Einleitung
Beim systemischen Lupus erythematodes handelt es sich um eine schubweise verlaufende,
chronisch-entzündliche Autoimmunkrankheit des Bindegewebes mit Hautaffektionen und
der Möglichkeit der Beteiligung zahlreicher Organsysteme. Charakteristisch ist der
Nachweis von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Die Inzidenz der Erkrankung
liegt in Deutschland bei etwa 20 - 30 Erkrankten pro 100 000 Einwohner [3]. Da Frauen 8 - 10-mal häufiger betroffen sind als Männer und die Erstmanifestation
der Erkrankung häufig im gebärfähigen Alter liegt, stellt sich die Frage der Risiken
durch die Erkrankung im Falle einer Schwangerschaft für Mutter und Kind. Hier wurde
noch bis vor wenigen Jahren von einer Schwangerschaft grundsätzlich abgeraten - aus
Furcht vor einer Aktivierung der Erkrankung und aufgrund eines mit der Krankheit verbundenen
Risikos für die Kinder. Die kindliche Sterblichkeit lag durchschnittlich bei 30 %
[3]. Mittlerweile sind deutlich mehr Erfahrungen mit dem klinischen Management dieser
Risikoschwangerschaften vorhanden, die oben genannten Hauptrisiken können benannt
und konkrete Empfehlungen zum Umgang mit diesen gegeben werden. Es herrscht jedoch
noch kein Konsens und es fehlen nach wie vor allgemeine Leitlinien. Unumstritten jedoch
ist die Notwendigkeit einer interdisziplinären, sehr engmaschigen Betreuung dieser
Patientengruppe während der Schwangerschaft und im Wochenbett (Auftreten eines SLE-Schubes
bei ca. 65 % der Patientinnen besonders im 2. Trimenon und post partum). Wir berichten
über den seltenen Fall einer Zwillingsschwangerschaft, bei der ein SLE erstmals auftrat.
Fallbericht
Anamnese
Ambulante Vorstellung einer 38-jährigen Patientin in deutlich reduziertem Allgemeinzustand
in der 15. SSW ihrer dritten Schwangerschaft. Komplikationsloser Verlauf der beiden
vorausgegangenen Schwangerschaften. Aktuell seit 3 Tagen Auftreten multipler brennender
und juckender „roter Flecken” mit Beginn an beiden Wangen, im Verlauf Übergang auf
Decolleté und beide Arme. Seit Beginn der Schwangerschaft fühle sich die Patientin
unnatürlich müde und geschwächt, antriebsarm und lustlos, was ihr von ihren vorherigen
Schwangerschaften, in denen sie sich immer wohl und voller Tatendrang gefühlt habe,
nicht bekannt sei. Seit Monaten täglich wässriger Durchfall, aktuell stressbeladene
häusliche Situation, bekannter Herpes labialis recidivans, derzeit abgeheilt. Z. n.
ausgeprägtem grippalen Infekt vor 8 Wochen, keine Gelenk- oder Muskelbeschwerden,
keine Nervenentzündungen, keine Krampfanfälle, jedoch ausgeprägte rezidivierende dumpf
dröhnende Kopfschmerzen und wiederkehrende Ulzerationen am Gaumen in wechselnder Lokalisation,
auch wenn der bekannte Herpes gerade nicht aktiv sei. Zudem seit Jahren bekannte sehr
lichtempfindliche Haut, hier sei es im Sommer 2005 sogar zu nässenden Hautveränderungen
an Gesicht, Oberarmen und Decolleté gekommen, die zunächst als „Sonnenallergie”, später
als Lichtdermatose eingestuft worden seien. Zusammen mit diesen Hauterscheinungen
sei es häufiger zu regelrechten allgemeinen Erschöpfungszuständen gekommen. Es erfolgte
die stationäre Aufnahme der Patientin bei uns unter dem dringenden klinischen Verdacht
auf einen Lupus erythematodes zur weiteren Diagnostik, Durchuntersuchung und Therapieeinleitung.
