeinschaft für Gynäkologische Onkologie (AGO) in june 2005. A short version of these guidelines is presented.

Schlüsselwörter

Leitlinien - Therapie - maligne Ovarialtumoren - Kommission Ovar der AGO

Key words

guidelines - therapy - malignant ovarian tumors - commission Ovar the AGO

Epidemiologie

Die Inzidenz der malignen Ovarialtumoren in Deutschland betrug im Jahr 2000 23,0 Neuerkrankungen pro 100 000 Frauen, die Mortalität 14,5 Fälle pro 100 000 Frauen. Damit erkranken jährlich in Deutschland etwa 10 000 Frauen an einem malignen Ovarialtumor [1]. Als Risikofaktoren wurden zunehmendes Lebensalter, belastete Familienanamnese und endokrine Faktoren (frühe Menarche, späte Menopause, primäre Sterilität, polyzystische Ovarien, langjährige Hormonsubstitution) nachgewiesen. Parität, Ovulationshemmer, Hysterektomie und Tubenligatur haben einen protektiven Einfluss [33].

95 % der Ovarialkarzinome treten sporadisch auf. Bei etwa 5 % der Karzinome geht man von einer genetischen Prädisposition aus.

Aus den Daten einer Metaanalyse aus 22 Studien mit insgesamt über 8 000 Mutationsträgern geht hervor, dass das kumulative Risiko für BRCA1-Mutationsträgerinnen im 50. Lebensjahr am Ovarialkarzinom zu erkranken bei 14 % und im Alter von 70 Jahren bei 43 % liegt. Für BRCA2-Mutationsträgerinnen sind die Erkrankungsrisiken deutlich niedriger und betragen 3 % im Alter von 50 Jahren und 15 % im Alter von 70 Jahren [1]. Zur primären Prävention für Frauen mit hohem Risiko für ein hereditäres Ovarialkarzinom können Ovulationshemmer und ablative Maßnahmen angeboten werden. Ovulationshemmer reduzieren das Erkrankungsrisiko um etwa 60 % bei einer Einnahmedauer von 6 Jahren. Die prophylaktische Salpingo-Oophorektomie senkt das Ovarialkarzinomrisiko um 96 % [24]. Da ein sprunghafter Risikoanstieg ab dem 40. Lebensjahr gezeigt werden konnte, sind chirurgische Maßnahmen ab diesem Zeitpunkt bei abgeschlossener Familienplanung sinnvoll.

Ein generelles Screening kann für das Ovarialkarzinom nicht empfohlen werden. Weder die routinemäßig durchgeführte Vaginalsonographie noch die regelmäßige Bestimmung des Tumormarkers CA125 ermöglichen die Früherkennung des Ovarialkarzinoms [4].

Diagnostik

In der Diagnostik des Ovarialkarzinoms hat die Transvaginalsonographie weiterhin unter den bildgebenden Verfahren den höchsten Stellenwert. Hierbei wird die Dignität des Tumors nach morphologischen Kriterien wie Zystengröße, Wanddicke, Vorhandensein von Septen und soliden Anteilen beurteilt. Der Nachweis zentraler Vaskularisation im Adnextumor scheint die Aussagekraft in Bezug auf das Vorliegen eines malignen Tumors zu erhöhen. Die diagnostische Punktion eines zystisch soliden oder rein soliden Ovarialtumors ist in jedem Fall kontraindiziert, da hierdurch Tumorzellen intraperitoneal disseminiert werden können. Der Tumormarker CA125 ist aufgrund der geringen Spezifität nicht zur Früherkennung geeignet, er sollte aber zur Verlaufsbeurteilung vor Therapiebeginn bestimmt werden. In den letzten Jahren wurden unter dem Begriff Proteomics mit Hilfe massenspektrometrischer Analysen bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom Proteinzusammensetzungen im Serum evaluiert, die sich von dem Proteinmuster bei Frauen mit normalen Ovarien und gutartigen Veränderungen der Ovarien signifikant unterscheiden. Bisher sind derartige, kommerziell angebotene Kits nicht ausreichend an größeren Kollektiven geprüft und können deshalb nicht für den routinemäßigen Einsatz in der Früherkennung empfohlen werden.

