Toxische Leberschäden durch arzneiliche, pflanzliche und nahrungsergänzende Mittel: Diagnostische Möglichkeiten

Zusammenfassung

Toxische Lebererkrankungen durch arzneiliche, pflanzliche und nahrungsergänzende Mittel werden häufig spät erkannt, da deren hepatotoxisches Potenzial als gering oder nicht existent betrachtet wird und spezielle diagnosesichernde Laborparameter fehlen. Als Goldstandard für die Diagnose gilt ein positiver (unabsichtlicher) Reexpositionstest, der aber selten zur Verfügung steht. Daher ist ein Evaluierungssystem notwendig, das verschiedene Parameter erfasst und hinsichtlich des Grades der Kausalität bewertet. Mithilfe eines qualitativen Vortests kann jedoch durch wenige Fragen geklärt werden, ob eine Kausalität unwahrscheinlich oder nicht beurteilbar ist. Anschließend ist eine quantitative Erfassung des Wahrscheinlichkeitsgrades der Kausalität durch einen Haupttest möglich, der dem leicht modifizierten und gut validierten Bewertungsschema von CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) entspricht. Die Evaluierung erfolgt mittels verschiedener Kriterien einschließlich Latenzzeit, Auftreten der Reaktion nach Therapieende, Verlauf der Enzymaktivitäten von Leberwerten nach Therapieende, Risikofaktoren wie Alter, Alkoholkonsum und Komedikation, Ausschluss von Krankheiten anderer Organe und auch chronischer Lebererkrankungen, frühere Information über Hepatotoxizität des angeschuldigten Mittels und mögliche Resultate einer ungewollten Reexposition. Dabei werden die einzelnen Antworten quantitativ erfasst, die erhaltenen Zahlen addiert, und daraus erfolgt eine Zuordnung in eine der Kausalitätsgrade. Bestehen aufgrund dieses Haupttests Zweifel an der richtigen Diagnose, ist ein Nachtest erforderlich, damit differenzialdiagnostisch weitere Erkrankungen und vor allem chronische Leberkrankheiten anderer Genese in Erwägung gezogen werden. Dieses stufenweise Vorgehen ist notwendig, zumal Ad-hoc-Entscheidungen bezüglich der Kausalität nicht unproblematisch sind und andere Krankheiten als Auslöser der erhöhten Leberwerte leicht übersehen und nicht zeitgerecht adäquat behandelt werden. Mithilfe dieses Verfahrens ist eine Verbesserung der Arzneimittelsicherheit zu erwarten, die dem Patienten zugute kommt und dem behandelnden Arzt, den Gesundheitsinstitutionen und den Pharmafirmen weiterhilft.

Abstract

Toxic liver diseases caused by drugs, herbs and dietary supplements are often recognized late because their hepatotoxic potency is considered to be minimal or non-existent and specific laboratory parameters to definitively establish the diagnosis are lacking. As gold standard for the diagnosis, a positive (unintentional) re-exposure test is considered which is seldom available. A system for evaluation is therefore necessary which takes into account various parameters and defines the grades of causality. By means of a qualitative pre-test with a few questions a screening may be possible as to whether the causality is not probable or not evaluable. Subsequently, a quantitative assessment of the degree of the causality with a main test should be done; this corresponds to the slightly modified and well validated score of the CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences). The evaluation is achieved using various criteria such as latency period, time between the end of the therapy and begin of the reaction, course of values for the enzyme activities of the liver after cessation of the therapy, risk factors such as age, alcohol consumption and comedication, exclusion of diseases of other organs including chronic liver disease, previous information about hepatotoxicity of the alleged substance and possible results of an unwanted re-exposure. The various answers to these questions are quantitatively assessed, the resulting scores added, and finally an assignment to one of the grades of causality is made. If, on the basis of the main test, there are still doubts about the correct diagnosis, a further test is required to consider the differential diagnosis of additional diseases and chronic liver diseases of other causes. This stepwise approach is essential since ad-hoc decisions regarding causality are not without problems, and other diseases as causes for increased liver values are easily overlooked and not treated adequately in time. By means of this procedure an improvement in the drug safety can be expected, which is fruitful for the patient and helpful to the physician in charge, the health institutions and the drug companies.