Dermatologischer Aufnahmebefund
Teils papulöse, teils leicht urtikariell imponierende konfluierende Erytheme, teils
mit zentraler Blasenbildung an beiden Armen und Decolleté, Halsdreieck ausgespart,
im Gesicht Schmetterlingserythem mit Aussparung der Nasolabialfalten ([Abb. 1] u. [2]). Nebenbefundlich Varikosis des linken Beines. Mundschleimhaut, restliches Integument
einschließlich Nagelfalze unauffällig.
Abb. 1 Teils erythematöse, teils leicht urtikariell imponierende konfluierende Erytheme mit
Betonung der lichtexponierten Areale (Übersicht).
Abb. 2 Typisches Schmetterlingserythem mit Aussparung der Nasolabialfalten (a), Erosionen nach zentraler Bläschenbildung bei makulopapulösem konfluenten Erythem
(b), Betonung der Streckseiten und Mitbefall der Hände (b und c).
Histologie
Histologie-Nr. 8287/06: Innerhalb der Epidermis mäßige Spongiose sowie Degeneration
der Basalzellen. Ausgeprägte Interface-Dermatitis mit Lymphozyten, die auch in höheren
Epidermislagen zu finden sind. Im oberen Korium zeigt sich eine Pigmentinkontinenz
sowie ein relativ ausgeprägtes, deutlich perivaskulär akzentuiertes, vorwiegend lymphozytäres
Infiltrat. Das tiefe Korium sowie die Subkutis stellen sich soweit unauffällig dar.
Dort sind allenfalls diskrete entzündliche Infiltrate um die korialen Gefäße herum
zu finden ([Abb. 3]).
Histologisch gut vereinbar mit einem Lupus erythematodes.
Abb. 3 Mäßige Spongiose, Basalzelldegeneration, ausgeprägte Interface-Dermatitis. Im oberen
Korium Pigmentinkontinenz sowie ein relativ ausgeprägtes, deutlich perivaskulär akzentuiertes,
vorwiegend lymphozytäres Infiltrat. Im tiefen Korium und der Subkutis allenfalls diskrete
entzündliche Infiltrate um die korialen Gefäße herum zu finden. Somit gut vereinbar
mit einem recht akuten Lupus erythematodes.
Direkte Immunfluoreszenz
Diskrete granuläre Immunfluoreszenz von IgM: vereinbar mit LE, kein Anhalt für Pemphigoid
gravidarum.
Labor bei Aufnahme
Pathologisch verändert
ANA-Screening (IgG) 1 : 160, Fluoreszenzmuster fein gesprenkelt, CRP 2,1 mg/dl (bei
Entlassung 0,4 mg/dl), Kreatinin 0,4 mg/dl (0,5 - 0,9), Leukozyten 10,41 T/ul (4 -
10), Kreatinin im Urin 2,1 g/die (< 1,5); g Protein/g Kreatinin 0,2; Eiweiß im Urin
quant. 17,5 mg/dl; Eiweiß im Urin 420 mg/die, BZTP max. Werte bis 126 mg/dl; Elektrophorese:
Albumin 48,8 % (60,3 - 71,4); alpha 1-Glob. 3,7 % (1,4 - 2,9); alpha 2-Glob. 17,5
% (7,2 - 11,3), beta-Glob. 15,1 % (8,1 - 12,7).
Im Normbereich
Restliches Differenzialblutbild, Glukose, Elektrolyte, Gerinnung, gamma-Globulin-Elektrophorese,
Rheumafaktor, epidermale und Stachelzelldesmosomen-Autoantikörper, ds-DNA-AK, Ena-Profil
(insbesondere Ro/SS-A und La/SS-B), Antiphospholipid- und Anticardiolipin-Antikörper,
Kreatinin-Clearance.