Die histologische Klassifikation der Ovarialkarzinome erfolgt gemäß der aktuellen WHO Klassifikation von 2003 [28]. Bei den muzinösen Ovarialkarzinomen kann die Abgrenzung von Metastasen intestinaler Adenokarzinome schwierig sein. Bei 10 % der Ovarialkarzinome findet sich eine erhebliche Peritonealkarzinose bei nur gering oder gar nicht betroffenen Ovarien. Derartige extraovarielle peritoneale Karzinome gehen vermutlich von subperitonealen Endosalpingioseherden aus. Klinisch und prognostisch entsprechen sie Ovarialkarzinomen im Stadium FIGO III. Für sie gelten die gleichen Therapiekriterien wie für das primär peritoneal metastasierte Ovarialkarzinom.

Epitheliale Ovarialkarzinome

Prognostische Parameter

Tumorstadium, Alter, Allgemeinzustand, und postoperativer Tumorrest sind multivariat signifikante prognostische Parameter für das Überleben von Patientinnen mit Ovarialkarzinom. Die prognostische Wertigkeit tumorbiologischer Faktoren konnte in einzelnen Untersuchungen gezeigt werden, die Bestätigung an größeren Kollektiven fehlt jedoch. Ebenso spielt die Genomanalyse zur Vorhersage der Prognose oder des Therapieansprechens beim Ovarialkarzinom in der klinischen Routine derzeit keine Rolle.

Primärtherapie

Die Primärtherapie des Ovarialkarzinoms besteht in der Operation und der nachfolgenden platinhaltigen Chemotherapie.

Das epitheliale Ovarialkarzinom ist gekennzeichnet durch die intraperitoneale Tumorausbreitung. Die lymphogene Dissemination erfolgt in die paraaortalen und pelvinen Lymphknotenstationen. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen kann. Ebenso existieren keine zuverlässigen präoperativen Selektionskriterien zur Einschätzung der Operabilität.

Frühes Ovarialkarzinom Stadium FIGO I-II A

Bei etwa 30 % der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf das kleine Becken begrenzt (Stadium FIGO I oder II). In diesen Frühstadien handelt es sich um ein Erkrankungsstadium, bei dem gute Aussichten auf eine dauerhafte Heilung vorliegen, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt stadienabhängig bei 65 bis 90 %.

Operative Therapie des frühen Ovarialkarzinoms Stadium FIGO I-II A

Die obligaten operativen Maßnahmen beim frühen Ovarialkarzinom zum Staging und zur Tumorresektion sind in Tab. [1] aufgeführt.

Tab. 1 Obligate operative Maßnahmen beim frühen Ovarialkarzinom zum Staging und zur Tumorresektion

Längsschnittlaparotomie Peritonealzytologie (Aszites/Peritonealflüssigkeit) oder Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle: Zwerchfellkuppeln, Leberoberfläche, Gallenblase, Milz, Magen, Pankreas, Nieren, Omentum maius, Dünndarm vom Treitz'schen Band bis Ileozökalklappe inkl. Mesenterialwurzel, parakolische Rinnen, Dickdarm vom Zökum bis zum Rektum, paraaortale Lymphknoten, pelvine Lymphknoten, Adnexe beidseits, Uterus, Beckenperitoneum Biopsien aus allen auffälligen Stellen/Verwachsungen multiple Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen (Harnblasen-, Douglasperitoneum, parakolische Rinnen, Zwerchfell) Adnexexstirpation beidseits (hohes Absetzen der Gefäßbündel, Vermeidung Kapselruptur) Hysterektomie Omentektomie, mindestens infrakolisch Appendektomie (bei muzinösem und intraoperativ unklarem Tumortyp) pelvine Lymphonodektomie beidseits paraaortale Lymphonodektomie (beidseits der Aorta/V. Cava bis Höhe Vv. renales) bei Adhäsion/Verwachsung des Tumors zum Peritoneum: Resektion, ggf. extraperitoneales Vorgehen LoE III GoR A

