Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien - Niedermolekulare Heparine sind eine sichere Alternative zur oralen Langzeitantikoagulation

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Eine mindestens ebenso gute Wirksamkeit bei geringerem Blutungsrisiko und ihre einfache Handhabung (Tab. [1]) - das sind die wesentlichen Vorteile, die niedermolekulare Heparine (NMH) im Vergleich zu unfraktioniertem Heparin (UFH) Studien zufolge besitzen. Deshalb sind sie inzwischen zum Standard im Rahmen der stationären und auch ambulanten Therapie und Prophylaxe venöser Thromboembolien (tiefe Venenthrombosen und nicht lebensbedrohliche Lungenembolien) avanciert. Die explizite Zulassung auch für die Akuttherapie der Lungenembolie liegt in Deutschland für das niedermolekulare Heparin Tinzaparin (innohep®) vor.

Tab. 1 Einfache Handhabung niedermolekularer Heparine

Immerhin verringert sich die absolute Rate an Rezidivthrombosen nach einer stattgehabten venösen Thromboembolie (VTE) einer großen Metaanalyse zufolge um 1,3 %, auch wenn diese Differenz das Signifikanzniveau verfehlte [5]. Noch besser ist die Lage beim Blutungsrisiko, das unter subkutan injiziertem niedermolekularen Heparin im Vergleich zum früheren Standard, dem unfraktionierten Heparin, von 2,1 auf 1,3 % signifikant reduziert werden konnte (5). Auch die Mortalität war unter der NMH-Therapie deutlich geringer (6,4 versus 8,0 %; 5) - ein Effekt, der vor allem durch die Überlebensverlängerung bei Tumorpatienten mit venösen Thromboembolien getriggert war.

Im Anschluss an die initiale Heparinisierung werden VTE-Patienten heute, den aktuellen Leitlinien zufolge, in der Regel zur weiteren Rezidivprophylaxe überlappend auf eine orale Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten umgestellt, die dann über drei bis sechs Monate fortgeführt wird. Bei Risikopatienten ist unter Umständen eine längere, zum Teil sogar dauerhafte Antikoagulation erforderlich.

 

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Neue Perspektive für die Langzeitantikoagulation

Der Dauereinsatz der oral verabreichten Vitamin-K-Antagonisten ist in der Praxis jedoch mit einigen Nachteilen verbunden. So ist nicht nur eine komplexe Kontrolle der aPTT-Werte (aktivierte partielle Thromboplastinzeit) notwendig, darüber hinaus steigt das Blutungsrisiko der Patienten unter der oralen Antikoagulation deutlich an. Eine sichere und effektive Alternative zu diesem bisherigen Standard wäre deshalb wünschenswert, besonders für Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, wie zum Beispiel Tumorpatienten.

Genau diese Lücke könnte jetzt aktuellen, randomisierten und kontrollierten Studiendaten zufolge das niedermolekulare Heparin Tinzaparin (innohep®) schließen. Dies bescheinigt das kanadische LITE[1]-Studienprgramm der dreimonatigen Behandlung mit Tinzaparin bei der Prophylaxe rezidivierender venöser Thromboembolien. Insgesamt wurden hier 737 konsekutive Patienten mit tiefer Venenthrombose rekrutiert. Rund die Hälfte der Studienteilnehmer erhielten eine initiale Therapie mit unfraktioniertem Heparin, gefolgt von einer dreimonatigen oralen Antikoagulation mit einem Vitamin-K-Antagonisten (Kontrollgruppe). Den übrigen Patienten dagegen wurde drei Monate lang einmal täglich Tinzaparin in therapeutischer Dosierung (175 Anti-Xa I.E./kgKG) subkutan verabreicht.

Tinzaparin ist ebenso effektiv wie die orale Standardantikoagulation, so das Fazit der Studie. Darüber hinaus besitzt das niedermolekulare Heparin aber zusätzliche Sicherheitsvorteile [1], [2].

 

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Besseres Nutzen-Risiko-Verhältinis

So sank die Blutungsrate im Rahmen der Main-LITE-Studie [2] unter der dreimonatigen Gabe von Tinzaparin in therapeutischer Dosis im Vergleich zur bisherigen Standardtherapie mit unfraktioniertem Heparin und Warfarin um 6,8 % (13 versus 19,8 %; p = 0,011). Schwere Blutungen traten deutlich seltener auf, wenn die Patienten die Tinzaparinprophylaxe erhielten, als im Kontrollarm (3,3 versus 4,6 %). Ebenfalls signifikant war die Reduktion leichterer Blutungen um 5,5 % (9,8 versus 15,2 %; p = 0,022).

