Ovarian Carcinoma: Clinical Validity by Simultaneous Determination of Fibrin Degradation Products with the DR-70™ Immunoassay and CA-125

Zusammenfassung

Fragestellung: Tumorzellen weisen häufig einen hohen Gehalt an Proteasen auf, die entscheidend an der Fibrinolyse beteiligt sind. Der DR-70™-Immunoassay misst mit hoher Spezifität Degradationsprodukte des Fibrins. Dieser Test ist, wenn auch an kleinen Fallzahlen, erfolgreich eingesetzt worden als Tumormarker zur Erfassung einer Reihe von Tumorentitäten. In der vorliegenden Arbeit wird dieser Test beim Ovarialkarzinom mit CA-125, dem „Goldstandard“ beim Ovarialkarzinom, verglichen. Methoden: Im Serum von 61 Patientinnen mit histologisch gesichertem Ovarialkarzinom, aber auch im Serum von 135 Patientinnen mit entzündlichen Erkrankungen bzw. anderen Malignomen bzw. benignen Tumorerkrankungen wurde die Aktivität von DR-70™ im Serum gemessen. Als Kontrollgruppe dienten 100 Blutspenderinnen, die als tumorfreie, gesunde Frauen eingestuft wurden. Der DR-70™ ist ein ELISA, der nach den Vorgaben des Herstellers (AMDL, Tustin, CA, USA) eingesetzt wurde. Ergebnisse: Als Mittelwert ± S. D. in der Kontrollgruppe wurde 0,41 ± 0,1 µg/ml für DR-70™ ermittelt. Im Vergleich dazu lag der Mittelwert der Serumproben von 61 Patientinnen mit Ovarialkarzinom bei 7,0 ± 10,5 µg/ml, bei einer Schwankungsbreite von 0,6 bis 58,5 µg/ml. Wird der Cut-off-Wert für DR-70™ auf > 1,2 µg/ml festgelegt, beträgt die Sensitivität des Testes 83,6 %, und der Wert für die Spezifität liegt bei 100 %. Verglichen mit CA-125 liegt die Sensitivität für DR-70™ 13,1 % höher. Schlussfolgerung: DR-70™ repräsentiert einen Tumormarker, der mit höherer Sensitivität und vergleichbarer Spezifität wie CA-125 Ovarialkarzinome zu diagnostizieren in der Lage ist.

Abstract

Background and question: Malignant cells characteristically possess high levels of proteases (e.g. plasminogen activator, cathepsin etc.), which should induce fibrinolysis. The DR-70™ immunoassay quantifies the amount of fibrin degradation products (FDP) in the body. This test system has successfully been used for the detection of a number of cancers including lung, stomach, breast, rectum, liver, colon and uterus cancer. In this paper we tested the diagnostic validity of DR-70™ relative to CA-125 as a tumor marker for the detection of ovarian carcinoma. Methods: We have simultaneously investigated the serum activities of DR-70™ and CA-125 from 61 preoperative patients with histologically confirmed ovarian carcinoma. One hundred healthy blood donors served as control group. We measured the FDP utilizing the DR-70™ ELISA as per test instructions of its manufacturer AMDL (Tustin, CA, USA). Results: Low levels of FDP measured by DR-70™ have been detected in the serum of 100 apparently healthy persons (mean ± S. D., 0.41 ± 0.19 µg/ml). Among the 61 ovarian carcinoma patients, DR-70™ mean value (± S. D.) was 7.0 ± 10.5 µg/ml in a range of 0.6 to 58.5 µg/ml. The cut-off level for DR-70® was set at > 1.2 µg/ml. The specificity was 100 %, whereas the sensitivity was at 83.6 %. Relative to CA-125 a cut-off level of > 65 U/ml was applied. The comparable sensitivity of DR-70™ was higher by 13.1 %. Conclusions: Malignant cells with high levels of proteases are significant contributors to fibrinolysis. The DR-70™ immunoassay has been designed to measure the level of FDP in the serum. DR-70™ represents a tumor marker with which ovarian carcinoma can be diagnosed at levels of sensitivity and specificity which compare favorably to those measured with CA-125.