Bei den frühen Stadien eines Ovarialkarzinoms ist das korrekte Staging mittels Längslaparotomie essenziell. Ein endoskopisches Vorgehen ist experimentell und mit dem Risiko eines unzureichenden Stagings behaftet [17]. Der ovarielle Primärtumor ist immer in toto zu entfernen, eine Zystenruptur verschlechtert die Prognose [32]. Die systematische chirurgische Exploration dient dem Ausschluss einer okkulten Metastasierung, die in 10 % der Fälle bei unauffälligem Omentum und Peritoneum vorliegt. Ein Befall der retroperitonealen Lymphknoten wurde im Stadium pT I A in 13 %, im Stadium pT I B in 33 % und im Stadium pT I C in 38 % gefunden. Auf die paraaortale Lymphonodektomie kann auf keinen Fall verzichtet werden, da in fast 75 % ausschließlich die paraaortalen Lymphknoten, am häufigsten zwischen Abgang der A. mesenterica inferior und der Aa. renales befallen sind, in 10 % nur die pelvinen und in mehr als 15 % die pelvinen und die paraaortalen Lymphknoten [19]. Beim muzinösen Tumortyp ist die Appendektomie Bestandteil des Stagings zum Ausschluss eines simultanen Karzinoms der Appendix. Ein exaktes und systematisches chirurgisches Staging ist nicht nur für die korrekte Stadieneinteilung mit entsprechenden Konsequenzen für die adjuvante Therapie erforderlich, sondern ist unumgänglich, um einen tumorfreien Situs und die damit verbundene günstige Prognose zu gewährleisten. Ein mangelhaftes Staging kann nicht durch eine nachfolgende Chemotherapie ersetzt werden. Dies geht auch aus der Auswertung der operativen Daten der ACTION Studie (siehe unten) hervor [30]. Bei gesichertem Stadium FIGO I A, Grading 1 ist ein fertilitätserhaltendes operatives Vorgehen möglich [35].

Systemische Therapie des frühen Ovarialkarzinoms Stadium FIGO I-II A

Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom im Stadium I A, Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie. Voraussetzung ist ein adäquates chirurgisches Staging Die gemeinsame Analyse der Daten der ICON1- und ACTION-Studie, der größten Studien zum Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie beim frühen Ovarialkarzinom mit über 1 000 Patientinnen zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil für die Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom FIGO I B-II A, die eine Platin-haltige Chemotherapie erhalten hatten sowohl hinsichtlich des Gesamt- als auch des krankheitsfreien Überlebens [14] [30]. Für platinhaltige Kombinationstherapien im Vergleich zur Platinmonotherapie wurde bisher kein Überlebensvorteil in prospektiv randomisierten Studien nachgewiesen. Ebenso ist die optimale Anzahl von Zyklen, die verabreicht werden soll, ob 4 oder 6, nicht geklärt. In den meisten Studien zum frühen Ovarialkarzinom waren im Protokoll 6 Zyklen vorgesehen (siehe Tab. [2]).

Tab. 2 Chemotherapie beim frühen Ovarialkarzinom FIGO I-II a

Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom im Stadium I A, Grad 1 benötigen keine adjuvante Chemotherapie. Voraussetzung ist ein adäquates chirurgisches Staging.	LoE III GoR A
Patientinnen mit Stadium I-II, außer Stadium I A, I B Grad 1 benötigen eine Platin-haltige adjuvante Chemotherapie.	LoE I GoR A
Die Chemotherapie sollte mindestens Platin-haltig sein, 4-6 Zyklen.	LoE I GoR A
Für platinhaltige Kombinationstherapien im Vergleich zur Platinmonotherapie gibt es bisher keine Daten aus randomisierten Studien zum frühen Ovarialkarzinom