toxische Lebererkrankungen - Arzneimittel - pflanzliche Mittel - Nahrungsergänzungsmittel - hepatozelluläre Schädigung - cholestatische Schädigung - akutes Leberversagen - Kausalitätserfassung - Kausalitätswahrscheinlichkeit - Arzneimittelsicherheit

toxic liver diseases - drugs - herbs - dietary supplements - hepatocellular damage - cholestatic damage - acute liver failure - assessment of causality - degree of causality probability - drug safety

Literatur

• 1 Andrade R J, Lucena M I, Fernández M C. et al . Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period.  Gastroenterology. 2005;  129 512-521
• 2 Lazerow S K, Abdi M S, Lewis J H. Drug-induced liver disease 2004.  Curr Opin Gastroenterol. 2005;  21 283-292
• 3 Maddrey W C. Drug-induced hepatotoxicity.  J Clin Gastroenterol. 2005;  39 S83-S89
• 4 Teschke R. Toxische Lebererkrankungen: Alkohol, Arzneimittel, Gewerbe- und Naturtoxine. Stuttgart; Thieme 2001
• 5 Teschke R, Gaus W, Loew D. Kava extracts: Safety and risks including rare hepatotoxicity.  Phytomedicine. 2003;  10 440-446
• 6 Teschke R. Kava-induzierte Leberschäden.  Dtsch Apoth Ztg. 2003;  143 4011-4021
• 7 Millonig G, Stadlmann S, Vogel W. Herbal hepatotoxicity: acute hepatitis caused by a Noni preparation (Morinda citrifolia).  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;  17 445-447
• 8 Willett K L, Roth R A, Walker L. Workshop overview: hepatotoxicity assessment for botanical dietary supplements.  Toxicol Sci. 2004;  79 4-9
• 9 Durazo F A, Lassman C, Han S HB. et al . Fulminant liver failure due to usnic acid for weight loss.  Am J Gastroenterol. 2004;  99 950-952
• 10 Gunawan B, Kaplowitz N. Clinical perspectives on xenobiotic-induced hepatotoxicity.  Drug Metab Rev. 2004;  36 301-312
• 11 Estes J D, Stolpman D, Olyaei A. et al . High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure.  Arch Surg. 2003;  138 852-858
• 12 Teschke R. Arzneimittelbedingte Lebererkrankungen.  Z Gastroenterol. 2002;  40 305-326
• 13 Graham D J, Drinkard C R, Shatin D. Incidence of idiopathic acute liver failure and hospitalized liver injury in patients treated with troglitazone.  Am J Gastroenterol. 2003;  98 175-179
• 14 Rifai K, Bahr M J. Akutes Leberversagen.  Internist. 2003;  44 585-598
• 15 Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease.  Hepatology. 2005;  42 481-489
• 16 Adachi M, Saito H, Kobayashi H. et al . Hepatic injury in 12 patients taking the herbal weight loss aids chaso or onshido.  Ann Intern Med. 2003;  139 488-492
• 17 Ostapowicz G, Fontana R J, Schiodt F V. et al . Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States.  Ann Intern Med. 2002;  137 947-954
• 18 Lee W M, Senior J R. Recognizing drug-induced liver injury: current problems, possible solutions.  Toxicol Pathol. 2005;  33 155-164
• 19 Lee W M. Drug-induced hepatotoxicity.  N Engl J Med. 2003;  349 474-485
• 20 Fontana R J, Quallich, LG. Acute liver failure.  Curr Opin Gastroenterol. 2001;  17 291-298
• 21 Aithal P G, Day C P. The natural history of histologically proved drug induced liver disease.  Gut. 1999;  44 731-735
• 22 Peters T S. Do preclinical testing strategies help predict human hepatotoxic potentials?.  Toxicol Pathol. 2005;  33 146-154
• 23 Watkins P B. Idiosyncratic liver injury: challenges and approaches.  Toxicol Pathol. 2005;  33 1-5
• 24 Wingen F J, Beinhauer K G. Entwicklung der klinischen Arzneimittelprüfung und deren formaler, rechtlicher und finanzieller Rahmenbedingungen.  Internist. 2002;  43 460-468
• 25 Okie S. Safety in numbers - monitoring risk in approved drugs.  N Engl J Med. 2005;  352 1173-1176
• 26 Kaufman D W, Shapiro S. Epidemiological assessment of drug-induced disease.  Lancet. 2000;  356 1339-1343
• 27 Berry D C, Knapp P, Raynor D K. Provision of information about drug side-effects to patients.  Lancet. 2002;  359 853-854