Dieses Ergebnis ist umso bemerkenswerter, wenn man bedenkt, dass gerade die Blutungskomplikationen bislang bei der oralen antithrombotischen Langzeittherapie ein großes Problem waren. Übrigens waren im Tinzaparinarm nach drei Wochen keine schweren Blutungen mehr zu verzeichnen, während unter der Standardantikoagulation die schweren Blutungskomplikationen bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes sogar eher häufiger auftraten als zu Beginn.

Gleichzeitig verringerte sich die Rate rezidivierender venöser Thromboembolien unter Tinzaparin - zumindest tendenziell - von 5,7 % in der Kontrollgruppe auf 4,9 %. Die Mortalitätsraten unterschieden sich zwischen den beiden Studienarmen nicht (6,8 versus 6,5 %) Damit spricht das deutlich geringere Blutungsrisiko bei einer mindestens vergleichbaren Effektivität der Behandlung für das niedermolekulare Heparin. "Für den Patienten ist Tinzaparin also ein Gewinn", resümierte Prof. Russel Hull, Calgary (Kanada), "der auch im weiteren Verlauf über ein Jahr erhalten blieb!"

 

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Krebspatienten profitieren besonders

Eine Patientengruppe, die besonders von der Behandlung mit niedermolekularen Heparinen profitieren, sind jedoch Tumorpatienten mit venösen Thromboembolien. Diese Patienten zählen zu den Hochrisikopatienten, da ihr Gerinnungssystem aufgrund der Tumorerkrankung aktiviert ist. Damit weisen sie nicht nur per se ein höheres Risiko für rezidivierende Thrombosen auf als andere Patienten, sondern haben zudem ein erhöhtes Blutungsrisiko unter der Antikoagulation, weshalb für Krebspatienten die Sekundärprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten oft eher ungünstig ist.

In dieser Patientengruppe - hospitalisierte Tumorpatienten mit proximaler Venenthrombose - überzeugte Tinzaparin in der Langzeittherapie über drei Monate im Rahmen der Main-LITE-Cancer-Studie sogar durch eine stärkere Wirksamkeit im Vergleich zur Gabe von Vitamin-K-Antagonisten, ohne jedoch die Blutungskomplikationen zu erhöhen. Damit weist die neue Untersuchung in dieselbe Richtung wie zuvor schon verschiedene andere Studien, die der Therapie mit niedermolekularen Heparinen einen positiven Effekt bescheinigen. In der CLOT[2]-Studie [3] zum Beispiel waren signifikant weniger VTE-Rezidive aufgetreten und auch die Mortalitätsrate war geringfügig niedriger, wenn die Patienten statt Warfarin ein niedermolekulares Heparin erhalten hatten.

Nach zwölf Monaten waren in der Tinzaparingruppe nur bei 7 % der Tumorpatienten rezidivierende venöse Thromboembolien aufgetreten, während in der Kontrollgruppe unter der Gabe von unfraktioniertem Heparin plus Warfarin sogar 16 % der Patienten eine erneute venöse Thromboembolie entwickelten. Dies entspricht einer signifikanten relativen Risikoreduktion für Rezidive um 56 % (p = 0,044; 1). Der Vorteil für das niedermolekulare Heparin war dabei bereits nach drei Monaten zu sehen und hielt auch nach dem Ende der Therapie über ein Jahr lang an, berichtete Hull.

Zugleich war im Vergleich der beiden Studienarme kein erhöhtes Blutungsrisiko zu sehen. Die Blutungsraten lagen mit 27 % unter der Tinzaparinprophylaxe und mit 24 % unter der oralen Antikoagulation in einem vergleichbaren Bereich, wobei die meisten Blutungskomplikationen als leicht klassifiziert werden konnten. "Obwohl die Patienten die therapeutische Dosis von Tinzaparin erhielten, gab es keinen Verlust an Sicherheit", betonte Hull - und dies in einer Patientengruppe, die definitionsgemäß bereits ein hohes Blutungsrisiko aufweist. In der Subgruppe mit den Patienten mit niedrigem Blutungsrisiko waren nach Angaben Hulls schwere Blutungskomplikationen sehr selten und traten bei keinem der mit Tinzaparin und bei einem der mit Warfarin behandelten Patienten auf.