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom Stadium FIGO II b-IV

Operative Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms

Die Bedeutung der radikalen Tumorresektion bei den fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen ist bekannt. Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium stärkster, unabhängiger Prognosefaktor. Dies belegen mehr als 20 einzelne Studien wie auch eine bevölkerungsbezogene Studie mit Langzeitnachbeobachtung von 9,3 Jahren [29] und eine Metaanalyse an 81 Kohorten mit 6 885 Patientinnen [7]. Hinsichtlich des „optimalen Tumorrestes” konnte in der Auswertung der operativen Daten der OVAR-3-Studie der Studiengruppe Ovar der AGO ein eindeutiger Überlebensvorteil nur für die tumorfrei Operierten gezeigt werden [5] [16]. Für Patientinnen mit Resttumor kleiner oder größer 1 cm war die Prognose nicht signifikant unterschiedlich. Dies weist darauf hin, dass wenn immer möglich die komplette Tumorentfernung und nicht die so genannte optimale Tumorresektion mit Tumorrest kleiner 1 cm angestrebt werden sollte. Die hierzu erforderlichen operativen Maßnahmen sind in Tab. [3] aufgeführt. Die Entfernung des Genitales erfolgt durch den retroperitonealen Zugang. Hierdurch ist im gleichen Schritt die Resektion von tumorbefallenem Blasen- und Douglasperitoneum möglich. Bei Infiltration des Rektosigmoids durch den Adnextumor ist die En-bloc-Resektion von Uterus, Adnexen und Kolon sigmoideum sinnvoll. Darmeingriffe sind in 30 % der fortgeschrittenen Ovarialkarzinome erforderlich. Oberbaucheingriffe, insbesondere im Bereich des Pankreas erhöhen die Morbidität beträchtlich und sollten nur durchgeführt werden, wenn hierdurch Tumorfreiheit erzielt werden kann. Befallenes Zwerchfellperitoneum sollte reseziert werden, wenn hierdurch die gesamte Tumorlast reduziert werden kann. Grenzen der Radikalität sind bei Befall des Mesenteriums mit Infiltration der Mesenterialwurzel gegeben. In diesem Fall kann Tumorfreiheit nicht erreicht werden und alle operativen Maßnahmen dienen lediglich der Tumorreduktion.

Tab. 3 Operative Maßnahmen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Vorgehen:

Netzresektion infragastrisch: unter Mitnahme der milznahen Anteile, unter Erhalt der Magengefäßarkade abgesetzt (ermöglicht Exploration der Bursa omentalis). Adnexektomie bds. nach weiträumiger Eröffnung des Retroperitoneums, Hysterektomie, hohes Absetzen der Ovarialgefäßbündel. Resektion des befallenen (parietalen) Peritoneums einschließlich des Zwerchfellperitoneums (Deperitonealisieren). LoE III GoR A

Resektion infiltrierter Dünn- und Dickdarmanteile. Appendektomie bei makroskopischem Befall (regelmäßig bei muzinöser oder intraoperativ unklarer Histologie). Systematische pelvine und paraaortale Lymphadenektomie bis zur Vena renalis bei kompletter Tumorresektion. LoE III GoR B

Die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie ist in den fortgeschrittenen Stadien obligat bei kompletter Tumorresektion. Für den therapeutischen Nutzen spricht die Auswertung der operativen Daten aus dem SCOTROC Trial, die im Mai 2005 beim Kongress der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden [10]. Neu formuliert wurden die Empfehlungen zur Lymphonodektomie bei den fortgeschrittenen Stadien mit postoperativem Tumorrest < 1 cm. Hier profitieren Patientinnen signifikant von der systematischen pelvinen und paraaortalen Lymphonodektomie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, nicht jedoch bezüglich des Gesamtüberlebens gegenüber der alleinigen Resektion von vergrößerten Lymphknoten [20].