• 28 Müller-Oerlinghausen B, Tiaden J D. Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft.  Internist. 2002;  43 482-492
• 29 Köhler G I, Maas R. Arzneimittelverordnungsstudien: Zielsetzung und Ergebnisse.  Internist. 2002;  43 511-515
• 30 Wille H, Schönhöfe P S. Arzneimittelsicherheit und Nachmarktkontrolle: Entwicklungen seit der Reform des Arzneimittelgesetzes im Jahr 1978.  Internist. 2002;  43 469-481
• 31 Trontell A. Expecting the unexpected - drug safety, pharmacovigilance, and the prepared mind.  N Engl J Med. 2004;  351 1385-1387
• 32 Grandt D, Friebel H, Müller-Oerlinghausen B. Arzneitherapie(un)sicherheit: Notwendige Schritte zur Verbesserung der Patientensicherheit bei medikamentöser Therapie.  Dtsch Ärzteblatt. 2005;  102 431-437
• 33 Langmead L, Rampton D S. Review article: herbal treatment in gastrointestinal and liver disease - benefits and dangers.  Aliment Pharmacol Ther. 2001;  15 1239-1252
• 34 Corns C M. Herbal remedies and clinical biochemistry.  Ann Clin Biochem. 2003;  40 489-507
• 35 De Smet P AGM. Herbal medicine in Europe - relaxing regulatory standards.  N Engl J Med. 2005;  352 1176-1178
• 36 Canter P H, Ernst E. Herbal supplement use by persons aged over 50 years in Britain.  Drugs Aging. 2004;  21 597-605
• 37 Comar K M, Kirby D F. Herbal remedies in gastroenterology.  J Clin Gastroeneterol. 2005;  39 457-468
• 38 DeAngelis C D, Fontanarosa P B. Drugs alias dietary supplements.  JAMA. 2003;  290 1519-1520
• 39 Ang-Lee M K, Moss J, Yuan C S. Herbal medicines and perioperative care.  JAMA. 2001;  286 208-216
• 40 Lewis J D, Strom B L. Balancing safety of dietary supplements with the free market.  Ann Intern Med. 2002;  136 616-618
• 41 Favreau J T, Ryu M L, Braunstein G. et al . Severe hepatotoxicity associated with the dietary supplement LipoKinetix.  Ann Intern Med. 2002;  136 590-595
• 42 Voelker R. CAM research attempts to separate wheat from chaff.  JAMA. 2001;  286 156-158
• 43 Hoffmann M, Marbet U A, Hurni A. Rezidiv einer medikamentös-toxischen Hepatitis.  Schweiz Med Forum. 2005;  5 147-148
• 44 Gloro R, Hourmand-Ollivier I, Mosquet B. et al . Fulminant hepatitis during self-medication with hydroalcoholic extract of green tea.  Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;  17 1135-1137
• 45 De Smet P AGM. Herbal remedies.  N Engl J Med. 2002;  347 2046-2056
• 46 Danan G, Benichou C, Begaud B. et al . Critères d’imputation d’une hépatite aiguë à un médicament. Résultats de réunions de consensus.  Gastroenterol Clin Biol. 1987;  11 581-585
• 47 Danan G. Consensus meetings on: causality assessment of drug-induced liver injury.  J Hepatol. 1988;  7 132-136
• 48 Bénichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting.  J Hepatol. 1990;  11 272-276
• 49 Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs - I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries.  J Clin Epidemiol. 1993;  46 1323-1330
• 50 Bénichou C, Danan G, Flahault A. Causality assessment of adverse reactions to drugs - II. An original model for validation of drug causality assessment methods: case reports with positive rechallenge.  J Clin Epidemiol. 1993;  46 1331-1336
• 51 Maria V AJ, Victorino R MM. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis.  Hepatology. 1997;  26 664-669
• 52 Lucena M I, Camargo R, Andrade R J. et al . Comparison of two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity.  Hepatology. 2001;  33 123-130
• 53 Kaplowitz N. Causality assessment versus guilt-by-association in drug hepatotoxicity.  Hepatology. 2001;  33 308-310
• 54 Aithal G P, Rawlins M D, Day C P. Clinical diagnostic scale: a useful tool in the evaluation of suspected hepatotoxic adverse drug reactions.  J Hepatol. 2000;  33 949-952
• 55 Aithal G P. When is a herb a drug?.  Eur J Gastroenterol & Hepatol. 2005;  17 391-393
• 56 Delgoda R, Westlake A CG. Herbal interactions involving cytochrome P450 enzymes.  Toxicol Rev. 2004;  23 239-249
• 57 Haouzi D, Lekéhal M, Moreau A. et al . Cytochrome P450 - generated reactive metabolites cause mitochondrial permeability transition, caspase activation, and apoptosis in rat hepatocytes.  Hepatology. 2000;  32 303-311
• 58 Teschke R. Leberschäden durch Arzneimittel.  Dtsch Med Wochenschr. 2002;  127 1953-1957
• 59 Collette D, Thürmann P A. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen.  Dtsch Med Wochenschr. 2002;  127 1025-1028
• 60 Markowitz J S, Donovan J L, De Vane C L. et al . Effect of St. John’s wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme.  JAMA. 2003;  290 1500-1504
• 61 Wilkinson G R. Drug metabolism and variability among patients in drug response.  N Engl J Med. 2005;  352 2211-2221
• 62 Weinshilboum R. Inheritance and drug response.  N Engl J Med. 2003;  348 529-537
• 63 Evans W E, McLeod H L. Pharmacogenomics - drug disposition, drug targets, and side effects.  N Engl J Med. 2003;  348 538-549
• 64 Gerloff T, Roots I. Bedeutung der Pharmkogenetik für die tägliche Praxis.  Internist. 2005;  46 1270-1277
• 65 Grünhage F, Fischer H P, Sauerbruch T. et al . Medikamenten- und fremdstoffbedingte Hepatotoxizität.  Z Gastroenterol. 2003;  41 565-578
• 66 Kullak-Ublik G A, Jung D, Meier P J. Rolle von nukleären Rezeptoren beim hepatischen und intestinalen Medikamententransport.  Dtsch Med Wochenschr. 2003;  128 389-393
• 67 Böger R H. Endpunkte klinischer Studien: Surrogatparameter oder „harte klinische Endpunkte”?.  Internist. 2002;  43 493-497
• 68 Berthold H, Schott G, Müller-Oerlinghausen B. Pharmakovigilanz: Empfehlungen zur Meldung unerwünschter Arzneimittelwirkungen durch die Ärzteschaft. In: Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (Hrsg).  Arzneimittelverordnung in der Praxis. 2005;  32 (Sonderheft 1) 4-29
• 69 Strahl S, Ehret V, Dahm H H. et al . Nekrotisierende Hepatitis nach Einnahme pflanzlicher Heilmittel.  Dtsch Med Wochenschr. 1998;  123 1410-1414
• 70 Stickel F, Pöschl G, Seitz H K. et al . Acute hepatitis induced by Greater Celandine (Chelidonium majus).  Scand J Gastroenterol. 2003;  38 565-568
• 71 Anderson I B, Mullen W H, Meeker J E. et al . Pennyroyal toxicity: measurement of toxic metabolic levels in two cases and review of the literature.  Ann Intern Med. 1996;  124 726-734
• 72 Zimmerman H J. Hepatotoxicity. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins 1999
• 73 Berg P A, Becker E W. The lymphocyte transformation test - a debated method for the evaluation of drug allergic hepatic injury.  J Hepatology. 1995;  22 115-118
• 74 Herdeg C, Hilt F, Büchtemann A. et al . Allergic cholestatic hepatitis and exanthema induced by metamizole: verification by lymphocyte transformation test.  Liver. 2002;  22 507-513
• 75 Leuschner U. Autoimmunkrankheiten der Leber und Overlapsyndrome. Bremen; Uni-Med Verlag 2006
• 76 Myers R P, Cerini R, Sayegh R. Cardiac hepatopathy: clinical, hemodynamic, and histologic characteristics and correlations.  Hepatology. 2003;  37 393-400
• 77 May L D, Lefkowitch J H, Kram M T. et al . Mixed hepatocellular-cholestatic liver injury after pioglitazone therapy.  Ann Intern Med. 2002;  136 449-452
• 78 Aithal G P, Rawlins M D, Day C P. Accuracy of hepatic adverse drug reaction reporting in one English health region.  BMJ. 1999;  319 1541
• 79 Takamori Y, Takikawa H, Kumagi T. et al . Assessment of the diagnostic scale for drug induced liver injury (DILI) by the international consensus meeting (ICM) and a proposal of its modifications.  Hepatology. 2003;  38 (suppl 1) 703A
• 80 Lee W M. Assessing causality in drug-induced liver injury.  J Hepatology. 2000;  33 1003-1005
• 81 Lewis J H. Drug-induced liver disease.  Curr Opin Gastroenterol. 2002;  18 307-313
• 82 Nierenberg D W. „Did this drug cause my patient’s hepatitis?” and related questions.  Ann Intern Med. 2002;  136 480-483