Stuhluntersuchung
Kein Wachstum von Salmonellen, Shigellen, Campylobacter oder Yersinien.
Apparative Untersuchungen
EKG, Echokardiografie, MRT-Schädel nativ mit Duplex, neurologisches Konsil ohne Anhalt
für Systembeteiligung; nebenbefundlich im neurologischen Konsil V.a. Spannungskopfschmerz.
Gynäkologisches Konsil
Gemini 15. SSW intakt; Aufnahme der Patientin in einen regelmäßigen Kontrollrhythmus
in der Schwangerenambulanz der Klinik.
ARA-Kriterien
Mit Schmetterlingserythem, deutlich erhöhter Lichtempfindlichkeit der Haut, rezidivierenden
schmerzlosen Ulzerationen im Mundbereich, erhöhten antinukleären Antikörpern waren
4 von 11 Kriterien positiv.
Therapie und Verlauf
Unter der klinischen Diagnose eines drohenden SLE wurde bei deutlich reduziertem Allgemeinzustand
der Patientin eine systemische Therapie mit Methylprednisolon initial 60 mg/die unter
Magenschutz mit Maaloxan und Osteoporoseprophylaxe (Calcium und Vitamin D3) eingeleitet.
Diese wurde zügig in 5 Tagen reduziert auf 20 mg/die. Es zeigte sich bereits bei Entlassung
eine Verbesserung des Allgemeinbefindens sowie eine Abnahme der Aktivität der beschriebenen
Hautveränderungen im Sinne eines Abblassens. Die Patientin wurde in eine engmaschige
Kontrolle durch unsere Ambulanz und die Schwangerenambulanz der Frauenklinik des Klinikums
Stuttgart eingebunden, wo aufgrund einer erfahrenen Neonatologie die Entbindung geplant
ist. In unserer Ambulanz konnte bei abklingender Symptomatik die Methylprednisolon-Dosis
weiter reduziert werden. Gemeinsame Entscheidung mit den betreuenden Gynäkologen für
eine zusätzliche Dauermedikation der Patientin mit Acetylsalizylsäure während der
Schwangerschaft zur Vermeidung thromboembolischer Komplikationen. Aufgrund der o.
b. leichten Proteinurie erfolgte eine Vorstellung der Patientin beim Nephrologen,
der einen Nierenbefall bei SLE ausschloss.
Diskussion
Immunologisch betrachtet ist die Schwangerschaft eine Phase der Anpassung der mütterlichen
Immunität zur Vermeidung der Abstoßung des Fetalgewebes. In der Schwangerschaft wechselt
die Immunantwort von einem Th1- zu einem Th2-Profil mit einer erhöhten Expression
der Interleukine 4 und 10, die mit der Pathophysiologie des SLE in Verbindung gebracht
wurden [1]. Weiter unterstützt das Auftreten von SLE-Schüben in der Schwangerschaft und im
Wochenbett die Hypothese, dass den Östrogenen als Kofaktor in der Pathogenese der
Erkrankung eine wichtige Rolle zukommt [6]. Es herrscht weitgehend Konsens in der Literatur, dass Lupusmanifestationen in der
Schwangerschaft nicht gravierender sind, die meisten Schübe betreffen Haut und Gelenke,
schwerwiegendere Verläufe kommen jedoch vor [7]. Frühgeburtlichkeit und Fetalmortalität sind mit LE-Aktivität und aktiver Nephritis
in Verbindung gebracht worden [7], das Risiko eines kongenitalen Herzblocks beim Kind mit dem Vorkommen von Ro/SS-A
und La/SS-B Antikörpern, die während des aktiven IgG-Transportes zwischen der 16.
und 30. SSW über die Plazenta in den fetalen Kreislauf gelangen [1]
[6]. Liegt zudem ein Antiphospholipidsyndrom (APS) vor, unterliegen die Schwangeren
einem erhöhten Risiko einer Fehlgeburt oder arteriellen wie venösen thromboembolischen
Ereignissen. Hier haben Untersuchungen der Plazenten von Frauen mit APS für das Vorliegen
einer Plazentainsuffizienz Plazentathrombosen ergeben [1]. Mit einer früheren Lupus-Nephritis sowie auch mit einem APS werden weiter ein erhöhtes
Risiko für eine Präeklampsie (schwangerschaftsinduzierte Hypertonie plus Proteinurie
von mindestens 300 mg/d) in Verbindung gebracht [8].