Eine Tumorreduktion < 1 cm kann in 50 bis 85 Prozent der von gynäko-onkologischen Experten operierten Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom erreicht werden [7] [11]. Auch Patientinnen im Stadium IV profitieren von einer Tumorreduktion auf Reste < 1 cm gegenüber Patientinnen mit größerem Resttumordurchmesser [18].

Chemotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms Stadium FIGO II B-IV

Standard beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom im Anschluss an die Operation ist die Platin- und Taxanhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen. Die Kombination aus beiden Substanzen ist nach dem Ergebnis einer Metaanalyse der hierzu vorhandenen Studien der Platin-Monotherapie überlegen [22] [25]. Die beste Datenlage im Hinblick auf Wirkung, Nebenwirkung und Applikationsform existiert für den Einsatz von Paclitaxel (175 mg/m² über 3 h i. v.) und Carboplatin (AUC 5). In einer prospektiv randomisierten Multizenterstudie konnte bei unterschiedlichem Toxizitätsprofil die Äquieffektivität von Docetaxel gegenüber Paclitaxel beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom nachgewiesen werden [31]. Die Rate an Hämatotoxizität war unter Docetaxel, das Auftreten sensorischer Neurotoxizität unter Paclitaxel erhöht. Carboplatin ist Substanz der Wahl beim Ovarialkarzinom aufgrund der Äquieffektivität zu Cisplatin und der im Vergleich zu Cisplatin besseren Verträglichkeit in Hinblick auf Nausea, Emesis und Neurotoxizität [5].

Es ist zwischenzeitlich versucht worden, die Effektivität der Kombination Carboplatin/Paclitaxel weiter zu steigern. Ein Ansatz besteht in der Addition weiterer Zytostatika, sei es als Triplets oder als Sequenztherapie. Unter anderen wurden hierzu Studien mit Inkorporation von Epirubicin, Topotecan, Gemcitabine oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin durchgeführt. Bis auf das Triplet mit Epirubicin und die Sequenztherapie mit Topotecan liegen noch keine Ergebnisse vor. Die Addition von Epirubicin führte in zwei großen internationalen, prospektiv randomisierten Studien zu mehr Toxizität, jedoch nicht zu einer Steigerung des progressionsfreien und/oder des Gesamtüberlebens. Die Erhaltungstherapie und auch die Sequenztherapie mit Topotecan waren nicht mit einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zum alleinigen Gabe von 6 Zyklen Carboplatin/Taxol assoziiert. Ebenso gibt es keine Daten aus Phase-III-Studien, die eine Steigerung der Effektivität der Standardtherapie durch den zusätzlichen Einsatz tumorbiologischer Therapeutika gezeigt haben.

Somit konnte bisher weder durch die Addition weiterer Zytostatika oder biologischer Therapieansätze noch durch Verlängerung der Therapie oder Dosiseskalation ein Vorteil gegenüber der konventionellen Kombinationstherapie aus Platin und Taxan nachgewiesen werden.