• 83 Novak D, Lewis J H. Drug-induced liver disease.  Curr Opin Gastroenterol. 2003;  19 203-215
• 84 Manns M P, Strassburg C P. Autoimmunhepatitis.  Z Gastroenterol. 2002;  40 39-42
• 85 Krawitt E L. Autoimmune hepatitis.  N Engl J Med. 2006;  354 54-66
• 86 Strassburg C P, Becker T, Klempnauer J. et al . Lebertransplantation zwischen Indikation und Spenderallokation.  Internist. 2004;  45 1233-1245
• 87 Dollinger M M, Fechner L, Fleig W E. Frühdiagnostik von Lebererkrankungen.  Internist. 2005;  46 411-420
• 88 Smolarek C, Stremmel W. Morbus Wilson. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 672-678
• 89 Kerber A, Sarrazin C, Allers C. et al . 44-jährige Patientin mit fulminantem Leberversagen.  Internist. 2003;  44 1301-1307
• 90 Huster D, Kühn H J, Mössner J. et al . Morbus Wilson.  Internist. 2005;  46 731-740
• 91 Rifai K, Manns M P, Bahr M J. Lebertransplantation bei metabolischen Lebererkrankungen im Erwachsenenalter.  Z Gastoenterol. 2004;  42 749-765
• 92 Niederau C. Hereditäre Hämochromatose. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 679-696
• 93 Wedemeyer J, Malek N P, Manns M P. et al . Molekulare Therapie in der Gastroenterologie und Hepatologie.  Internist. 2005;  46 861-872
• 94 Gehrke S G, Stremmel W. Molekulargenetische Diagnostik bei der Hämochromatose.  Dtsch med Wochenschr. 1999;  124 431-434
• 95 Niederau C. Hereditäre Hämochromatose.  Internist. 2003;  44 191-207
• 96 Doss M O, Stölzel U, Kühnel A. et al .Porphyrien. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 700-719
• 97 Frühauf H. α₁-Antitrypsin-Mangel. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 696-700
• 98 Canbay A, Gieseler R K, Gores G J. et al . The relationship between apoptosis and non-alcoholic fatty liver disease: an evolutionary cornerstone turned pathogenic.  Z Gastroenterol. 2005;  43 211-217
• 99 Adams L A, Lymp J F, Sauver J S. et al . The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study.  Gastroenterology. 2005;  129 113-121
• 100 Kluwe J, Lohse A W. Therapieoptionen für die nicht-alkoholinduzierte Fettleber und Fettleberhepatitis.  Internist. 2005;  46 1324-1330
• 101 Teich N, Tannapfel A, Ammon A. et al . Sporadische akute Hepatitis E in Deutschland: eine zu selten erkannte Erkrankung?.  Z Gastroenterol. 2003;  41 419-423
• 102 Hadem J, Wedemeyer H, Manns M P. Hepatitis als Reisekrankheit.  Internist. 2004;  45 655-668
• 103 Dancygier H, Frühauf H, Sarrazin C. et al .Infektiöse Lebererkrankungen. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 398-516
• 104 Holtmeier W. Diagnostik der Zöliakie/Sprue.  Z Gastroenterol. 2005;  43 1243-1252
• 105 Boulton R, Hamilton M I, Dhillon A P. et al . Subclinical Addison's disease: a cause of persistent abnormalities in transaminase values.  Gastroenterology. 1995;  109 1324-1327
• 106 Dancygier H. Leberbeteiligung bei extrahepatischen Erkrankungen - tabellarische Übersicht. Dancygier H Klinische Hepatologie Berlin; Springer 2003: 787-791
• 107 Böker K HW. Akutes Leberversagen.  Internist. 2001;  42 545-563
• 108 Weigand K, Riediger C, Stremmel W. et al . Akutes Leberversagen durch Hitzschlag - Unterschätztes Risiko oder Rarität? Zwei Fallberichte.  Z Gastroenterol. 2006;  44 136
• 109 Ichai P, Huguet E, Guettier C. Fulminant hepatitis after grand mal seizures: mechanisms and role of liver transplantation.  Hepatology. 2003;  38 443-451
• 110 Leitner J, Hofbauer F, Ackerl M. Vergiftung mit Podophyllin-haltiger Warzentinktur.  Dtsch Med Wochenschr. 2002;  127 1516-1520
• 111 Abajo F J, Montero de D, Madurga M. et al . Acute and clinically relevant drug-induced liver injury: a population based case-control study.  Br J Clin Pharmacol. 2004;  58 71-80
• 112 Teschke R. Kava, Kava-Pyrone und toxische Leberschäden.  Z Gastroenterol. 2003;  41 395-404