Schlüsselwörter

Ovarialkarzinom - DR-70™-Immunoassay - Tumormarker

Key words

Ovarian carcinoma - DR-70® immunoassay - tumor marker

References

• 1 Hiramoto R, Berneck J, Jurandowski J. et al . Fibrin in human tumors.  Cancer Res. 1960;  20 592-593
• 2 Graeff H, Klaubert W, Klaubert E, Gollwitzer R, von Hugo R, Hafter R. Markerfunktion von quervernetzten Fibrinderivaten im Aszites beim Ovarialkarzinom: Ein Vergleich zu Aszites bei Leberzirrhose.  Geburtsh Frauenheilk. 1983;  43 42-46
• 3 Franke M, Hafter R, von Hugo R, Röbl M, Graeff H. Ein Test zum Nachweis von Fibrin im Plasma.  Geburtsh u Fauenheilk. 1986;  46 105-109
• 4 Schröck R, Hafter R, Schmid L, Babic R, Ulm K, Gössner W, Graeff H. Tumorassoziierte Antigene und Fibrinderivate als Reaktionsprodukte des Ovarialkarzinoms.  Geburtsh Frauenheilk. 1986;  46 1-10
• 5 Wilhelm O, Hafter R, Coppenrath E, Pflanz M A, Schmitt M, Babic R, Linke R, Gössner W, Graeff H. Fibrin-fibrinectin compounds in human ovarian tumor ascites and their possible relation to the tumor stroma.  Cancer Research. 1988;  48 3507-3514
• 6 Wilhelm O, Hafter R, Hernschen A, Schmitt M, Graeff H. Role of plasmin in the degradation of the stroma-derived fibrin in human ovarian carcinoma.  Blood. 1990;  75 1673-1678
• 7 Graeff H, Jänicke F, Schmitt M. Klinische und prognostische Bedeutung tumorassoziierter Proteasen in der gynäkologischen Onkologie.  Geburtsh Frauenheilk;. 1991;  51 90-99
• 8 Ossowski L, Quigley J P, Kellermann G M. et al . Fibrinolysis associated with oncogenic transformation.  J Exp Med. 1973;  138 1056-1064
• 9 Sylven B. Lysosomal enzyme activity in the interstitial fluid of solid mouse tumour transplants.  Eur J Cancer. 1968;  4 463-474
• 10 Sylven B. Cellular detachment by purified lysosomal Cathepsin B.  Eur J Cancer. 1968;  4 559-562
• 11 Poole A R, Tiltman K J, Recklies A D. et al . Differences in secretion of the proteinase Cathepsin B at the edges of human breast carcinomas and fibroadenomas.  Nature. 1978;  273 545-547
• 12 Keppler D, Abrahamson M, Sordot B. Secretion of Cathepsin B and tumor invasion.  Biochem Sac Trans. 1994;  22 43-49
• 13 Pietras R J, Szego C M, Roberts J A. et al . Lysosomal Cathepsin B-like activity: mobilization in prereplicative and neoplastic epithelial cells.  J Histochem Cytochem. 1981;  29 440-450
• 14 Dickson R B, Shi Y E, Johnson M D. A novel matrix-degrading protease in hormon-dependent breast cancer.  Biochem Sac Trans. 1994;  22 49-52
• 15 Goldberg G I, Eisen A Z. Extracellular matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis. Lippman ME, Dickson RB Regulatory Mechanisms in Breast Cancer. Boston; Kluwer Academic Publishers 1990: 421-440
• 16 Wu D, Zhou X, Yang G, Xie Y, Hu M, Wu Z, Yang G, Lu M. Clinical performance of the AMDL DR‐70™ Immunoassay kit for cancer detection.  J Immunoassay. 1998;  19 63-72
• 17 Bast R C, Feeney M, Lazarus H, Nadler L M, Colvin R B, Knapp R C. Reactivity of a monoclonal antibody with ovarian carcinoma.  J Clin Invest. 1981;  68 1331-1337