Die neoadjuvante oder präoperative Chemotherapie sollte nur im Rahmen von Studien durchgeführt werden. Daten hierzu existieren nur aus retrospektiven Untersuchungen. Einzelne Studien konnten im historischen Vergleich zeigen, dass möglicherweise Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und einer Aszitesmenge von mehr als 500 ml von der präoperativen Chemotherapie gefolgt von der tumorreduktiven Operation hinsichtlich der Tumorresektionsrate und des Überlebens profitierten könnten. Dies muss versucht werden in prospektiven Studien zu bestätigen. Die zur Fragestellung der neoadjuvanten Therapie derzeit rekrutierende EORTC Studie (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) wird nicht vor 2006 Ergebnisse liefern. Wurde ein Ovarialkarzinom versehentlich anoperiert und besteht keine Möglichkeit in gleicher Sitzung die Operation zu komplettieren, sollte die Patientin umgehend in ein gynäko-onkologisch versiertes Zentrum verlegt werden, in dem die radikale Operation durchgeführt werden kann. Patientinnen mit postoperativem Tumorrest > 1 cm, die ein Ansprechen auf die Platin-haltige Kombinationschemotherapie zeigten, profitierten in der Studie der EORTC von der Intervalloperation [8]. Im Protokoll der Studie war die Radikalität der Primäroperation nicht definiert; bei einigen Patientinnen war nur ein diagnostischer Eingriff oder eine Operation mit eingeschränkter Radikalität durchgeführt worden. Patientinnen die bereits initial von einem Spezialisten mit maximaler Radikalität operiert wurden und einen postoperativen Tumorrest > 1 cm aufwiesen, hatten hingegen in der Studie der GOG (Gynecologic Oncology Group) keinen Benefit von einer zweiten Operation nach 3 Zyklen Chemotherapie [23]. Die Empfehlungen zur systemischen Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms sind in Tab. [4] aufgeführt.

Tab. 4 Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom FIGO II b-IV

Entscheidend für eine möglichst lange Überlebenszeit einer Patientin mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist die Kombination aus State-of-the-Art-Operation und State-of-the-Art-Chemotherapie.	LoE III GoR A
Carboplatin/Paclitaxel ist bezüglich Wirkung und Nebenwirkung die beste Primärtherapie.	LoE I GoR A
Carboplatin/AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 über 3 Stunden i.v. für insgesamt 6 Zyklen alle 3 Wochen ist derzeit das Standardregime.	LoE II GoR A
Es gibt keine Daten für eine Therapie-Verlängerung über 6 Zyklen, für Dosis-Eskalationen sowie für die Addition weiterer Zytostatikaaußerhalb klinischer Studien.	LoE I-II GoR A
State-of-the-Art-Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms heißt auch Therapie innerhalb zertifizierter Studienprotokolle (z. B. AGO-Studiengruppe Ovarialkarzinom).	LoE III GoR A

Nachsorge

Nachsorgeuntersuchungen werden in den ersten drei Jahren dreimonatlich empfohlen. Diese umfassen die Anamneseerhebung, die gynäkologische Tast- und Spiegeluntersuchung einschließlich der Vaginalsonographie, sowie die jährliche Mammographie. Die routinemäßige Bestimmung von Tumormarkern oder weitere apparative Untersuchungen sind bei der symptomfreien Patientin mit Borderline Tumor oder epithelialem Ovarialkarzinom nicht indiziert, insbesondere wenn daraus keine therapeutischen Konsequenzen resultieren. Bei Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Symptome des Östrogenmangels kann die Hormonsubstitution nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs

Trotz der Fortschritte in der Primärtherapie sind nur wenige Patientinnen dauerhaft geheilt, bei mehr als zwei Drittel der Betroffenen sind nach einiger Zeit erneute Therapiemaßnahmen erforderlich. Die Empfehlungen zur medikamentösen Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs sind in Tab. [5] aufgeführt.

Tab. 5 Systemische Therapie des Ovarialkarzinomrezidivs

refraktäres Ovarialkarzinom
Bei der Therapie des refraktären Rezidivs sollte die Erhaltung der Lebensqualität im Vordergrund stehen.
Eine Kombinationstherapie bietet keine Vorteile gegenüber einer Monotherapie.
Folgende Zytostatika haben Effektivität nachgewiesen in dieser Situation: Topotecan Caelyx Paclitaxel bei nicht Taxan vorbehandelten	LoE II GoR A LoE II GoR A LoE II GoR A
Platin-sensibles Ovarialkarzinom
Die Platin-haltige Kombinationstherapie ist der Platinmonotherapie überlegen.	LoE I GoR A
Carboplatin/Paclitaxel ist effektiv	LoE I GoR A
Carboplatin/Gemcitabin ist effektiv	LoE I GoR A
Bei Kontraindikation gegen Kombinationstherapie ist eine Carboplatin-Monotherapie die Therapie der Wahl	LoE III GoR A

