Monoklonale Antikörper verbessern Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose

Die Einführung von b-Interferonen (IFN-b) und Glatiramerazetat (GLAT) zur immunmodulatorischen Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) vor einem Jahrzehnt hat die aktive therapeutische Einstellung bei der MS begünstigt. Mit getragen durch den Konsensus deutschsprachiger Experten (Erstpublikation [12]) ist die Zahl der mit diesen Substanzen behandelten MS-Patienten in Deutschland innerhalb von nur 5 Jahren von ca. 8000 auf 35 000 angestiegen. Durch die Behandlung mit IFNb oder GLAT wird eine Schubreduktion um etwa ein Drittel und eine Verminderung neuer Läsionen im Kernspintomogramm (MRI) um bis zu 80 % erzielt [14] [9]. Daraus wird aber auch evident, dass die therapeutischen Effekte limitiert sind und aufgrund der Erfahrungen bei sog. sekundär-progredienten MS-Verläufen IFNß und GLAT offenbar vor allem frühe Phasen der Erkrankung günstig beeinflussen. Deshalb müssen weiterhin innovative Therapeutika entwickelt werden (Übersicht in [22]).

Anfang der 90er Jahre wurde das Wissen um sog. zelluläre Adhäsionsmoleküle rasch in therapeutische Studien umgesetzt [1]. Adhäsionsmoleküle stabilisieren Interaktionen zwischen migrierenden Immunzellen (wie Lymphozyten) und ihren gewebsständigen Partnern (Übersicht in [4] [13]) und können darüber hinaus auch Signaltransduktion vermitteln. Im Bereich der Organtransplantation, aber auch bei Autoimmunerkrankungen wurde versucht, durch blockierende Antikörper gegen verschiedene Ligandenpaare wie ICAM-1/LFA-1 oder VCAM-1/VLA-4 (s. u.) Immunreaktionen zu modulieren. Aus einer Reihe von Studien kristallisierte sich bereits früh VLA-4 als besonders aussichtsreicher Kandidat für die MS-Therapie heraus. Innerhalb von nur 12 Jahren gelang der Weg aus den Tiermodellen bis zur Zulassung für die humane Therapie (s. a. weitere Details der amerikanischen Zulassung unter http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/natalizumab/default.htm). Im Folgenden besprechen wir molekulare Mechanismen, sowie die klinischen Ergebnisse aus den MS-Zulassungsstudien für den gegen VLA-4 gerichteten humanisierten Antikörper Natalizumab (Handelsname: Tysabri®). Auch gehen wir auf die Risiken ein, die neuartige therapeutische Wirkprinzipien mit sich bringen können und die sich leider auch im Falle von Natalizumab am Ende der Zulassungsstudien für MS und M. Crohn gezeigt haben (s. Kommentare in [3] [15] mit Verweis auf die Originalkasuistiken).

Literatur

• 1 Archelos J J, Hartung H -P. The role of adhesion molecules in multiple sclerosis: biology, pathogenesis and therapeutic implications.  Mol Med Today. 1997;  3 310-321
• 2 Baron J L, Madri J A, Ruddle N H, Hashim G, Janeway C A. Surface expression of alpha4 integrin by CD4 T cells is required for their entry into brain parenchyma.  J Exp Med. 1993;  177 57-68
• 3 Berger J R, Koralnik I J. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy and Natalizumab - Unforeseen Consequences.  N Engl J Med. 2005;  353 414-416
• 4 Butcher E C, Williams M, Youngman K, Rott L, Briskin M. Lymphocyte trafficking and regional immunity.  Adv Immunol. 1999;  72 209-253
• 5 Enders U, Lobb R, Pepinsky R B, Hartung H -P, Toyka K V, Gold R. The role of the very late antigen-4 (VLA-4) and its counterligand vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in the pathogenesis of experimental autoimmune neuritis (EAN) of the Lewis rat.  Brain. 1998;  121 1257-1266
• 6 Ghalie R G, Edan G, Laurent M. et al . Cardiac adverse effects associated with mitoxantrone (novantrone) therapy in patients with MS.  Neurology. 2002;  59 909-913
• 7 Ghalie R G, Mauch E, Edan G. et al . A study of therapy-related acute leukaemia after mitoxantrone therapy for multiple sclerosis.  Mult Scler. 2002;  8 441-445
• 8 Gold R, Hartung H -P, Toyka K V. Animal models for autoimmune demyelinating disorders of the nervous system.  Mol Med Today. 2000;  6 88-91
• 9 Kieseier B C, Hartung H P. Current disease-modifying therapies in multiple sclerosis.  Sem Neurol. 2003;  23 133-145
• 10 Leone D R, Giza K, Gill A. et al . An assessment of the mechanistic differences between two integrin alpha(4)beta(1) inhibitors, the monoclonal antibody TA-2 and the small molecule BIO5192, in rat experimental autoimmune encephalomyelitis.  J Pharmacol Exp Ther. 2003;  305 1150-1162
• 11 Miller D H, Khan O A, Sheremata W A. et al . A controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis.  N Engl J Med. 2003;  348 15-23
• 12 MS-Therapie Konsensusgruppe (MSTKG) . Immunmodulatorische Stufentherapie der Multiplen Sklerose.  Nervenarzt. 1999;  70 371-386
• 13 Muller W A. Leukocyte-endothelial-cell interactions in leukocyte transmigration and the inflammatory response.  Trends Immunol. 2003;  24 327-334
• 14 Noseworthy J H, Gold R, Hartung H P. Treatment of multiple sclerosis: recent trials and future perspectives.  Curr Opin Neurol. 1999;  12 279-293
• 15 Ransohoff R M. Natalizumab and PML.  Nat Neurosci. 2005;  8 1275
• 16 Selmaj K, Walczak A, Mycko M, Berkowicz T, Kohno T, Raine C S. Suppression of experimental autoimmune encephalomyelitis with a TNF binding protein (TNFbp) correlates with down-regulation of VCAM-1/VLA-4.  Eur J Immunol. 1998;  28 2035-2044
• 17 Soilu-Hänninen M, Röyttä M, Salmi A, Salonen R. Therapy with antibody against leukocyte integrin VLA-4 (CD49d) is effective and safe in virus-facilitated experimental allergic encephalomyelitis.  J Neuroimmunol. 1997;  72 95-105
• 18 Steeber D A, Venturi G M, Tedder T F. A new twist to the leukocyte adhesion cascade: intimate cooperation is key.  Trends Immunol. 2005;  26 9-12
• 19 Theien B E, Vanderlugt C L, Eagar T N. et al . Discordant effects of anti-VLA-4 treatment before and after onset of relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis.  J Clin Invest. 2001;  107 995-1006
• 20 Tubridy N, Behan P O, Capildeo R. et al . The effect of anti-alpha4 integrin antibody on brain lesion activity in MS. The UK Antegren Study Group (see comments).  Neurology. 1999;  53 466-472
• 21 Vajkoczy P, Laschinger M, Engelhardt B. alpha 4-integrin-VCAM-1 binding mediates G protein - independent capture of encephalitogenic T cell blasts to CNS white matter microvessels.  J Clin Invest. 2001;  108 557-565
• 22 Wiendl H, Kieseier B C. Disease-modifying therapies in multiple sclerosis: an update on recent and ongoing trials and future strategies.  Exp Opin Invest Drugs. 2003;  12 689-712
• 23 Yednock T A, Cannon C, Fritz L C, Sanchez-Madrid F, Steinman L, Karin N. Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against alpha4beta1 integrin.  Nature. 1992;  356 63-66