Aus diesen Risiken leiten sich die nachfolgenden Empfehlungen ab:
Der Lupus erythematodes sollte mindestens 6 Monate vor Beginn einer Schwangerschaft
inaktiv gewesen sein. Kontraindikationen für eine Schwangerschaft bestehen in der
pulmonalen Hypertonie (durch SS und Geburt erhöht sich die Herzbelastung erheblich,
Schwangerschafts-induzierte Mortalität, v. a. postpartal: bis zu 50 %!), einem aktiven
Schub des SLE zum Zeitpunkt der Konzeption und einer aktiven Lupusnephritis. Wird
eine Schwangerschaft geplant, sollte eine etwaige vorbestehende Therapie des LE auf
ihre Notwendigkeit hin überprüft, wenn möglich verringert oder abgesetzt werden, natürlich
unter dann engmaschiger Kontrolle des Verlaufs. Nach Absetzen sollte vor der Konzeption
möglichst drei Monate abgewartet werden, um auf eine etwaige Reaktivierung der Erkrankung
reagieren zu können [3]. Tritt eine Schwangerschaft unter laufender Therapie ein, sollte die Behandlung
der Mutter möglichst unverändert bleiben [1]. In der Literatur zu diesem Thema wird die Gabe von Hydroxychloroquin überwiegend
nicht als schädlich für den Fetus eingestuft [1]
[3]. Prednison und Methylprednisolon werden ebenfalls generell als unbedenklich eingestuft,
hohe Kortisondosen ab der 20. SSW erhöhen jedoch das Risiko einer Präeklampsie und
eines vorzeitigen Blasensprungs, Dosierungen > 15 - 20 mg/d sollten nicht über längere
Zeit gegeben werden. Bei hoher Aktivität kann Methylprednisolon als Bolus mit bis
zu 500 mg verabreicht werden [1]. Auch Azathioprin und Cyclosporin können durchaus in der Schwangerschaft gegeben
werden - angesichts der möglichen schweren Konsequenzen eines Krankheitsschubs für
Mutter und Kind ist es nicht erforderlich, bei Empfängnis unter dieser Medikation
dieselbe abzusetzen [1]
[3]. Cyclophosphamid, Mycophenolatmofetil und Methotrexat sind aufgrund des hohen Abort-
und Fehlbildungsrisikos kontraindiziert [1]
[3].
Bei dem Vorliegen positiver Ro/SS-A und La/SS-B-Autoantikörper werden zwischen der
16. und 34. SSW regelmäßige serielle fetale Echokardiogramme empfohlen. Wird ein unvollständiger
fetaler Herzblock festgestellt, ist eine Therapie mit den fluorierten Steroiden Dexamethason
oder Betamethason empfohlen, welche die Plazentaschranke passieren, da die Chance
auf vollständige oder partielle Reversibilität besteht [9]. Auch Kinder mit Myokarditis, Hydrops oder Aszites sind zu behandeln [1]. Liegt bereits ein etablierter vollständiger Herzblock vor, ist die Effektivität
einer Steroidgabe umstritten [1]. Bei der Wahl zwischen der Gabe von Dexamethason und Betamethason verschiebt sich
aufgrund neuer Studien über einen Zusammenhang zwischen neurologischen Komplikationen
beim Neugeborenen und der Langzeitgabe von Dexamethason die Präferenz in Richtung
Betamethason [1].