Beim platinrefraktären Rezidiv (Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Primärtherapie) eines Ovarialkarzinoms ist eine erneute tumorreduktive Operation nicht sinnvoll. Empfohlen wird die Durchführung einer nicht platinhaltigen Monotherapie. Effektivität wurde für Topotecan, pegyliertes liposomales Doxorubicin und Paclitaxel in randomisierten Studien nachgewiesen [12]. Der Erhalt von Lebensqualität sollte in der platinrefraktären Situation in erster Linie berücksichtigt werden.

Zum Stellenwert der Rezidivoperation existieren bisher nur retrospektive Studien. In der DESKTOP-Studie, der größten retrospektiven Analyse zur Evaluation von präoperativen Selektionskriterien für die Operabilität bei rezidiviertem Ovarialkarzinom konnte nachgewiesen werden, dass nur Patientinnen, die im Rahmen der Rezidivoperation tumorfrei operiert worden waren, hinsichtlich des Überlebens profitierten [13]. Alle Patientinnen mit Resttumor, unabhängig, ob der Tumorrest größer oder kleiner als 1 cm war, hatten keinen Überlebensvorteil. Als prognostisch günstige Parameter für das Erzielen eines tumorfreien Situs wurden ein guter Allgemeinzustand, Tumorfreiheit nach Primäroperation und kein Nachweis von Aszites beim Rezidiv evaluiert. Dabei handelt es sich um Faktoren, die präoperativ erfasst werden können. Aus diesem Grund sollte bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom (therapiefreies Intervall > 6 Monate), bei denen Tumorfreiheit erreichbar scheint, die Rezidivoperation durchgeführt werden. Weiterhin besteht Evidenz, dass diese Patientinnen von einer platinhaltigen Kombinationstherapie gegenüber der Platinmonotherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens profitieren [15] [21]. Die Wahl der Kombination, ob Platin/Taxan oder Platin/Gemcitabine sollte in Absprache mit der Patientin nach Abwägen der unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile der Substanzen erfolgen.

Bei intensiv chemotherapeutisch vorbehandelten Patientinnen mit einem rezidivierten Ovarialkarzinom können mit Tamoxifen und GnRH-Agonisten in etwa 10 % objektive Remissionen und in 10 bis 30 % eine Stabilisierung der Erkrankung erzielt werden [6]. Mit hoch dosierten Gestagenen können in 5-10 % Remissionen erreicht werden. Endokrine Therapien sind aufgrund ihres günstigen Toxizitätsprofils indiziert, wenn eine weitere Chemotherapie nicht mehr wirksam ist oder von der Patientin abgelehnt bzw. nicht mehr toleriert wird.

Borderline Tumoren (BOT)

Borderline Tumoren grenzen sich durch die exzellente Prognose im Vergleich zu den invasiven Karzinomen ab. Noninvasive peritoneale und omentale Implantate und Absiedlungen in den regionären Lymphknoten werden in 20-30 % aller serösen BOT vorgefunden und bedeuten keine Verschlechterung der Prognose [3]. Die systematische pelvine und paraaortale Lymphonodektomie ist bei Borderline Tumoren bei intraoperativ unauffälligen Lymphknoten ohne Überlebensvorteil für die Patientin und aus diesem Grund bei unauffälligen Lymphknoten nicht indiziert. Ebenso gibt es keinen Nachweis, dass Patientinnen mit nicht invasiven Implantaten von einer adjuvanten Therapie profitieren. Der Nachweis invasiver Implantate ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden [27]. Die Indikation zur Chemotherapie wird bei Borderline Tumoren mit invasiven Implantaten kontrovers diskutiert. Mikropapilläre seröse BOT ohne assoziierte invasive extraovarielle Implantate sind prognostisch ebenso günstig wie „gewöhnliche” seröse BOT ohne invasive Implantate.