Auswirkungen auf die Mortalitätsrate der Patienten hatte dieses Studienergebnis allerdings nicht. Ein Grund dafür ist unter anderem das mit 200 Patienten relativ kleine Kollektiv der Main-LITE-Cancer-Studie - zu klein, um tatsächlich einen Effekt auf die Mortalität zeigen zu können, erklärte Hull. Außerdem waren vorwiegend Patienten mit einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung in die Studie aufgenommen worden. Einen Überlebensvorteil erwarte man jedoch nach bisherigen Erkenntnissen vor allem bei Patienten in frühen, nichtmetastasierten Tumorstadien.

 

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Perioperative Überbrückung der oralen Langzeitantikoagulation: das Bridging

Nicht nur zur Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, sondern auch bei Vorhofflimmern, Herzklappenersatz und Herzinsuffizienz ist häufig eine langfristige oder dauerhafte orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten indiziert. Was aber kann man tun, wenn diese Patienten den Vitamin-K-Antagonisten aus medizinischen Gründen - zum Beispiel, wenn ein medizinisch notwendiger größerer Eingriff ansteht - absetzen müssen? Würde man diesen ersatzlos streichen, würde das Thromboserisiko des Betroffenen eklatant in die Höhe schnellen. Besonders für Patienten mit einem hohen Thromboserisiko wird daher perioperativ ein Bridging mit niedermolekularen Heparinen empfohlen. Geht man davon aus, dass in Europa und den USA derzeit rund vier Millionen Patienten orale Antikoagulanzien einnehmen, ist ein solches Bridging bei insgesamt etwa 200000 Patienten erforderlich - also bei etwa 5 %. Betroffen sind vor allem Patienten mit Klappenersatz, Patienten mit Vorhofflimmern oder solche, die erst kurz zuvor eine Thrombose oder eine Lungenembolie erlitten hatten und zusätzliche Risikofaktoren aufweisen [4]. Vorgehen in der klinischen Praxis Zirka sieben Tage vor dem Eingriff, so die Empfehlung, sollte die orale Antikoagulation unterbrochen und die Gerinnungshemmung ein bis zwei Tage später - je nachdem wie schnell sich die Thromboplastinzeit (INR = "international normalized ratio") auf einen Wert um 2,0-2,5 absenkt - mit einem niedermolekularen Heparin in therapeutischer Dosierung bis zu 24 Stunden vor dem Eingriff fortgeführt werden. Diese Substanzen haben sich aufgrund ihrer leichteren Handhabung sowie ihrem guten Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Praxis weitgehend durchgesetzt. Nach dem Eingriff wird dann die Therapie mit dem niedermolekularen Heparin zusammen mit der oralen Antikoagulationstherapie wieder eingesetzt bis eine therapeutische INR erreicht ist. Der Beginn der Therapie hängt dabei von der der Höhe des Blutungsrisikos des Patienten ab: Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko wird das niedermolekulare Heparin erst 40 Stunden nach dem Eingriff wieder initiiert, ist das Blutungsrisiko gering, reicht eine Pause von zwölf bis 24 Stunden aus.

Quelle: Presseinformation "Niedermolekulares Heparin (Tinzaparin): Eine wirksame und sichere Alternative in der Sekundärprophylaxe und beim Bridging", herausgegeben von der CSL Behring Pharma GmbH, Hattersheim

Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung der CSL Behring Pharma GmbH, Hattersheim

 

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Literatur

• 01 Hull RD . Pineo GF . Brant RF . et al . Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein-thrombosis patients with cancer.  Am J Med. 2006;  119 (12) 1062-1072
• 02 Hull RD . Pineo GF . Brant RF . et al . Self-managed long-term low molecular-weight heparin therapy: the balance of benefits and harms.  Am J Med. 2007;  120 (1) 72-82
• 03 Lee AY . Levine MN . Baker RI . et al . Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer.  New Engl J Med. 2003;  349 (2) 146-153
• 04 Spyropoulos AC . Bauersachs  RM . Omran H . et al . Periprocedural bridging therapy in patients receiving chronic oral anticoagulation therapy.  Curr Med Res Opin. 2006;  22 (6) 1109-1122
• 05 van der Belt AG . Prins MH . Lensing AW . et al . Fixed rised dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism.  Cochrane Database Syst Rev. 2000;  2 DC001100

01 Long-term Innovations in TreatmEnt

02 randomised Comparison of Low-molecular-weight heparin versus Oral anticoagulant Therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer