Abstract
Our insights into molecular alterations in cancer cells have led to a number of drugs
targeting causal components and thus to a new era in cancer treatment. Genetic and
biochemical approaches have revealed the most important genes and proteins in the
transformation process and the ways in which these components interact in organised
pathways. The heterogeneity of cancer and the ensuing differences in the course of
the disease and drug responsiveness, are probably reflected in consistent molecular
differences. The information gained from global gene expression patterns, however,
is still too complex to be used routinely for diagnostic and prognostic purposes.
Since the distinction between causal and correlative alterations in gene expression
patterns between normal cells and tumour cells is difficult to make and the number
of genes affected is very large, a delimitation of components is needed. We suggest
that signalling pathways and signalling molecules, which might be indicative of end
points of activated pathways, might become useful in this context. It is conceivable
that a relatively small number of pathways, maybe as little as 10, are really important.
The analysis of expression levels, secondary modifications or subcellular localisation
of molecules like p53, Rb, Gli, beta-catenin, Erk1/2, mTOR, Smad, PI3K, caspases,
HIF-1, Stat3 and Stat5 might yield information about their activation state, independently
of the upstream activating event. The characteristic combination of multiple signalling
end point components might then be related to disease outcome and response to therapy.
This approach might short cut more extensive gene expression pattern analysis by focussing
on the crucial players. It could help to optimise clinical decision-making and facilitate
the choice of optimal drugs.
Zusammenfassung
Einsichten in die molekularen Veränderungen, die Krebszellen auszeichnen, haben dazu
geführt, dass Wirkstoffe entwickelt werden konnten, die kausale Komponenten der Krebsentstehung
als Zielstrukturen nutzen. Das hat eine neue Ära in der Krebsbekämpfung begründet.
Genetische und biochemische Vorgehensweisen haben zur Identifizierung der wichtigsten
Gene und Proteine geführt, die für die zelluläre Transformation verantwortlich sind
und gezeigt, dass diese Komponenten miteinander interagieren und in organisierte Signaltransduktionswege
eingeordnet werden können. Krebserkrankungen manifestieren sich außerordentlich heterogen
und unterscheiden sich oft drastisch im Krankheitsverlauf und ihrem Ansprechen auf
medikamentöse Behandlung. Diese Unterschiede lassen auf verschiedene ursächliche,
molekulare Mechanismen schliessen. Molekulare Analysemethoden, besonders Informationen
aus globalen Genexpressionsmustern, sind aber noch zu komplex, um sie routinemäßig
für diagnostische und prognostische Zwecke einzusetzen. Die Anzahl der unterschiedlich
regulierten Gene in Tumorzellen und normalen Zellen ist sehr groß, und kausative und
korrelative Veränderungen in der Expression individueller Gene lassen sich nur schwer
unterscheiden. Aus diesem Grund ist eine Eingrenzung der Anzahl der untersuchten Komponenten
unumgänglich. Wir schlagen vor, dass Signaltransduktionswege und Signalkomponenten,
die möglicherweise indikativ für aktivierte Endpunkte von Signaltransduktionswegen
sind, in diesem Zusammenhang nützlich werden könnten. Wir schätzen, dass eine relativ
kleine Anzahl von Signaltransduktionswegen für die zelluläre Transformation wirklich
wichtig ist, und die meisten davon durch aktivierte Endpunkte ausgezeichnet sind.
Die Analyse der Expressionsniveaus, der sekundären Modifikationen und der subzellulären
Lokalisation von Molekülen wie p53, Rb, Gli, beta Katenin, Erk1/2, mTOR, Smad, NF‐kB,
PI3K, Kaspasen, HIF-1, Stat3 und Stat5 könnte Auskunft über deren Aktivierungsstatus
geben, ohne dass die auslösenden Aktivierungsmechanismen notwendigerweise bekannt
sein müssen. Eine Kombination multipler aktivierter Endpunkte könnte eine individuelle
Krebserkrankung möglicherweise molekular charakterisieren und mit dem Krankheitsverlauf
und dem Ansprechen auf therapeutische Massnahmen korrelierbar sein. Dieses Vorgehen
könnte, durch Fokussierung auf die wichtigsten Einzelkomponenten, Behandlungsentscheidungen
vereinfachen und den Einsatz optimaler Wirkstoffkombinationen ermöglichen.
Key words
Signaling in cancer cells - activated signaling components - drug responsiveness -
course of disease - signaling code
Schlüsselwörter
Signaltransduktion in Krebszellen - aktivierte Signalkomponenten - Ansprechen auf
Wirkstoffe - Krankheitsverlauf - Signalkode