In Analogie zu den invasiven Karzinomen ist die Laparoskopie als Stagingmethode nicht geeignet. Bei unilateralem serösem Borderline-Tumor kann ein makroskopisch unauffälliges kontralaterales Ovar mit Tube und Uterus erhalten bleiben, sofern ein sorgfältiges sonstiges Staging negativ ist. Bei beidseitigen zystischen Borderline Tumoren und dringendem Kinderwunsch ist die uni- oder bilaterale ovarerhaltende Zystektomie vertretbar. Aufgrund des erhöhten Rezidivrisikos gegenüber der beidseitigen Adnexektomie muss in diesen Fällen die Bereitschaft zu einer engmaschigen suffizienten Nachsorge und zum erneuten operativen Vorgehen im Rezidivfall gewährleistet sein.

Keimstrangstromatumoren

Keimstrangstromatumoren haben einen Anteil von ungefähr 7 % an den malignen Ovarialtumoren. Wichtig ist das operative Staging bei den Keimstrangstromatumoren mit malignem Potential, den Granulosazelltumoren und den Sertoli-Leydigzelltumoren, G2/G3 [26]. Hierzu gehören neben der Hysterektomie und Adnektomie multiple Peritonealbiopsien und die Omentektomie; die Evaluation der regionären Lymphknoten im Sinne einer Lymphonodektomie wird kontrovers diskutiert, harte Daten dafür liegen nicht vor. Bei organerhaltendem Vorgehen im Stadium FIGO I A ist beim östrogenproduzierenden Granulosazelltumor die fraktionierte Abrasio zum Ausschluss einer atypischen Hyperplasie oder eines simultanen Karzinoms des Endometriums obligat. Der Nutzen einer adjuvanten Radio- oder Chemotherapie ist bei kompletter Tumorresektion bei diesen Tumoren nicht belegt. Rezidive können oft nach jahrelangem Intervall auftreten, aus diesem Grund sollte die Nachsorge über mehr als 10 Jahre erfolgen.

Maligne Keimzelltumoren

Maligne Keimzelltumoren der Frau sind seltener als entsprechende Tumoren beim Mann. Aufgrund klinischer Konsequenzen gehören die Kernspintomographie des Schädels, die Computertomographie von Thorax und Abdomen zum Staging. AFP und β-HCG sind als Tumormarker zur Verlaufskontrolle geeignet. Ziel der chirurgischen Therapie ist der Erhalt der Fertilität. Unter der Voraussetzung eines adäquaten Stagings ist im Stadium FIGO I A die Ovarektomie die Therapie der Wahl. Maligne Keimzelltumoren sind chemosensibel, allerdings ist der kurative Effekt der Chemotherapie von der residuellen Tumormasse abhängig. Dies ist bei der operativen Therapie zu berücksichtigen. Mit Ausnahme der Dysgerminome Stadium FIGO I A und malignen Teratomen Stadium I A, G1 ist die postoperative platinhaltige Chemotherapie indiziert. Therapie der Wahl sind 3-4 Zyklen des BEP Schemas (Bleomycin, Etoposid, Cisplatin) [34].

Ausblick

Die Empfehlungen der Kommission OVAR zu Diagnostik und Therapie maligner Ovarialtumoren mit Evidenzlevel und Empfehlungsgrad sind auf der Homepage der AGO www.ago-online.org sowie der Studiengruppe OVAR der AGO www.ago-ovar.de abrufbar. Zudem wurde zum State of the Art Meeting eine CD mit sämtlichen Vorträgen des Symposiums produziert [16].

Die Anhebung der Empfehlungen der Kommission auf S2-Niveau wird derzeit mit den verschiedenen Fachgesellschaften mit Unterstützung der Deutschen Krebsgesellschaft und des AWMF vorbereitet und wird Ende des Jahres abgeschlossen sein. Die S2-Leitlinien werden beim Deutschen Krebskongress 2006 vorgestellt werden.

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