• 18 Bast R C, Klug T L, John St E, Jenison E, Nieloff J M. A radioimmunoassay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelial ovarian cancer.  N Engl J Med. 1983;  309 883-887
• 19 Bast R C, Klug T L, Schaetzl E. et al . Monitoring human ovarian carcinoma with a combination of CA 125, CA 19.9 and carcinomaembryonic antigen.  Am J Obstet Gynecol. 1984;  149 553-559
• 20 Bast Siegal R CFP, Runowicz C. et al . Elevation of serum CA 125 prior to diagnosis of an epthelial ovarian carcinoma.  Gynecol Oncol. 1985;  22 115-120
• 21 Brioschi P A, Irion O, Bischof P, Bader M, Forni M, Krauer F. Serum CA 125 in epithelial ovarian cancer. A longitudinal study.  British J Obstet Gynaecol. 1987;  94 196-201
• 22 Brioschi P A, Bischof P, Rapin C, De Roten M, Irion O, Krauer F. Longitudinal study of CEA and CA 125 in ovarian cancer.  Gynecol Oncol. 1985;  21 1-6
• 23 Chatal J F, Ricolleau G, Fumoleau P, Kremer M, Curtet C, Douillard J Y. Radioimmunoassay of the CA 125 antigen in epithelial ovarian carcinomas.  Cancer Detect Prevent. 1983;  6 624-629
• 24 Crombach G, Zippel H H, Würz H. Erfahrungen mit CA 125, einem Tumormarker für maligne epitheliale Ovarialtumoren.  Geburtsh Frauenheilk. 1985;  45 205
• 25 Kaesemann H, Caffier H. Aussagekraft der Tumormarker TPA und CA 125 in der Verlaufskontrolle des Ovarialkarzinoms. 1984 120: 545
• 26 Kaesemann H, Caffier H, Paulick R. Aussagekraft des Tumormarkers CA 125 beim Ovarialkarzinom. Von Greten H, Klapdor R Neue tumorassoziierte Antigene. Stuttgart; Thieme 1985: 136-148
• 27 Kreienberg R, Möbus V. Die Bedeutung von Ca 125 im Vergleich zu anderen Tumormarkern beim Ovarialkarzinom. Von Greten H, Klapdor R Neue tumorassoziierte Antigene. Stuttgart; Thieme 1985: 197-211
• 28 Ricolleau G, Chatal J F, Fumoleau P, Kremer M, Douillard J Y, Cortet C. Radioimmunoassay of the CA 125 antigen in ovarian carcinomas . advantages compared with CA 19-9 and CEA.  Tumor Biology. 1984;  5 151-159
• 29 Malkasian G D, Knapp R C, Lavin P T, Zurawski V R, Podratz K C, Stanhope C R, Mortel R, Berek J S, Bast R C, Ritts R E. Preoperative evaluation of serum CA 125 levels in premenopausal and postmenopausal patients with pelvic masses: discrimination of benign from malignant disease.  Am J Obstet Gynecol. 1988;  159 341-346
• 30 Canney P A, Moore M, Wilkinson P M, James R D. Ovarian cancer antigen CA 125: a prospective clinical assessment of its role as a tumor marker.  Br J Cancer. 1984;  50 765-769
• 31 Kaesemann H, Caffier H, Hoffmann F J, Crombach G, Würz H, Kreienberg R, Möbus V, Schmidt-Rhode P, Sturm G. Monoklonale Antikörper in Diagnostik und Verlaufskontrolle des Ovarialkarzinoms: CA 125 als Tumormarker.  Klin Wochenschr. 1986;  64 781-785
• 32 Oehr P, Derigs G, Altmann R. Evaluation and characterization of tumor-associated antigens by conversion of inverse distribution function values into specificity-sensitivity diagrams.  Tumor Diagnostik. 1981;  2 283-290