Zur Verringerung des Risikos einer Präeklampsie wird ein engmaschiges Monitoring (RR,
Proteinurie, Doppleruntersuchungen der Uterusarterien) von Schwangeren mit einem erhöhten
Risiko (APS, Nierenbeteiligung bei SLE) empfohlen sowie weiter die gering dosierte
Gabe von Acetylsalizylsäure [1].
Bei unserer Patientin kam es im 2. Trimenon einer Zwillingsschwangerschaft zu einem
ersten deutlichen LE-Schub, der die Diagnosestellung zuließ. Vorausgegangen waren
ein schwerer grippaler Infekt und eine sehr stressbeladene Zeit aufgrund der aktuellen
häuslichen Situation. Wir stellten klinisch die Diagnose der generalisierten Form
eines akut kutanen Lupus erythematodes (ACLE) nach der Düsseldorfer Klassifikation
des kutanen Lupus erythematodes [10]
[11]
[12]. Diese Einordnung erfolgte aufgrund der akuten makulopapulösen exanthematischen
Eruption der Hautveränderungen, ihrer pruritischen Komponente sowie der Prädilektion
der UV-exponierten Areale und des Gesichtes. Dieser Subtyp des kutanen LE ist für
20 - 60 % großer Kohorten von SLE-Patienten beschrieben und geht dem Erstauftreten
eines systemischen Lupus erythematodes oft um Wochen oder Monate voraus [10]. Als Auslösefaktoren für den ACLE gelten UV-Exposition, Infektionen (v. a. subtile
Virusinfektionen) und verschiedene Medikamente wie z. B. Hydralazin, Isoniazid und
Procainamid. Zudem ist eine Assoziation mit HLA-DR2 und -DR3 beschrieben [10].
Aufgrund des häufigen Vorläufercharakters des ACLE für den SLE erfolgte eine umfangreiche
Durchuntersuchung der Patientin zur Abklärung einer gegebenenfalls gravierenden Systembeteiligung,
die besonders in der Schwangerschaft ein großes Risiko für Mutter und Kind darstellt.
Erfreulicherweise konnten wir mit Ausnahme des deutlich reduzierten Allgemeinzustandes
der Patientin, erhöhten Werten der antinukleären Antikörper und einer noch unter der
Grenze der Anwendbarkeit für die ARA-Kriterien liegenden Proteinurie keinerlei weitere
Organbeteiligung feststellen. Im Besonderen waren die Ro/SS-A und La/SS-B-Antikörper
nicht erhöht. Somit lag kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines kongenitalen
Herzblocks bei den Gemini vor. Mit vier positiven ARA-Kriterien bestand jedoch ein
initialer systemischer Lupus erythematodes. Hier entschlossen wir uns bei zunehmender
Verschlechterung des Allgemeinzustandes der Patientin und deutlich fortschreitenden
Hautveränderungen zu einer kurzfristigen mittelhoch dosierten systemischen Kortikoidgabe
eines nicht plazentagängigen Steroids (Methylprednisolon) mit entsprechender Begleitmedikation
(s. o.), deren Reduktion bei Ansprechen der Patientin zügig erfolgte. Weiter Gabe
von niedrig dosiertem ASS bei durch den SLE auch ohne APS bestehendem erhöhten Risiko
für Thrombosen und Embolien, welches durch die Gemini-Schwangerschaft noch verstärkt
ist. Hier natürlich auch Empfehlung des Tragens von Kompressionsstrümpfen bei Varikosis
des linken Beines. Zudem Einbindung der Patientin in die gynäkologische Schwangerschafts-Sprechstunde
sowie Einbeziehung eines Nephrologen. Ohne ein interdisziplinäres engmaschiges Management
ist bei diesem komplexen Krankheitsbild nicht auszukommen. Schwangere mit SLE sollten
möglichst in Studien eingebunden werden, um das Management der möglichen Komplikationen
auch in Zukunft weiter zu verbessern.
